生产规模切向流超滤系统

随着生物技术的逐步成熟，临床医生对生物药品安全性和疗效的认可度越来越高，全球生物药行业的增速远高于制药行业的整体水平。”近日，三生制药董事长兼总裁娄竞在媒体沟通会上表示，生物制药将迎来更为广阔的市场前景。　　据记者了解，三生制药旗下的3万升单克隆抗体生产线即将投产，作为从细胞系、培养基、原液到制剂全球最完整的生产线之一，该生产线未来将同时服务于国内以及国际市场。　　那么，生物药大规模生产的机会在哪儿?目前需要考虑的主要问题是什么?　　加码单抗生产渐成趋势　　两个注意事项——选择哪种生产线?如何保证质量过硬?　　“我国目前还没有完全杜绝‘研发一窝蜂’的现象，单抗药物的研究和生产投入实际上是很大的，现在每种产品都有10家以上的企业报批，多的甚至达到70家。”三生制药董事长兼总裁娄竞表示，企业在刚进入某个领域时可能处于学习模仿阶段，“但从我们的角度来看，下一步一定要从创新的高度进行研发。”　　据了解，目前三生制药有26个在研品种，其中按照国家药品新注册分类标准的1类新药有16个，生物大分子药物有11个。为了满足自身产品日益增长的国内外产能需求，以及未来CMO的市场需求，三生制药按照欧美中GMP规范设计建设了该条3万升生产线。　　记者还了解到，此次三生制药即将投产的单克隆抗体生产线选择使用的是传统不锈钢生产设备，而非目前盛行的一次性生产设备。对此，三生国健有关负责人向记者解释道，“主要是目前国内还没有企业可以达到3万升这么大规模的生产，一次性生产设备在中小型规模的生产中具有成本优势和便利性，我们认为达到5000升以上就不推荐使用一次性生产设备了。”　　汤森路透相关报告指出，目前中国生物药研发数量仅次于美国，单克隆抗体已经成为中国许多企业竞争的主要领域，约占整个生物类似药总量的50%。可以预见的是，随着研发以及临床阶段的顺利推进，这批生物药未来将在生产环节创造巨大需求。　　对于包括单抗在内的生物药生产而言，规模越大，质量越稳定，成本也就越低，加之MAH制度试点实施释放了市场机遇，有少数国内企业开始不满足于自给自足，加码投资生物药生产基地建设，无论是投资金额还是生产规模都一路高涨。　　有业内人士对这种现象表现出了担忧，国内企业在大规模生产工艺、验证等方面的经验尚不丰富，且仪器设备、细胞系等没有实现国产化，成本不见得具有优势，斥巨资建厂未来恐面临产能过剩的尴尬处境。　　不过，也有业内人士乐观认为，如果国内企业能够在产品开发和生产技术上保证质量过硬，未来依靠承接国际订单可消化大部分产能。　　瞄准国际化多拳出击　　打开更大空间——欧美市场生物创新药接受度高　　据娄竞介绍，目前三生制药正在推行从研发注册到生产营销的全面国际化，“我们希望未来有20个以上的创新产品在国内和全球上市，其中大部分为生物药，实现至少有一半的销售收入来自国外市场。”　　记者留意到，近年来越来越多致力于创新药研发的企业开始强调国际化战略，尤其在生物药领域。这一方面有助于彰显企业实力，带来更多国际合作机会 另一方面，“走出去”也意味着打开了更大的市场空间。　　有业内专家曾告诉记者，“一般而言，跨国药企中国市场销售额收入在全球市场销售收入所占比约为1.5%～5%，如果能达到3%以上已经非常好了，欧美市场贡献了绝大部分的销售收入。”　　显然，这是源于欧美市场对创新药，尤其是生物创新药接受程度更高。　　以2006年获批上市的中国第一个融合蛋白类肿瘤坏死因子α (TNF-α )受体抑制剂益赛普为例，数据显示，益赛普2015年在国内同品种市场占85%以上的份额，销售额达到8.2亿元 但相比之下，同属于TNF-α 抑制剂的恩利近三年销售额都高达80亿美元以上。　　中国医药企业管理协会副会长骆燮龙分析指出，目前中国医药企业新药研发大致分为四种模式：第一种是完全自主创新，企业从源头靶点一直做到注册上市 第二种主要是me too/me better，即国外新药相关研究已经基本成功，但企业在研发时对部分结构进行改造 第三种是合作，不同企业接力研发或者一起研发 第四种是并购，企业通过并购直接购买现成产品完成注册销售等。　　“没有一家企业一定要从研发开始从头做到尾，完全创新需要承担很大的风险，还有漫长的一段路要走。”骆燮龙认为，企业应该更多地利用各种各样的合作模式把某些品种快速推向临床，送到患者手上。　　上述业内专家认为，现在国内对外授权和并购的交易越来越多，未来商业模式会更加丰富，还包括专利引进、成立合资企业、产品权益转让等，企业同时也将采取多种模式组合来推动发展。

切向流技术（Tangential Flow Filtration, TFF），又称错流过滤（Cross-Flow Filtration，CFF）料液以一定的流速在膜表面循环，小于膜孔径的物质可以透过膜到透过端，而大于膜孔径的物质会被膜截留，从而实现不同物质的分级分离。相比于死端过滤，切向流过滤再循环料液流经膜表面，液体形成的“冲刷作用”冲洗整个膜表面，降低了膜孔堵塞及膜污染的风险，形成长时间稳定的膜过滤生产能力。 通过对切向流工艺中的操作参数及各种变量进行优化，可以有效提高过滤效率，同时降低物料成本，在达到产品质量要求的同时实现收率的最大化。一、膜的优化1、膜孔径选择通常用截留分子量（MWCO: molecular weight cutoff）表征孔径大小，但不同结构的分子，即使分子量相同，其分子粒径也有较大的差异。不同厂家使用的标定物质也会不同，因此实际使用时，截留率也会有一定的差异。希望目标物质透过膜孔，一般选择膜截留分子量为目标物质分子量的5-10倍或以上；希望目标物质充分截留，一般选择膜截留分子量为目标分子量的1/3-1/5。2、膜材质膜材质是切向流过滤工艺中的关键点，不同材质的过滤膜从化学性质、溶析出性质、机械强度、蛋白吸附等方面有较大差异。用户需要根据料液的性质、缓冲体系的要求等选择合适材质的过滤膜。3、膜面积膜面积决定了单次过滤工艺中所能处理的料液的量，所需膜面积的可以按照以下公式大致计算:膜面积=料液透过体积/（膜通量*工艺时间）例如对200L某料液进行10倍浓缩，要求超滤工艺在2小时内完成，假设使用的超滤膜对该料液的稳定通量为50LMH(升每平米每小时)，则需要的膜面积计算为：浓缩料液透过体积=200L-200L/10=180L膜面积=180L/(50LMH*2)=1.8m2二、TMP优化TMP（Transmembrane Pressure）跨膜压，物质跨膜所需的驱动力，是工艺放大的基本和必要参数。在工艺起始阶段，增加TMP，可线性增加滤液通量，但随着凝胶极化层的形成，其对过滤的阻力会抵消TMP的作用。所以，优化的TMP取值应为凝胶层完全形成前的拐点最高值。简易TMP优化方法1、确定一个合适的切向流速；2、切向流速稳定后设定一个较小的TMP值；3、在设定的TMP值下稳定运行5-10min 4、记录下此TMP下通量（LMH） 5、调整TMP值，每次增加1-2psi，重复步骤3、4；6、对不同TMP及运行的通量进行分析，即可找出比较合适的TMP。三、切向流速切向流过滤工艺中的切向流流速（进料速度）主要作用是减少凝胶层的形成，降低透过的阻力，提高通量。增加切向流速度将增加膜剪切力并通常会提高过滤速度，但是对于剪切力敏感的料液，过高的流速带来的高剪切力会对样品造成破坏。高切向流速的好处，一方面能在相同TMP下获得相对更高的通量，另一方面能够有效降低凝胶层的形成。但是高切向流速也存在诸多不足，为得到高流速需要配置更大的泵及管路，这样就会使系统的滞留体积增加，也增加了固件的成本。另外，膜的通量达到最佳值时，即时进一步提高切向流速度，通量也不会有明显增加。Challenge Dream切向流过滤系统Challenge Dream系列是基于切向流过滤技术开发的一套全自动、集成化的过滤系统，搭载成器智造自主开发的Challenge Navigator流程控制软件，满足用户对切向流工艺的研发、中试、生产的需求。智能化、自动化系统预设多种自动化处理模式，浓缩、洗滤、冲洗等工艺方法，一键调用新增TMP优化程序，challenge Dream可以根据您的需求，在对新过滤膜不了解的情况下可以自动运行计算出最佳的TMP可用于研发及生产，灵活多用Challenge Dream系列切向流系统产品线完善，能够稳定的支持从工艺研发至中试放大及小规模商业化生产的所有需求数据电子化，稳定可靠优秀易用的Challenge Navigator软件提供智能化的操作界面和符合21 CFR Part 11的数据管理系统，保证了工艺的稳定和可重复性，参照商业化生产设备的自动化操作方式以及程序架构，为生产工艺的缩小或放大提供了极大便

p style="text-align: justify text-indent: 2em "2020年8月31日，上海 —— 国际领先的制药和实验室设备供应商赛多利斯中国公司宣布，推出新一代RC（再生纤维素）膜超滤管Vivaspin® Turbo 15 RC。/pp style="text-align: center"img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 529px height: 300px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202009/uepic/87b21663-7234-43d7-8ea0-c0a5b773a535.jpg" title="Vivaspin® Turbo 15 RC.JPG" alt="Vivaspin® Turbo 15 RC.JPG" width="529" height="300"//pp style="text-align: center "RC（再生纤维素）膜超滤管Vivaspin® Turbo 15 RC/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="text-align: justify text-indent: 2em "作为蛋白质相关研究的基础耗材，Vivaspin® Turbo 15 RC 超滤管秉承赛多利斯超滤管一贯的高流速、实用、简洁的设计风格，专注于满足实验室蛋白质、病毒等小分子样品的浓缩和缓冲液置换。Vivaspin® Turbo 15 RC 系列超滤管将作为PES（聚醚砜）膜和hydrosart膜超滤管的重要补充使赛多利斯成为目前市场上超滤管膜材质最全的供应商，满足生物和医学实验室各种样品的不同需求。/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "蛋白质的性质多种多样、带电性质不同、缓冲液不同，造成其适用的过滤膜材质也不同。选择合适的膜材质，才能得到最佳的过滤速度和回收率。赛多利斯全面的膜材质和截留分子量选择方案，将帮助用户找到最适合自己珍贵样品的超滤管型号。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "Vivaspin® Turbo 15 RC 超滤管继续采用专利设计的尖角死体积技术，让样品收集更加方便。Turbo优化的膜高度、内部坡度和双片膜设计，保证快速浓缩最后几毫升样品，可以大幅缩短离心时间。此外Turbo的pp外壳和表面处理，保证在极端温度下也不会开裂，并且兼容性优异。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "从事生命科学和医学研究的科学家们，对样品污染问题越来越关注，并且研究的样品也日趋多样化。这就要求超滤管不仅可以节省研究者的时间，还要具有稳定的质量和优异的回收率。正是基于这样的需求，Turbo 系列超滤管将RC膜和PES膜双剑合璧，提供全面且表现优异的超滤解决方案。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "strongVivaspin® Turbo 15 RC超滤管的主要特性和优势包括：/strong/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="color: rgb(255, 255, 0) background-color: rgb(165, 165, 165) "strong高流速和绝佳回收率/strong/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "Vivaspin® Turbo RC优化的管和膜高度设计，实现了快速的离心过滤速度。同时，秉承Vivaspin® Turbo系列膜和外管的平滑融合工艺，在保证过滤速度的同时也能兼顾回收率。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="color: rgb(255, 255, 0) background-color: rgb(165, 165, 165) "strong舒适方便的设计/strong/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "Vivaspin® Turbo RC秉承了Vivaspin® Turbo系列专利的尖角死体积回收器，让样品的回收更加方便可控。同时，外管上增加的刻度标识，可以更加精确的控制浓缩倍数和样品体积，让样品浓缩和缓冲液置换更加容易控制和记录。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="color: rgb(255, 255, 0) background-color: rgb(165, 165, 165) "strong稳定的质量和安全性/strong/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "Vivaspin® Turbo RC革命性的应用了耐腐蚀材料，不易受温度影响，没有胶黏剂，可以有效减少因为保存温度变化而导致的裂管，也大大降低了样品污染的可能性。对于有严格分析测试要求的珍贵生物样品，安全性大为提高。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em " /pp style="text-align: justify text-indent: 2em "span style="color: rgb(0, 0, 0) background-color: rgb(255, 255, 0) "strong关于赛多利斯/strong/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "赛多利斯集团是国际领先的生命科学研究及生物制药行业的合作伙伴，包含两大业务部门：实验室产品与服务事业部和生物工艺事业部。实验室产品与服务事业部通过创新型实验室仪器及耗材，专注于为实验室研究、制药和生物制药的质量保证以及学术研究机构提供产品和服务。生物工艺事业部拥有广泛的产品组合，主要致力于一次性使用解决方案，帮助客户安全有效地生产生物技术药物和疫苗。截止2019年末，集团在全球设有约60个生产和销售基地，拥有9,000多名员工，所服务的客户遍及世界各地。/ppbr//p