糊化过程中黏度变化

近年来，生物技术工业发展迅速，发酵技术也有了很大的发展，并且已经进入能够人为控制和改造微生物，使这些微生物为人类生产产品的现代发酵工程阶段。现代发酵工程作为现代生物技术的一个重要组成部分，具有广阔的应用前景。例如，用基因工程的方法有目的地改造原有的菌种并且提高其产量；利用微生物发酵生产药品，如人的胰岛素、干扰素和生长激素等。但是由于微生物发酵过程，机理十分复杂，影响因素错综复杂，为了对发酵过程进行优化控制，保持微生物生长按照一定的生长轨迹生长，需要确保微生物生长的环境条件为最优。传统的方式是通过控制微生物生长环境参数如温度、pH 值、溶氧度等来实现的。但是由于缺乏量化的依据，传统的方式难以准确的对发酵过程中各成份的变化进行监控，所以在从实验室到中试，从中试到大规模生产过程中会出现许多问题，因此开发一种能准确的对发酵过程中各组分进行量化监控的方法是十分必要的。岛津公司推出的“细胞培养上清液方法包”即为发酵过程中各组分的量化监控提供了有效的手段。 本文利用细胞培养基上清液分析方法包及超高效液相色谱三重四极杆质谱联用仪LCMS-8060 这种新型的方式为传统的发酵过程的监控提供了一种新的思路，即量化的方式精准地对发酵的过程进行监控。由此可以为发酵工程从实验室到中试，从中试到大规模生产过程提供有效的量化参考，可大大提高发酵生产的效率，降低生产成本。岛津超高效液相色谱三重四极杆质谱联用仪LCMS-8060 了解详情，敬请点击《利用LCMS-8060 监控微生物发酵过程中上清液组分变化》关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司，在中国全境拥有13个分公司，事业规模不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心，并拥有覆盖全国30个省的销售代理商网络以及60多个技术服务站，已构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。本公司以“为了人类和地球的健康”为经营理念，始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务，为中国社会的进步贡献力量。

在乳液聚合过程中，聚合产物粒度分布的演变过程反映了乳液聚合反应的进行程度，对实验的关键现象、聚合机理以及最终产物的性能均有很大影响。本文综述了乳液聚合过程中粒度分布的测量方法，包括现有的离线（off-line）、半在线（on-line）和在线测量（in-line）方法。对比分析了各种测量方法的原理、分辨率、性能、优缺点等。此外，还探讨了在线测量技术的困难和挑战，并给出了几种原理上可行的发展方向或解决方案。乳液聚合颗粒粒径一般小于500 nm，并且为了满足产品性能需求粒径分布可能会出现多峰，因此对测量方法的分辨率有较高要求；同时为满足生产过程中的实时调控，对粒径分布的测量时间提出更严格要求。为了缩短测量粒度分布的时间，开发了半在线和在线测量方法。离线测量方法需要手动采样等准备工作，它们主要包括（但不限于）光散射技术（例如，动态光散射，DLS）、显微镜技术（例如，扫描电子显微镜，SEM）和分离技术（例如，毛细管流体动力学分级，CHDF）。在所有的粒径分布测量方法中，尽管离线测量技术需要诸如采样等耗时的分析准备工作，其仍是使用最广泛的技术，但它不能实时反映乳胶的粒径分布。电子显微镜测量作为一种典型的离线测量方法，其测量结果是绝对且准确的，因此可以用作参考标准。目前，成熟的工业光学显微镜（例如共聚焦光学显微镜）的分辨率可以达到亚微米级（100 nm），其可以在一定的测量范围内代替电子显微镜进行离线粒径分布测量。以DLS为代表的光散射技术是一种相对方便的技术，在离线测量方法中测量时间最短，但不适用于测量多分散性体系。分离技术操作相对简单，适用于几乎所有的多分散体系，但是某些分离测量技术必须使用校准曲线。对于多分散体系，可以先使用分离技术将它们分为几个单分散组，然后再使用DLS技术进行精确测量。由于离线测量方法需要进行手动取样等准备工作，所以其非常耗时；为了缩短测量粒度分布的时间，开发了半在线和在线测量方法。与仅需要一个分析仪器的离线测量方法不同，半在线和在线测量方法通常需要一组设备来构成分析系统。半在线测量是将离线测量仪器连接到反应器以完成自动采样，稀释和其他准备工作。“自动连续在线监测聚合反应（ACOMP）”是一个具有代表性的半在线测量粒径分布系统。半在线测量在一定程度上缩短了测量时间，但仍然无法避免采样和其他准备步骤。在线测量技术不进行采样，其直接使用光学原理等技术来实时监测反应器中的乳液聚合过程以获取粒度分布。由于在线测量技术避免采样等耗时的准备工作，其测量时间进一步缩短；然而，乳液聚合过程中粒度分布的在线测量并不是一种“完善的”测量技术。目前，仅有少数报道尝试探索这种方法用于特定的乳液聚合体系，并且现在还没有成熟的商业应用工具。主要原因是现有仪器缺乏测量精度，无法在高浓度的多相系统中处理来自不同粒子相的重叠信号，或无法捕获运动粒子的清晰图像。论文给出了乳液聚合颗粒粒径分布在线测量的几种可行的发展方向和解决方案，如：（1）直接使用光学原理进行实时测量粒度分布，例如光散射技术。光源发出的激光直接与反应器中的聚合物颗粒相互作用，然后检测器接收光信号并完成光电转换，最后使用特定的算法对光电信号进行分析，以获得粒度分布。该方法的困难在于光散射技术的原理是基于单散射理论，因此对粒子浓度有特殊要求。如果使用此技术实时监控聚合物颗粒的粒度分布，则需修改反应配方以降低聚合物颗粒的浓度，以便消除来自不同颗粒的重叠信号。（2）使用光学显微镜对反应器中的胶乳直接成像并用高速相机拍摄，然后使用图像分析技术进行实时分析，从而实现在线监测粒度分布的演变。电子显微镜分析过程中样品不能含水，因此使用电子显微镜基本上不可能进行在线测量。高分辨率光学显微镜（例如共聚焦显微镜）对样品的要求比电子显微镜要少，因此有可能实现在线测量粒度分布。该测量方案的难点在于高速相机是否可以快速捕获高速移动的纳米级聚合物颗粒。同时，该方案的局限性在于它只能实时监测焦平面中的聚合物颗粒，并且对反应器有很高的要求（例如高透光率）。（3）尽管一些学者认为在线测量应该避免经验模型，但是软传感器技术是一种很有前景的在线测量技术。然而，这种方法的困难在于缺乏精确的在线测量设备去验证模型。一种可行的方法是全面且多方位研究特定乳液聚合反应体系以获得足够的粒度分布数据，然后与大数据或人工智能技术相结合，以预测或计算在新的工作条件下的粒度分布。作者及团队介绍张庆华，男，1980年12月生，中国科学院过程工程研究所副研究员、硕士生导师，中国科学院大学授课教师，中国化工学会过程强化委员会青年委员，中国化工学会混合与搅拌专业委员会委员。2005-2009年中国科学院过程工程研究所攻读博士学位，2019.2—2020.2美国Iowa State University访问学者（美国李氏基金资助），合作导师为国际著名多相流专家Rodney O Fox教授。主持或参加多项国家自然科学基金、863项目、国家重点研发计划等项目。发表论文30多篇，申请专利10余项，撰写专著一章（多相反应器模拟、放大和过程强化，第三章）。长期从事聚合反应工程、多相流的在线测量和数值模拟等研究工作。 杨超，男，1971年8月生，江苏睢宁人。研究员、博士生导师。2010年获国家杰出青年科学基金。科技部“中青年科技创新领军人才”。中国科学院绿色过程与工程重点实验室常务副主任、绿色化学工程研究部主任。1993年南京化工学院化工系毕业后硕博连读，1998年获博士学位（导师为时钧院士和徐南平院士）。1998—2000年中国科学院化工冶金研究所博士后，在陈家镛院士和毛在砂研究员指导下，从事多相过程数值模拟和反应工程研究。2005—2006年美国康奈尔大学高访（美国李氏基金资助）。2019年获国家科技进步二等奖，2016年获何梁何利基金科学与技术创新奖，2015年获国家技术发明二等奖，2014年获中国工程院光华工程科技奖-青年奖，2013年获中国化学会-巴斯夫公司青年知识创新奖，2012年获日本化学工学会亚洲研究奖（SCEJ Asia Research Award），2011年获中国青年科技奖、中国科学院青年科学家奖，2010年获茅以升科学技术奖——北京青年科技奖，2009年获国家自然科学二等奖。2012年被评为全国优秀科技工作者，2015年获评中国科学院先进工作者。已发表SCI论文150余篇，出版英文专著1本，申请专利60余件，计算软件著作权29项。 研究团队多年以来一直应用多相流体力学、传递原理、反应工程等多学科方法，依据机理及验证实验、理论分析、数学模型和数值计算方法，开展多相搅拌反应器、聚合反应器和结晶反应器等的流动、传递、反应和传热的实验和数值模拟相关研究，在计算流体力学和计算传递学新方法、多相传递和反应耦合数学模型和数值模拟、多相体系的测量方法以及搅拌釜反应器内新型桨和内构件设计等方面有丰富的工作积累。获得2009 年的国家自然科学二等奖、2015年的国家技术发明二等奖和2019年国家科技进步二等奖。

检测机构在检测过程中存在的风险到底有哪些?　　检测机构作为质检战线的排头兵，其检验结果是人们衡量产品质量的重要标准，随着社会经济的发展，检验结果科学性、公正性、准确性的社会影响力越来越大，有些检验机构的检验结果已被国际经济组织认可，在我国对外经济贸易中发挥了重要作用，因此，加强对检测机构自身的风险防范工作就显得尤为重要。检测过程的风险是检验全过程风险中的主要风险之一，检测过程的风险主要存在于以下几个方面：　　超能力范围检验　　按照《计量法》规定，对社会出具具有证明作用的数据实验室必须经过实验室资质认定(计量认证)和/或CNAS认可，而资质认定和/或CNAS认可是限定实验室能力范围的，实验室只能在能力范围限定的产品(参数)范围内出具带相应标识的检验报告，检验使用的标准不在能力范围者，我们称之为超范围检验。国家质检总局发布执行的《产品质量监督抽查管理办法》、《产品质量检验机构工作质量分类监管办法》以及其他规定中也都明确规定实验室不得超能力范围开展检测工作，但在实际工作过程中，个别检验机构超能力范围检测情况时有发生。超范围检验主要有三种形式：　　1.故意超能力范围检验　　实验室或实验室中个别人员为满足客户要求，为实验室争取经济利益，对不在能力范围内的产品开展检验工作，出具带标识的检验报告 或实验室人员以为采用标准中的个别标准在能力范围内，误将产品进行检验并出具带标识的检验报告。　　近年来，质检总局、认监委、省市质监局对超能力范围检测的处罚都非常严厉，甚至停止个别实验室的检测活动。因此，实验室应将超能力范围检测的后果向每一位员工宣传，不能为经济利益或所谓的为企业着想而故意超能力范围检测 同时实验室还应认真梳理实验室的能力范围，对确实有设备、具备检验能力而不在能力范围内的标准，应尽快进行扩项，提高为企业服务的能力。　　2.标准变更后未及时进行能力确认　　近年来，不管是产品标准还是方法标准，标准的变更非常频繁。按照实验室资质认定评审准则的规定，实验室使用的文件必须是现行有效的，因此，实验室不能使用作废标准开展检测工作。实验室采用新标准开展工作，则必须及时到实验室资质认定和/或CNAS认可的发证机构进行标准变更。目前，有的实验室怕麻烦，往往等到复评审或监督评审时才进行标准变更。在新标准开始实施到通过实验室复评审或监督评审之间如果按新标准开展检验工作，则是超范围检验。　　还有一种隐性超能力范围的情形。实验室通过的检验能力范围时，实际隐含的意思是包括产品标准中引用标准也通过实验室评审。当其引用标准出现标准变更尤其是检验方法、环境设施有实际变化的情况下，其产品检验的实际检验能力有可能出现变化。这种变化，可能会导致实验室不能按现行有效标准正常开展检验工作。我们把这种变化称之为“隐性的”超范围检验。　　由于标准变更后需要重新进行能力确认，个别实验室怕麻烦，往往会等到监督评审或复评审时才进行确认，从而导致超能力范围检验。因此，实验室应关注和避免这种情况的发生，在能力未确认前，不得使用新标准开展检验。对于产品标准中引用标准的变更，实验室更应关注，以免采用作废标准开展检验而造成检验结果的误判和可能带来的检验风险。　　3.乱用CNAS、CMA、CAL标识　　很多实验室通过了CNAS认可，也通过了实验室资质认定，而这两个认可不在同一时间进行认可，当申请扩项或标准变更时，往往是一个通过了，而另一个还要过段时间才认可。有部分实验室尤其是部分中小实验室，取得能力范围以CMA和CAL为主，CNAS的能力范围很小，而检验报告的封面一般是将几个检测标识均直接印在封面上，这使得实验室误用标识。因此，实验室应按通过的能力范围分别印制检验封面，按规定使用。　　设备及环境设施不能满足标准要求　　设备及环境设施是实验室开展检验的必备工具，设备及环境设施是否满足标准，将直接影响数据的准确性，对检验结果和判定有重大影响。设备及环境设施不能满足要求的原因主要有：　　1.量值溯源未按规定　　仪器设备的量值溯源是保证其测量准确性的主要手段之一，按照实验室资质认定评审准则要求，仪器设备使用前应经过检定或校准，必要时，在二次检定或校准之间应进行期间核查，以保证数据的准确性。但部分实验室未按规定将仪器送计量部门进行检定或校准，造成仪器失准，还有个别检定/校准实验室不经检定/校准就出具证书。实验室内经常会有仪器设备是没有检定规程或校准方法，计量部门往往图省事，仅对仪器使用的计量器具进行检定或校准，而其总体设备是否合格则不做综合判定，使得设备显示的数据是否准确不得而知。如果此时不采用能力验证或实验室比对的方法对仪器进行验证，则会带来很大的风险。　　2.设备精度下降　　有的检验机构，尤其是中小型检验机构，由于资金的不足，使得设备长期服役，得不到及时更新。由于设备使用年限过长，或使用环境恶劣，设备的精度下降，检验数据的可信度下降。因此，实验室应及时更新设备，当设备一时不能更新，应增加校准的频次、做期间核查、采用实验室间比对或设备间比对等方式验证设备的可靠性，以保证检测数据准确可靠。　　3.环境设施不符合标准要求　　很多试验对环境设施的要求是很高的，对检验结果的影响很大，但部分检验机构对环境设施不是很重视，不能很好地满足检验的要求。如：水泥检验的水养护，水的温度规定为(20± 1)℃，超出标准规定的温度范围，尤其是超出温度较多时，对检验结果影响就会很大。而我们在评审中发现，部分水泥实验室中，水养护都是在水池中进行，水温低了加热水，水温高了加冷水，这样的温控方式无法保证水温控制精度，其养护后的检测数据也是不准确的。因此，对环境设施要求高的试验，实验室应确保检测的环境设施符合标准要求。　　检测过程质量缺乏有效控制　　由于检测过程不规范而产生的检验结论不正确或数据不准确也时有发生，主要表现在：　　1.检验和计算粗心大意　　检验是一个需要专注的过程，稍有疏忽，就容易出现差错。而随着手机的普及，检验过程中，检验人员在检验或检验后的数据计算过程中接听手机的现象非常普遍，如此以及其他的粗心造成检验失误的案例也时有发生。检验和计算过程中粗心大意造成的检验失误虽不常见，但一旦出现这种情况，将直接导致检验结果出现差错。　　2.对可疑数据不敏感　　一般而言，每一种物质都有其自身特性，其检测数据应在一定范围，如，苯板的导热系数不可能为0，采用不同铝合金建筑型材和普通单层玻璃的建筑外窗不可能达到保温窗的要求等等。当检验人员或检验报告的批准人员发现不符合一般规律的可疑数据时，应对可疑数据进行复核，并查清是否仪器设备有问题或检验人员操作失误。能够正确判断数据是否可疑，是建立在对被检测产品的理论和检测实践有大量积累的基础上，这也是一个成熟的检验人员，检验报告审核、批准人员应有的基本素质，没有长期训练，是不可能敏感地察觉检验数据可疑的。　　3.临界值的处理有偏差　　在检验过程中，由于测量不确定度的存在，可能会导致检验项目在临界值的判断时有偏差。例如：涂层厚度，对于普通装饰用铝塑板，由于涂层厚度相对较小，测量时“0”点的精确校准对于处在标准规定的临界状态的产品而言显得尤为重要。如果用普通标准基板进行调0，则可能出现(1～2)um的偏差，这将可能导致产品由“合格”滑向“不合格”边缘。对于普通装饰用铝塑板，可以将产品除去涂层，在其裸露的基材上进行调0，以保证结果的准确客观性。因此，对于有临界值的检验结果，应组织由不同检验人员或者仪器设备进行多次的比对试验，确保检验结果科学公正。　　4.对标准理解有偏差　　检验是一项很严谨的工作，个别检验人员对于标准的理解和使用不正确也直接影响了检验结果的准确性。例如：氟碳涂层普通装饰板检测，GB/T22412-2008规定，对于氟碳涂层普通装饰用铝塑板，其涂层性能的检测应按照GB/T17748-2008进行。试验中往往容易将“普通装饰用”的概念先入为主，而忽略了“其为氟碳涂层”的事实，导致采用检验标准不正确，最终导致检验结果失效。　　5.新上岗检验员缺乏有效监督　　近年来，许多检验机构开展了新一轮的扩张，使得有经验的检验人员严重缺乏，个别实验室新进人员仅仅通过几个月的培训就上岗开展检验工作，这类检验员对检验不太熟练，对异常数据缺乏敏感，而又对这类人员缺乏有效的监督，使得他们出现错误的可能性远远超过成熟员工。因此，使用经验不足而又缺少监督的新上岗检验员，潜在风险较大。因此，要按照实验室资质认定评审准则的要求，对使用在培人员应有足够的监督。实验室在使用新上岗人员或转岗人员时，除应考核上岗外，检验时实验室监督员应加强监督，防止出现检验失误。　　检验原始记录不规范缺少可追溯性　　检验原始记录不规范，虽然不会改变检验结果，但原始记录是实验室检验过程的证明材料，一旦实验室与检验委托方或相关第三方发生纠纷时，检验原始记录就不能起到证据的作用，将实验室置于危险境地。每个实验室都会按实验室资质认定评审准则的规定，制订自己的记录管理规定，但个别实验室不能很好地执行，表现在：　　1.检验样品的准备、处置和制备记录不全　　检验原始记录最基本的要求是将观察到的情况、数据加以记录，这里指的观察到的情况包括从样品的准备、处置和制备开始到检验结束所观察到的全过程。实验室往往对检验过程观察到的情况记录比较详细，但对样品的准备、处置和制备过程，如样品在恒温恒湿间的等温过程、水泥的水养护过程等过程记录不全，甚至不予记录。按照“实验室记录应及时、准确、完整”的要求，检验样品的准备、处置和制备，也是检验的过程，也应及时、准确、完整地加以记录，同时，对检验员要加强教育，要有完整准确地记录原始记录的意识。　　2.引用数据缺少可追溯性　　检验后的计算过程中往往需要引用一些常数或系数。所有引用数据都应有出处，常数主要是标准中给出，系数则是在检验前作出标准曲线后得出，标准曲线不是做出一次后永远使用，而是应定期做标准曲线，因此，在使用标准曲线时，应在原始记录中附上本次检测使用的标准曲线或注明标准曲线编号。而有的实验室在记录原始记录时，并不将标准曲线附在原始记录中或在原始记录中注明出处，使其引用的数据不具有可追溯性。因此，检验人员在记录检验原始记录时，应将引用的标准曲线附在原始记录中，或将引用的标准曲线的编号在原始记录中注明，使得原始记录中的引用数据具有可追溯性。　　3.从笔记本上转抄检验记录　　检验原始记录是原始的观察记录，应该在观察时实时记录，有些检验员出于自己保留数据的原因，也有些检验员出于保持原始记录干净整洁的原因，养成了将原始记录先记录在笔记本上，过后再转抄到格式化的原始记录上。因此，实验室有必要要求检验人员将记录及时记录在受控的格式化的原始记录表式中，不得先记录在笔记本上然后转抄到格式化的原始记录上。　　检验报告编制过程的失误　　检验报告是检验机构交给客户的最终产品，因此检验报告质量也应该是实验室重点关注的内容之一。检验报告的错误通常有以下两种表现：　　1.报告编制错误　　检验报告编制人员在编制检验报告过程中，经常会因为疏忽出现输入性错误，如:技术要求、实测数据、单项判定等文字或数字输入错误，造成误判 委托检验日期、样品生产日期、检验日期等日期输入错误，造成时间逻辑上的问题。当前，绝大多数实验室都采用业务管理网络系统编制检验报告，对于时间逻辑上的问题，可以通过在系统上进行时间关联提醒设置，对不符合逻辑的时间进行提醒，可有效防止时间逻辑错误 对其他输入性错误，则要通过加强报告编制人员和审核、批准人员的责任心来解决。　　2.非授权人签字　　按照实验室资质认定的要求，检验报告的签发应由授权签字人签发。授权签字人应对检测技术、结果评定、设备维护校准、记录和报告核查程序等非常熟悉，因此，授权签字人的授权签字的能力范围、试验地址范围是有限制的。在实验室运作过程中，部分非授权签字人签发检验报告，或授权签字人不了解自己的授权签字能力范围或试验地址范围，超越授权范围签发检验报告，造成检验报告的错误。这种超越能力范围批准检验报告，违反了实验室标识使用的规定，会使检验报告失去法律效力。可以说检验过程的风险是无处不在的，其风险也不仅仅局限于本文综上所述，然而我们不能因为有风险就不开展检验活动，而是应该通过对检验过程风险点的分析研究，找出有效对策，从而最终降低自身的风险。　　总结：　　当前，我国质量安全形势依然严峻，质量安全风险依然存在，作为检验机构必须坚决贯彻国家质检总局有关文件精神，全面落实风险防范工作，提高每一名员工的检验检测风险防范意识，通过对全过程监控和严格责任追究制，提高检验检测工作质量水平，更好地为推进“质量强国”发挥检验机构的技术支撑作用。