纳米粒度仪
CRISPR/Cas9系统作为基因编辑技术的弄潮儿,具有巨大的潜在应用。但是目前大部分方法都是利用病毒载体导入到生命体,所以极大地限制了其在临床的应用前景。
然而,病毒载体对宿主细胞可能产生致癌、致突变的风险,因此不能实现对CRISPR/Cas9系统的高效而安全的递送已经成为阻碍该技术临床应用的主要瓶颈。生物材料领域的科学家尝试着利用人工载体,例如脂质体、纳米材料等把编码的CRISPR/Cas9的质粒导入细胞。
蒋兴宇课题组发展了基于金纳米颗粒-脂质体体系的光控释放纳米递送系统。他们将金纳米颗粒表面修饰TAT多肽,使纳米颗粒表面带正电荷,能够和带负电荷的表达Cas9蛋白和引导RNA的质粒(Cas9/sgRNA plasmid)结合,形成一个整体上带负电荷的“纳米核”,再在该“核”外包裹带正电荷的脂质体层(DOTAP, DOPE, Cholesterol)以及PEG2000-DSPE,形成一个具有核壳结构的纳米颗粒。
该纳米颗粒可以通过细胞的胞吞及溶酶体逃逸途径进入细胞浆,在514纳米激光照射下金颗粒和TAT之间的金-硫键被打开从而将修饰在金颗粒上的TAT多肽解离下来,与TAT多肽通过静电相互作用结合的Cas9/sgRNA plasmid也随之解离下来并在TAT多肽的指引下穿过细胞核膜进入细胞核。利用该纳米载体,研究组在体外体内实现了对肿瘤癌基因polo-like-kinase-1(Plk-1)的靶向敲除并有效控制了肿瘤的生长和转移。
该工作是在前期工作的基础上发展而来的。在稍早的一些工作中,蒋兴宇课题组成功利用微流控系统高通量筛选了54种纳米递送系统并最终优选了脂质体系统成功递送了Cas9/sgRNA plasmid到动物体内,实现了对肿瘤Plk-1基因的高效敲除(NPG Asia Mater, 9, e441, 2017);在此基础上,他们又发展了基于金纳米簇-脂质体的递送系统并成功递送Cas9蛋白和sgRNA plasmid靶向动物的Plk-1基因,实现了对肿瘤的有效抑制(Adv Sci, 4, 1700175, 2017)。
蒋兴宇课题组的系列研究工作得到了国家自然科学基金委、中科院纳米先导专项以及中科院“创新团队国际合作伙伴计划”等项目的支持。
[来源:生物通]
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