氯沙坦钾片

2014年1月16日，斯坦道公司应邀参加厦门大学化学与化工学院“生物与化学传感器”课题组的2013年度研究总结报告会，会上与课题组在食品安全检测与环境监测技术领域内的研究成果及发展方向进行了深入交流。 报告会上，厦门大学陈教授首先介绍了研究团队的各位博士、硕士研究生在2013年度学习和科研工作中取得的成就，对全体研究生们的努力给予了充分的肯定，并对2014年的工作提出要求和展望。斯坦道公司总经理汤总谈起他的学习和创业经历，勉励同学们积极对待学习和生活，勤勉自律，学有所成，不负青春。汤总也建议同学们在自己钻研的领域上勤下功夫之外，同时了解和学习相近、相关领域的知识，并思考知识如何转化为实际应用，成为社会所需要的优秀人才。斯坦道公司副总经理郭总代表公司对过去一年中努力学习、刻苦钻研，取得了优异成绩的研究人员进行了表彰和颁奖，颁发了“董事长特别奖”等多个奖项以及相应的奖学金。 会后，斯坦道公司人员与厦门大学师生们一起用餐，餐桌上继续学习和生活方面的沟通交流，其间欢笑不断、其乐融融。 值此辞旧迎新之际，厦门斯坦道科学仪器股份有限公司诚祝厦门大学全体师生新年快乐、健康幸福、马年大吉！

p　　原位芯片的直径约为3毫米，图为芯极自主研发的高分辨自封闭原位芯片效果图。/pp style="text-align: center "img title="31.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201803/insimg/106fc216-d2f7-4958-b427-f98362ab0a7b.jpg"//pp style="text-align: center "strong原位芯片的直径约为3毫米，图为芯极自主研发的高分辨自封闭原位芯片效果图。/strong/pp style="text-align: center "img title="32.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201803/insimg/17a79729-e6a8-450e-9d6d-766174930234.jpg"//pp style="text-align: center "strong芯极的三位创始人是大学室友。左起依次为:邱晓滨，廖洪钢，欧阳亮。/strong/pp　　厦企自主研发的原位芯片，出现在了美国加州大学伯克利分校的实验室里，这是中国原位芯片出口迈出的第一步。日前，由集美区产业投资公司支持孵化的初创企业——厦门芯极成为国内首个实现原位芯片出口的企业而在业界引发关注。/pp　　“原位芯片”听上去专业拗口，但作为基础材料，它就像一个支点，可撬动多领域的应用，且与我们生活息息相关。比如，在原位芯片的“助攻”下，电子显微镜观测能力将大幅度提高，能全程高清拍摄每个原子的变化和运动轨迹，借由这项技术，可以研究汽车尾气、废水等。再比如，原位芯片高通量、少样本量的特性，可满足超快速体外诊断(如用尿液检测微量蛋白、尿糖、尿酸等)的需求，比传统的光学检测精度更高，速度也更快。/pp　　目前，芯极已自主研发了多款研发分析原位芯片、应用原位芯片和多功能原位电子显微镜样品台，并将原位芯片技术应用于医疗检测、生物分析、环保检测等领域。合作伙伴包括华大基因、复星医药、美国加州大学伯克利分校、南京大学、厦门大学等业内领军企业和高校。/pp　　值得一提的是，芯极已与中美尖端的MEMS加工平台长期稳定地合作，并计划分阶段将芯片生产平台全部引入厦门，进而打造芯片产业链。据悉，原位芯片的主要材质是硅，表层覆盖纳米级氮化硅薄膜，关键加工工艺目前仍被美国垄断，如果把生产平台引入国内，将具有里程碑的意义。/pp　　【幕后】/pp　　大学时同住厦大“芙一” 相约做有情怀的创业者/pp　　有趣的是，芯极的三位创始人是大学室友，他们是厦门大学化学系99级学生，住的宿舍就是知名的“芙蓉一”。/pp　　创办芯极的想法，最初源于学霸室友廖洪钢的回国任教。这位“80后”教授的履历令不少人佩服:他是中美联合培养的博士，在美国劳伦兹· 伯克利国家实验室担任副研究员期间，完成了原位液体透射电镜的开创性研究，其相关研究成果多次发表在美国《科学》等世界顶级刊物上。2014年，廖洪钢入选国家“千人计划”青年人才，随后回到母校厦门大学化学系工作。/pp　　“中国有能力也有市场培育原位芯片的成长土壤，甚至打破美国芯片出口垄断，研发和制造出品质、性能更优的原位芯片。”对于廖洪钢来说，留美还是回国并不是一个需要纠结的问题，他希望为我国原位芯片研究做贡献，缩小与国外的差距。/pp　　回国后不久，新的问题摆在廖洪钢眼前——如何让原位芯片生产及原位电镜技术等科研成果走出实验室。毕竟，这项技术的时间窗口期也就最近这几年，科研成果转化宜早不宜迟。他和大学室友邱晓滨、欧阳亮聊起了这个问题，三位老同学一合计，决定干脆自己组建团队，让科研成果在厦门落地。/pp　　于是，2016年年底，芯极在厦门成立，而后在政府引导扶持下入驻集美区高校创新创业园。团队分工明确:廖洪钢主攻科研，曾在知名新材料公司担任高管的邱晓滨负责运营，有过多年贸易经验的欧阳亮负责市场。廖洪钢的导师孙世刚院士也十分支持学生的想法，担任芯极的顾问。/pp　　大学室友创业，自然默契十足。三人发挥所长，一方面潜心科研，另一方面链接商业资源，拓展应用。很快，芯极研发的原位芯片打入市场，价格比进口芯片低50%。许多客户听说了芯极，“打飞的”来厦门谈合作。/pp　　当然，也有烦恼的时候。原位芯片研究周期长，投入大，主要靠三人自筹资金维持。好消息是，今年初芯极成功入选我市第十批“双百计划”，并获得集美区创新创业启动扶持资金。/pp　　一同经历了纯真年代，如今又携手创业，三位老同学感慨说，同学情谊编织的创业梦坚不可摧，他们想做“有情怀的创业者”，希望在深耕原位芯片研究的基础上，打造世界顶级的科研、医疗、生物、环保全产业链，利国利民。/p

背景介绍缬沙坦是血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）、联苯四氮唑结构的沙坦类化合物，用于各类轻中度高血压的治疗，尤其适用于ACE抑制剂不耐受的患者。2018年7月，药品监管部门首次在含有缬沙坦的产品中发现亚硝胺杂质——N二甲基亚硝胺（NDMA）。随后在沙坦类其他药物和雷尼替丁中都检测到各类亚硝胺杂质，例如N-二乙基亚硝胺（NDEA）、N-二异丙基亚硝胺（NDIPA）、N-乙基异丙基亚硝胺（NEIPA）和N-亚硝基二丁胺 (NDBA)。因此，对使用缬沙坦原料药的药品进行了全球召回，导致缬沙坦药品暂时短缺。 图1 N-亚硝胺的分子结构 根据世界卫生组织 (WHO) 的国际癌症研究机构 (IARC)的研究，大多数亚硝胺会对动物和人类具有致癌和遗传毒性。沙坦类药物大多含有四唑环，四唑环的形成需要亚硝酸钠；药物的生产设备、生产用试剂和溶剂（例如普通溶剂DMF中的二甲胺）也可能会带来污染，都有可能形成亚硝胺。欧洲药典 (Ph. Eur.) 委员会将 API 中亚硝胺的临时限值设定为低于 1 ppm，且于2020年底降至30 ppb。 低限值设定就需要使用灵敏度高和选择性好的分析方法。本应用参照美国FDA指南的方法进行优化，通过GC/MS/MS在EI源 MRM模式下痕量检测缬沙坦药品中的5种亚硝胺杂质 (NDMA、NDEA、NEIPA、NDIPA 和 NDBA)，并根据USP要求进行方法学验证。 实验条件GC-MS/MS 方法检测不同的亚硝胺化合物，使用液体直接进样方式。与FDA方法相比，选择了膜厚更薄（0.5µm而不是1µm）的Supelcowax柱，符合USP通则中621色谱法的规定。色谱条件以及质谱条件见表1-3。 表1 色谱条件色谱柱SUPELCOWAX 10, 30 m x 0.25 mm I.D., 0.5µm (24284)检测器MS/MS进样口温度250℃柱温箱程序40℃保持0.5min，20℃/min至200℃, 60℃/min 至250℃保持3min载气及流速氦气，1.0mL/min衬管4 mm单径锥衬管带玻璃棉进样量2 µL进样模式脉冲不分流样品稀释剂二氯甲烷样品制备使用切片工具，取药片的四分之一放入15mL离心管，加入5mL二氯甲烷。将样品涡旋1分钟，并置于离心机中以4000 rpm离心2.5min。取二氯甲烷层上清液2mL，用0.45µm PVDF膜过滤。取续滤液0.5mL到2mL样品小瓶中并加盖。标准溶液二氯甲烷作为溶剂，配制得到浓度分别2.5、5.0、10、20、40、80、100ng/mL的5种亚硝胺(NDMA/NDEA/NEIPA/NDIPA/NDBA)校准溶液。 表2 质谱条件调谐自动调谐离子源及采集模式EI源，MRM碰撞气体氮气 @ 1.5mL/min淬灭气体氦气 @ 4.0mL/min 溶剂延迟7 min离子源温度230°C四极杆温度150°C电离电压70 eV驻留时间50 ms 表3 MRM 离子对参数列表峰化合物Transition保留时间1N二甲基亚硝胺MRM274→426.952N二甲基亚硝胺MRM174→446.9522N-二乙基亚硝胺MRM 1102→857.533N-二乙基亚硝胺MRM2102→567.5283N-乙基异丙基亚硝胺MRM1116→997.784N-乙基异丙基亚硝胺MRM271→567.7874N-二异丙基亚硝胺MRM1130→427.971N-二异丙基亚硝胺MRM2130→887.9765N-亚硝基二丁胺MRM1158→999.497N-亚硝基二丁胺MRM284→569.494 五种亚硝胺化合物在10分钟内完全分离，且目标峰与溶剂和基质杂质得到了很好的分离（图 2）。由于使用了0.5µm膜厚的色谱柱，与 FDA 方法相比，分离时间更短。图2：40 ng/mL系统适用性溶液色谱图，峰表见表3.实验得出：N-二乙基亚硝胺(NDEA)和N-二异丙基亚硝胺(NDIPA)的多反应监测MRM Transition最低检测限浓度为2.5ppb，如图3所示。图3 NDEA（上图）和 NDIPA（下图）最低检测限谱图 方法适用性经验证的 FDA-OTR 方法要求 40 ng/mL 标准品六次重复进样的 RSD%≤ 5%。 使用我们的方法，连续6次进样 40 ng/mL 的5种亚硝胺杂质，在两种 MRM 下的 RSD%远小于 5，如表4所示。化合物MRM1 RSD%MRM2 RSD% N二甲基亚硝胺1.81.3N-二乙基亚硝胺1.11.1N-乙基异丙基亚硝胺4.21.5N-二异丙基亚硝胺0.92.2N-亚硝基二丁胺4.33.0表4 40ng/mL 亚硝胺标准品连续六次进样的精密度此外，线性校准曲线的相关系数R2应≥ 0.998。本方法中五种亚硝胺杂质的两个 MRM都超过了这一标准（表 5）。杂质MRM 1MRM 2N二甲基亚硝胺0.99940.9995N-二乙基亚硝胺0.99910.9995N-乙基异丙基亚硝胺0.99950.9995N-二异丙基亚硝胺0.99960.9994N-亚硝基二丁胺0.99830.9981表5 两种MRM定量中两种亚硝胺的相关系数 (R2)缬沙坦制剂中亚硝酸胺的检测在药店购买的缬沙坦药品中加入亚硝胺杂质，浓度为10 ppb（NDBA为40 ppb），5种亚硝胺的回收率在94.5%～105.7%之间。（表6）。杂质10ppb回收率NDMA99 %NDEA103.5 %NEIPA94.5 %NDIPA103.9 %NDBA105.7 %表6缬沙坦药品中5种亚硝胺的加标回收率对于缬沙坦药品中5种亚硝胺的检测，OTR 方法的定量限 (LOQ) 范围是 8 – 40 ppb，本实验方法的 LOQ见表 7。 LOQ 是根据每种化合物校准曲线信噪比 (S/N) 为 10 浓度计算得出的，并且通过缬沙坦片剂的标准添加实验进行了验证。 检出限LOD是信噪比 (S/N) 为 3 的浓度计算得到 。杂质FDA方法 LOQ [ppb]本实验方法LOQ [ppb]NDMA133NDEA85NEIPA83NDIPA85NDBA4032表7 OTR和实验方法LOQ结果结论综上，参考FDA 建议方法，使用 SUPELCOWAX 色谱柱通过 GC-MS/MS在 MRM 模式下可以轻松实现亚硝胺杂质的测定。所有亚硝胺化合物之间以及与溶剂和基质峰的分离良好，满足所有系统适用性要求。 该方法已成功应用于缬沙坦药物中亚硝胺类杂质的分析。 相关产品描述货号链接SUPELCOWAX 10 气相毛细管柱30 m × 0.25 mm，0.50 μm24284 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/24284 SupraSolv GC-MS二氯甲烷 1.00668 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/mm/100668 N二甲基亚硝胺NDMA认证参考物质 5000 µg/mL甲醇溶液CRM40059 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/crm40059N-二乙基亚硝胺NDEA 认证参考物质 5000 µg/mL甲醇溶液40334 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/40334N-亚硝基二丁胺NDBA 分析标准品442685 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/442685 N-乙基异丙基亚硝胺NEIPA EP标准品Y0002262 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/y0002262N-二异丙基亚硝胺NDIPA EP 标准品Y0002263 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/y0002263