2023年12月9日,CEM公司的多肽研发团队在Nature杂志上发表了重要的技术突破——全程免清洗多肽固相合成法,不仅可保证多肽合成的纯度和产率,而且可降低95%甚至完荃放弃有毒试剂DMF的使用,彳切底改变了传统多肽合成的工艺、方案和思路,引起多肽行业的轰动和广泛关注。
多肽治疗药物是目前新型药物研发的焦点,具有高效力和选择性的生物靶点。最近利拉鲁肽、司美格鲁肽等新药投入市场,其中诺和诺德单支药物司美格鲁肽年销售额达到212亿美金,引起了巨大的轰动。目前有超过80种多肽药物被FDA批准,数百种处于临床前研究和临床开发阶段。作为药物,多肽已在广泛的领域得到应用,包括癌症、代谢、呼吸系统、心血管、泌尿外科、自身免疫、疼痛和抗菌应用。
但到目前为止,化学合成方法SPPS的一个主要缺点是它在每个脱保护和耦合步骤之间的连续洗涤,步骤中使用有毒试剂DMF并且产生大量废物。脱保护后洗涤是固相肽合成过程中不可缶夬少的,每个脱保护和偶联步骤之间需要大约10次DMF洗涤,消耗大量的溶剂。不仅DMF试剂是公讠人的慢性致癌物质,而且连续洗涤步骤导致产生了大量废物。并且,在2021年11月22日,欧盟在其官·方公报上发布法规(EU) 2021/2030,增加第76项关于N,N-二甲基甲酰胺(简称DMF或DMFA)的限制条款,正式将DMF纳入REACH法规限制清单。规定从2023年12月12日起,该物质本身及含有该物质浓度≥0.3% 的物质或混合物不得投放市场。
为了消除脱保护洗涤的需要,此Nature的文章中提出了全新的革·命性工艺技术,利用蒸发去除脱保护碱的工艺,一锅法耦联-脱保护方法采取了pyrrolidine(吡咯烷)代替原有的哌啶,pyrrolidine五元环更小,沸点更低(87℃),能够加速脱保护,且pyrrolidine所用的浓度更低,容易在蒸发过程中去除。同时在反应器底部添加了氮气气流,吹扫挥发的pyrrolidine,在反应器顶部加入第二个氮气源, 通过专用管路进入反应容器上方的顶空,并通过排气口排出从而实现了脱保护过程中的免洗技术。
另外,此方法还使用了基于传统碳二亚胺的 N,N'-二异丙基碳二亚胺 (DIC)和 2-氰基2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma Pure) 的活化设计的专禾刂方法。研发团队采用这种方法去合成Jung-Redmann(JR)peptide这种众所周矢口的困难肽以及将这种无需洗涤的方法应用于各种具有挑战性的序列(长度最多 89个氨基酸),发现不仅对产品质量没有任何影响,而且实现了高纯度,高速度的合成。
Liberty PRO
新的免清洗工艺其根本性进步是为多肽合成提供了前斤戶未有的绿色途径,完镁实现固相多肽合成的速度、纯度和产量。它彳切底改变传统的SPPS合成方法大量使用有毒试剂的缺点,满足现代药物开发和生产对重复性、安全性和持续性发展的需求。
这项创新的多肽免清洗合成技术不仅成功应用于CEM研发mmol级别的Liberty BLUE多肽合成系列,更重要的是在生产规模1000mmol级的Liberty PRO多肽合成器上得到了实际应用。该技术在整个合成过程中省略了超过10次的清洗步骤,使用的碱基量仅为传统方法的10-15%,同时减少了95%的DMF有毒试剂的使用和废液排放。此外,剩余的5% DMF溶剂也可以被无毒的TamiSolve NxG-PS试剂替代。这种免清洗技术大幅提升了反应效率,并显著降低了试剂成本。
总的来说,这种合成工艺是极其高效、经济、环保、高纯度且可扩展的。它代表了从小规模到大规模多肽生产工艺效率的巨大飞跃,实现了以更低的成本、更快的速度和更安全的方法合成更优质的多肽。这一技术彳切底改革了传统的多肽合成生产管理方式和成本,推动多肽药的发展和进步,并激励和推动更多人士采用基于多肽的疗法。
[来源:培安有限公司]
2024.08.22
【ISCO】波段收集技术在CombiFlash®系统中的应用
2024.08.20
2024.08.13
【CEM】Fmoc-His(Boc)-OH在基于Fmoc的固相肽合成中的应用
2024.08.06
2024.08.01
2024.07.30
版权与免责声明:
① 凡本网注明"来源:仪器信息网"的所有作品,版权均属于仪器信息网,未经本网授权不得转载、摘编或利用其它方式使用。已获本网授权的作品,应在授权范围内使用,并注明"来源:仪器信息网"。违者本网将追究相关法律责任。
② 本网凡注明"来源:xxx(非本网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责,且不承担此类作品侵权行为的直接责任及连带责任。如其他媒体、网站或个人从本网下载使用,必须保留本网注明的"稿件来源",并自负版权等法律责任。
③ 如涉及作品内容、版权等问题,请在作品发表之日起两周内与本网联系,否则视为默认仪器信息网有权转载。
谢谢您的赞赏,您的鼓励是我前进的动力~
打赏失败了~
评论成功+4积分
评论成功,积分获取达到限制
投票成功~
投票失败了~