密封完整性测试（CCIT）-从法规到生产(中)方法选择

2、常见的密封完整性检查方法主要有如下几种

2.1 利用染色浴测试密封性：

在高温灭菌箱灭菌之后，染色浴的测试可以在灭菌腔室内进行（如果技术条件允许的话），也可在另一个可以调整压力的容器中进行。将容器完全浸没在染色浴，并且存在负压的环境中。如果该容器有裂缝，空气就会从瓶中溢出，当容器表面有正压时，染色溶液会从裂缝进入瓶内部。通过目检剔除变色的容器。

对于小批量产品，染色浴是一个相对经济的做法，不需要很多技术仪器，而且可以检出较大的泄漏。然而，该方法具有如下缺点：

●必需对染色浴的溶液（染色物）进行控制，维护，并在使用后，以适当的方式排放，以符合环保的要求。此外，应确定清洁步骤，以便可靠的清除染色物的残留；

●如果是棕色玻璃，那么此方法的灵敏度较差，结果较难确认；

●如果该测试是在另一个可调压力的容器中进行，过程比较复杂，包括抽真空、加压（每次需要30分钟）以及产品转移、测试等步骤；

●染料被稀释或随着时间褪色；

●存在微生物污染风险，在容器上的裂痕须较大，才能在目检中检出，微小而不易检出的染色溶液渗漏，可导致微生物或化学污染。（详见图片1示例）。

图1，染色浴法检测后不同程度的泄漏样品

灌装有油性溶液的容器在高压灭菌箱中抽真空以及连续的压力变化后，蒸汽可以渗透入容器中，这样可以在油相中发现可见的浑浊，或者在出现较大的裂痕时，在容器的底部会出现可见的油水两相分界。这种情况都可以通过目检或者电气检查法检测到。

考虑到以上检测方法的缺点，监管和法规更推荐使用无损的物理检测方法。

3、常见的几种无损的物理检测方法

3.1 高压放电法(HVLD)：

检测原理：利用高压放电原理，在待检药品两端分别连接两个电极，C1和C2为药液和电极之间的电容（因为绝缘瓶壁的阻挡，电极不能与溶液接触，所以产生电容），R为药液的电阻值。当容器不泄漏时，回路中会产生较低的微电流为I1；当容器泄漏时，由于泄漏引起的药液与电极之间的电容消失，即容抗消失，回路中会产生的较高的电流I2，通过电流值的比对，可以判断出容器是否泄漏。

图2，高压放电法检测原理图

该方法主要用于在绝缘包装里面的不易燃导电液体的检测，在选择方案时应首先评价该检测方法和产品的兼容性。其次，仪器的设计/制造会影响检测结果，需评价设备的检测工艺能否满足检测需求。如，包装需要被旋转以捕捉顶空区域的泄漏等。

不能用该方法检测的产品有：

3.2 真空/压力衰减法(PDLD)：

检测原理：将待检测产品置入密封容器中，向密封容器充入定流量、定压力的正压或负压（相对于大气压力）气体，然后保压至平衡状态，如果瓶子泄漏，密封容器和瓶子间的空间压力变化，通过高精度压力传感器即可以区分出泄漏瓶与合格瓶。根据不同的应用场合又主要分为以下几种：压力衰减法，真空衰减法和差压法等。

图3，压力衰减法检测原理图（泄漏瓶）

图4，压力衰减法检测原理图（无泄漏瓶）

3.3 激光顶空气体分析法（HGA）：

以负压或充氮顶空产品为代表的包装，是典型的一种瓶子内部的顶空气体成分与背景气体——空气的成分有比较明显差异的包装形式，如果瓶子泄漏，顶部空间气体成分趋近于背景气体，这样就可以通过分析顶部空间气体的某种气体成分来区分合格品与泄漏品。

图5，顶空气体分析检测原理

图6，不同氧气浓度的吸收光谱

图7，常见的检测应用（气体种类）

选择该方法时需注意以下几个方面：

泄漏是一个过程，不同的产品顶空压力会导致不同的泄漏率，相对的储存时间也有差异。例如，假设同样的漏孔直径，真空瓶随着时间真空度损失较快，而充氮的常压瓶泄漏速度较慢，具体应用时需根据产品特点做评估。

了解了以上常用的检测方法内容，基于不同的产品和检测应用场景，您是否还有疑惑？结合本篇中各种方法的介绍和分析

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MLT-V100 型微泄漏无损密封测试仪依据《ASTM F2338-2013 包装泄漏的标准检测方法-真空衰减法》 标准研发。专业适用于各种空的/预充式注射器、水针及粉针瓶（玻璃/塑料）、灌装压盖瓶、其他硬质包装容器、电器元件等试样的无损正、负压的微泄漏测试。本产品采用先进的设计和严谨、科学的计算方法保证了其快速测试和高准确度及高稳定性。亦可满足用户的非标准（软件或测试夹具）定制。

《ASTM F2338-13 包装泄漏的标准检测方法-真空衰减法》

《USP1207美国药典标准 》

《药品GMP指南——无菌药品》11.1密封完整性测试

《中国药典》2020年版四部 微生物检查法

《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）》

通过标准腔与测试腔的压力比对，来判定测试腔是否存在气体泄漏。

基准容器和被测容器都是确保密封不存在泄漏的，将试样放入被测容器后，由于试样的气体泄漏导致被测容器的压力变化，通过差压传感器检测到压力的变化量，再通过公式计算可推导出泄漏孔径和泄漏流量

《ASTM F2338-09》

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