连续加氢反应装置

欧世盛微反应连续加氢技术课8月13日 周四晚 8:00要开讲啦本期，欧世盛（北京）科技有限公司应用总监王海玉将为大家带来《微反应连续加氢应用案例实讲》的精彩课题分享，现场带您感受全自动加氢反应仪做硝化反应的高效性。为大家详细讲解微反应连续加氢的特点、优势以及应用案例，如何使加氢反应变得更加高效，全自动加氢反应仪有哪些独到之处和微反应连续加氢政策导向如何，在直播间逐一解答大家的疑惑。8月13日(周四)晚8:00，识别二维码，跟我们一起学习吧

个前言在化学合成中，每一步反应都有其独特性。对应于其独特性，化学化工研究者需要寻找合适的反应器来研究其工艺参数，实现放大生产。今天给大家介绍一篇多步反应全连续的文章。作者应用微反应器、固定床反应器以及釜式反应器杂化，实现硝化、加氢、环化、还原全连续操作，实现了Afizagabar (S44819)关键中间体的连续生产。研究背景Afizagabar (S44819) 是一种首创的、有竞争性和选择性的 α5-GABAAR 拮抗剂。由于临床研究需要相对较高的剂量，在产品的开发阶段需要生产约150kg的Afizagabar。然而，在釜式工艺放大的过程中，特别是在硝化和氢化的步骤中，安全及放大问题阻碍了产品生产的进程。图1. Afizagabar方程式研究过程Afizagabar(S44819)的合成，涉及了两个关键中间体INT15和INT23 ，如图2所示，两者经过一系列反应最终合成产品S44819。图2. Afizagabar(S44819)合成路线INT15的合成过程：原料STM1先硝化后得到中间体11，中间体11经过Dakin−West反应、还原得到中间体13，中间体13关环、再经过硼氢化钠还原得到关键中间体INT15。本文主要介绍INT15的多步串联合成研究过程。一. 硝化工艺过程研究1. 釜式硝化工艺研究合成INT15的第一步硝化，釜式工艺是以硝酸-硫酸混酸为硝化剂，反应时间50−90分钟。但当温度升高，会生成危险的二硝基衍生物而安全风险大。硝化反应放热量大，步骤本身的反应热存在安全风险。而且后续步骤的反应热也存在安全风险。从DSC数据可知(图3)，中间体11和中间体12的分解能量非常的高， (ΔHINT11 = −745 J/g, onset: 205 °C ΔHINT12 = −1394 J/g, onset: 187 °C)，如果发生分解那么后果将会变得非常严重。图3. 中间体11和中间体12的DSC谱图2. 微反应连续硝化工艺研究作者对传统的硝化工艺进行了重新设计，使用微反应器代替间歇釜来实现硝化过程。图4.连续流硝化反应作者选用硝酸（HNO3）和冰醋酸（AcOH）作为硝化剂，对连续反应条件做了优化。通过实验得到硝化步骤的操作参数范围为：温度为35~45℃，停留时间30S，流速范围为1-6mL/min，反应转化率接近100%。该连续流工艺与传统釜式工艺相比：连续流微反应反应时间大大缩短（由釜式50−90分钟缩短到30秒）；连续流无低温操作，节省能耗（微反应可以在35~45℃下进行，釜式在-65°C下进行）；反应可控性好，易于放大；消除了二硝的产生，生产的安全性大大提升。二. 固定床加氢过程研究图5. 氢化步骤反应方程式针对INT12加氢的过程，作者采用了固定床工艺。作者选用Pd/Al2O3做为催化剂，在固定化床式加氢反应器中进行反应，通过加入HCL将INT13分批成盐的方式解决其不稳定的问题。并且，作者打通了微反应器硝化和固定床反应器氢化的两步连续过程。同时，为了减少单元操作和溶剂置换工序，作者对氢化、关环以及还原步骤的溶剂进行了优化。表1.不同溶剂对氢化和环化反应的影响研究发现，使用四氢呋喃/二氯甲烷/乙腈体系不仅有很高的氢化以及环化的转化率，而且可以将硝化、氢化、环合以及还原工序串联，实现连续化生产。多步反应全连续，溶剂的选择往往是成败的关键。三. 多步串联合成中间体INT15图6. 连续串联合成中间体INT5工艺流程图作者选用微通道反应器、固定化床加氢反应器、釜式反应器杂化的方式，经过溶剂筛选、工艺条件优化，将硝化、氢化、环化、还原反应步骤串联，中间不经过分离，实现了多步反应的全连续（图6）。多步全连续工艺不仅可以减少操作步骤，而且生产效率大幅度提高。串联后，实验室规模稳定运行5小时，并以11.95g/h的通量得到97.1%纯度的INT15。实验小结连续流技术改变了药物研究的时空产率，有了更广的参数窗口。与在线分析仪器的良好的兼容性，可以更好地实现自动化和智能化，有助于提高研发效率和快速转化，从而获得更好的技术优势；微通道连续流技术，由于其较低的持液量、强大的传质和换热能力，对于在传统间歇生产模式下具有安全风险的反应，例如涉及剧毒试剂、不稳定中间体的反应，具有较好的优势；此外，连续流生产是降低API合成工艺放大的有效工具，可以更快地应对市场变化，节省中试放大成本，提升企业的竞争力。参考文献：Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1223−1235编者语康宁反应器模块化的组装方式和开放的接口，非常适合与其他类型的反应器、在线检测设备以及后处理装置联用。康宁反应器无缝放大的技术，可以帮助客户实现更高效的工业化生产，尤其是硝化、加氢、重氮化、卤化等危险反应工艺。在过去的几年中，康宁已实施了多套杂化的多步连续工艺，帮助客户实现了传统间歇反应釜工艺向连续流技术的升级和改造，取得了非常好的社会效应和经济效应。

为了酬谢长期以来广大客户对EYELA产品的支持，埃朗科技国际贸易（上海）有限公司定于2010年4月1日至7月31日期间，开展&ldquo 低温磁力反应装置PSL系列促销活动&rdquo 。活动内容详情如下： 1、 凡在2010年4月1日至7月31日期间购买东京理化器械株式会社上海工厂&mdash &mdash 上海爱朗仪器有限公司生产的两种型号的低温磁力搅拌反应装置PSL-1400及PSL-1810的用户，均将获得我公司赠送的精美实用的礼品一份。 2、 本次活动只针对使用本公司产品的最终用户，不向代理商、经销商或其它从事我公司产品商业营销活动的机构提供。 3、 用户购买相应产品后，需从本网站下载礼品申请表格，填写完整后E-mail或传真至我公司；同时请提供随机附带的产品合格证、采购发票的传真件或扫描件，完成申请，未按照此程序递交申请者视为无效申请，将不能获得相应礼品。我公司收到所有文件后，进行相应信息的核实工作，于七个工作日内将礼品以快递方式发出。 4、 本次活动每台设备赠送一个礼品，多买多送，共A类（针对购买PSL-1810的客户）、B类（针对购买PSL-1400的客户）多达4种礼品可供选择，请用户在相应种类中选择自己喜爱的礼品，并填写在申请表格中。 5、 购买日期以发票日期为准。礼品赠送截止期为2010年7月31日，不论购买日期为何时，截止期后本活动随即终止，不再赠送礼品。 6、 图片仅供参考，所有礼品的实际大小、颜色等以实物为准，本次活动的最终解释权属于埃朗科技国际贸易（上海）有限公司。 详见：http://www.eyela.com.cn/1about/detail.asp?channelid=110100&id=62