氯沙坦钾

背景介绍缬沙坦是血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）、联苯四氮唑结构的沙坦类化合物，用于各类轻中度高血压的治疗，尤其适用于ACE抑制剂不耐受的患者。2018年7月，药品监管部门首次在含有缬沙坦的产品中发现亚硝胺杂质——N二甲基亚硝胺（NDMA）。随后在沙坦类其他药物和雷尼替丁中都检测到各类亚硝胺杂质，例如N-二乙基亚硝胺（NDEA）、N-二异丙基亚硝胺（NDIPA）、N-乙基异丙基亚硝胺（NEIPA）和N-亚硝基二丁胺 (NDBA)。因此，对使用缬沙坦原料药的药品进行了全球召回，导致缬沙坦药品暂时短缺。 图1 N-亚硝胺的分子结构 根据世界卫生组织 (WHO) 的国际癌症研究机构 (IARC)的研究，大多数亚硝胺会对动物和人类具有致癌和遗传毒性。沙坦类药物大多含有四唑环，四唑环的形成需要亚硝酸钠；药物的生产设备、生产用试剂和溶剂（例如普通溶剂DMF中的二甲胺）也可能会带来污染，都有可能形成亚硝胺。欧洲药典 (Ph. Eur.) 委员会将 API 中亚硝胺的临时限值设定为低于 1 ppm，且于2020年底降至30 ppb。 低限值设定就需要使用灵敏度高和选择性好的分析方法。本应用参照美国FDA指南的方法进行优化，通过GC/MS/MS在EI源 MRM模式下痕量检测缬沙坦药品中的5种亚硝胺杂质 (NDMA、NDEA、NEIPA、NDIPA 和 NDBA)，并根据USP要求进行方法学验证。 实验条件GC-MS/MS 方法检测不同的亚硝胺化合物，使用液体直接进样方式。与FDA方法相比，选择了膜厚更薄（0.5µm而不是1µm）的Supelcowax柱，符合USP通则中621色谱法的规定。色谱条件以及质谱条件见表1-3。 表1 色谱条件色谱柱SUPELCOWAX 10, 30 m x 0.25 mm I.D., 0.5µm (24284)检测器MS/MS进样口温度250℃柱温箱程序40℃保持0.5min，20℃/min至200℃, 60℃/min 至250℃保持3min载气及流速氦气，1.0mL/min衬管4 mm单径锥衬管带玻璃棉进样量2 µL进样模式脉冲不分流样品稀释剂二氯甲烷样品制备使用切片工具，取药片的四分之一放入15mL离心管，加入5mL二氯甲烷。将样品涡旋1分钟，并置于离心机中以4000 rpm离心2.5min。取二氯甲烷层上清液2mL，用0.45µm PVDF膜过滤。取续滤液0.5mL到2mL样品小瓶中并加盖。标准溶液二氯甲烷作为溶剂，配制得到浓度分别2.5、5.0、10、20、40、80、100ng/mL的5种亚硝胺(NDMA/NDEA/NEIPA/NDIPA/NDBA)校准溶液。 表2 质谱条件调谐自动调谐离子源及采集模式EI源，MRM碰撞气体氮气 @ 1.5mL/min淬灭气体氦气 @ 4.0mL/min 溶剂延迟7 min离子源温度230°C四极杆温度150°C电离电压70 eV驻留时间50 ms 表3 MRM 离子对参数列表峰化合物Transition保留时间1N二甲基亚硝胺MRM274→426.952N二甲基亚硝胺MRM174→446.9522N-二乙基亚硝胺MRM 1102→857.533N-二乙基亚硝胺MRM2102→567.5283N-乙基异丙基亚硝胺MRM1116→997.784N-乙基异丙基亚硝胺MRM271→567.7874N-二异丙基亚硝胺MRM1130→427.971N-二异丙基亚硝胺MRM2130→887.9765N-亚硝基二丁胺MRM1158→999.497N-亚硝基二丁胺MRM284→569.494 五种亚硝胺化合物在10分钟内完全分离，且目标峰与溶剂和基质杂质得到了很好的分离（图 2）。由于使用了0.5µm膜厚的色谱柱，与 FDA 方法相比，分离时间更短。图2：40 ng/mL系统适用性溶液色谱图，峰表见表3.实验得出：N-二乙基亚硝胺(NDEA)和N-二异丙基亚硝胺(NDIPA)的多反应监测MRM Transition最低检测限浓度为2.5ppb，如图3所示。图3 NDEA（上图）和 NDIPA（下图）最低检测限谱图 方法适用性经验证的 FDA-OTR 方法要求 40 ng/mL 标准品六次重复进样的 RSD%≤ 5%。 使用我们的方法，连续6次进样 40 ng/mL 的5种亚硝胺杂质，在两种 MRM 下的 RSD%远小于 5，如表4所示。化合物MRM1 RSD%MRM2 RSD% N二甲基亚硝胺1.81.3N-二乙基亚硝胺1.11.1N-乙基异丙基亚硝胺4.21.5N-二异丙基亚硝胺0.92.2N-亚硝基二丁胺4.33.0表4 40ng/mL 亚硝胺标准品连续六次进样的精密度此外，线性校准曲线的相关系数R2应≥ 0.998。本方法中五种亚硝胺杂质的两个 MRM都超过了这一标准（表 5）。杂质MRM 1MRM 2N二甲基亚硝胺0.99940.9995N-二乙基亚硝胺0.99910.9995N-乙基异丙基亚硝胺0.99950.9995N-二异丙基亚硝胺0.99960.9994N-亚硝基二丁胺0.99830.9981表5 两种MRM定量中两种亚硝胺的相关系数 (R2)缬沙坦制剂中亚硝酸胺的检测在药店购买的缬沙坦药品中加入亚硝胺杂质，浓度为10 ppb（NDBA为40 ppb），5种亚硝胺的回收率在94.5%～105.7%之间。（表6）。杂质10ppb回收率NDMA99 %NDEA103.5 %NEIPA94.5 %NDIPA103.9 %NDBA105.7 %表6缬沙坦药品中5种亚硝胺的加标回收率对于缬沙坦药品中5种亚硝胺的检测，OTR 方法的定量限 (LOQ) 范围是 8 – 40 ppb，本实验方法的 LOQ见表 7。 LOQ 是根据每种化合物校准曲线信噪比 (S/N) 为 10 浓度计算得出的，并且通过缬沙坦片剂的标准添加实验进行了验证。 检出限LOD是信噪比 (S/N) 为 3 的浓度计算得到 。杂质FDA方法 LOQ [ppb]本实验方法LOQ [ppb]NDMA133NDEA85NEIPA83NDIPA85NDBA4032表7 OTR和实验方法LOQ结果结论综上，参考FDA 建议方法，使用 SUPELCOWAX 色谱柱通过 GC-MS/MS在 MRM 模式下可以轻松实现亚硝胺杂质的测定。所有亚硝胺化合物之间以及与溶剂和基质峰的分离良好，满足所有系统适用性要求。 该方法已成功应用于缬沙坦药物中亚硝胺类杂质的分析。 相关产品描述货号链接SUPELCOWAX 10 气相毛细管柱30 m × 0.25 mm，0.50 μm24284 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/24284 SupraSolv GC-MS二氯甲烷 1.00668 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/mm/100668 N二甲基亚硝胺NDMA认证参考物质 5000 µg/mL甲醇溶液CRM40059 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/crm40059N-二乙基亚硝胺NDEA 认证参考物质 5000 µg/mL甲醇溶液40334 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/40334N-亚硝基二丁胺NDBA 分析标准品442685 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/442685 N-乙基异丙基亚硝胺NEIPA EP标准品Y0002262 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/y0002262N-二异丙基亚硝胺NDIPA EP 标准品Y0002263 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/y0002263

笔者按：位于江苏省张家港市的沙钢堪称中国最大的民营钢铁企业，其产量和规模已经和宝钢，首钢等知名大钢业一样位于中国钢铁企业的前列。 英斯特朗公司目前已经为沙钢的理化中心和研究院提供了超过20台包括电子万能，液压万能，落锤冲击，硬度计等全系列的材料试验设备。 2009年在中国钢铁行业和广大企业面临内忧外患之际， 以沙钢为代表的民营钢铁企业所体现的以质量为核心，以长远发展为思路的经营态度和全球测试领头雁美国英斯特朗公司的所倡导的&ldquo 通过提供高品质的产品、专业的技术支持和世界水平的服务从而使得我们的用户获得拥有产品的最佳体验&rdquo 的使命不谋而合。英斯特朗产品所体现的综合优势已经得到了沙钢人的高度认可，我们也相信会有越来越多的钢铁企业会真正体会到优秀的材料检测设备所带来的价值！ 以下是沙钢研究院院长，著名的钢铁专家Toshihiki Emi教授访谈。 人物背景：Toshihiki Emi教授，曾担任日本JFE钢铁公司董事和日本东北大学教授，在国际钢铁相关领域内，一位声名显赫的人物，多次获得ISIJ，AIST（前ISS-AIME）和瑞典皇家工学院颁发的奖项。 笔者：您能简单介绍一下沙钢钢铁研究院吗？ Emi教授：在中国，绝大多数钢铁企业构建有钢铁研究院，但是这是中国第一次由一家民营钢铁企业开发建立研究院。沙钢钢铁研究院的研发项目主要以服务沙钢集团为主，同时服务其它钢铁企业，包括江苏省境内的民营钢企和国有钢企。 笔者：截至目前，您取得了哪些成功？ Emi教授：研究院还处在成长阶段。我们在三年前开始组建，并且只花了2年时间用于土建、设备配备和人员招聘。所以我们只运营了一年，主要进行了员工培训。然而，我们已经开发了相当多的新材料。 沙钢钢铁研究院已经安装了大量的材料力学性能测试的设备；静态和动态测试机架，硬度计，冲击试验机和测试附件。此视频片段演示了他们材料试验机的大量性能。 笔者：您们已经安装了英斯特朗、Statec, Wilson和Dynatup测试设备作为您们的材料测试设备吗？您们为何作出此选择？ Emi教授：英斯特朗提供的测试设备是非常的集成和易于使用。而且我们特别欣赏他们的售后服务支持。 笔者：您的研究结果是否有一些与最新的测试流程开发有关呢？ Emi教授：我肯定您一定赞同我们研发很多是保密的。但是我可以说一些研发项目是需要有创新应用的测试方法和程序。例如，我们正在研究一种新技术，对现有面积进行力学性能测试，例如裂纹扩展位移测试。 沙钢钢铁研究院有两个既定目标；为沙钢及江苏省钢铁企业研发高级钢材及其冶炼方法；降低污染物排放量和焦炭和铁的消耗量。 笔者：中央政府已经要求钢铁企业降低全国钢铁产量和淘汰旧设备。您对此倡议有何想法？ Emi教授：这是一个非常积极的改变方向。这将帮助我们降低全球变暖趋势和原材料的浪费状况。这是一个正确的行动指南。 笔者：沙钢研究院的一个既定目标是降低能量消耗和二氧化碳排放。您准备为实现这个目标做些什么？ Emi教授：大部分的能量消耗和废气排放都在钢铁工业的上游-烧结。我们降低煤炭的消耗量以减少废气的排放是非常重要的。我们已经在此范围内开展工作。 笔者：中国生产的产品和材料，质量标准和国家标准有差别。目前此状况在钢铁行业被克服了吗？沙钢钢铁研究院在减少能耗和污染物排放方面会起到什么作用？ Emi教授：总的来说，对大多数钢铁企业来说，产品之间的差别仍然比别的工业发达国家来得大。标准化的努力仍在继续-先进的生产和测试设备，改善了的日常维护，提高了的自动控制，和提高了的运营。流程控制和自动化管理是研究院的重要工作，来提高生产车间的标准化水平。 笔者：Emi博士，非常感谢您。

开展多年试点建设后，全国81个低碳城市试点迎来了首次全面的进展评估。4月下旬，生态环境部对外公布，已于3月底召开了第一组国家低碳城市试点进展评估会。此次参与评估的试点城市为北京、上海、天津、重庆等直辖市、试点省会城市和计划单列市及苏州市共计27个城市，占全部试点城市的三分之一。根据应对气候变化司发布的消息，试点城市共分三组进行评估，旨在总结低碳试点城市建设的整体进展与成效，深挖试点城市在低碳发展模式、制度建设、体制机制创新、基础工作与能力建设等方面的经验做法，为城市推动绿色低碳发展提供参考。中央生态环境强化督察与应急处置专家、中央双碳领导小组咨询专家彭应登对《华夏时报》记者表示，从2010年至2017年开始，国家发改委分三批开展了81个低碳城市试点。2018年气候变化监管的政府职能划转至生态环境部后，生态环境部没有必要另起炉灶重复开展试点工作，只需及时总结低碳试点城市建设的实质进展与成效，为下一步全国范围内的城市探索绿色低碳发展的路径与具体实施方案提供充分借鉴。低碳试点迎来首次评估事实上，国家低碳城市试点的工作最早从2010年就已经开始开展了。2010年7月，国家发改委发布《国家发展改革委关于开展低碳省区和低碳城市试点工作的通知》，确定首先在广东、辽宁、湖北、陕西、云南五省和天津、重庆、深圳、厦门、杭州、南昌、贵阳、保定八市开展试点工作。随后在2012年和2017年，发改委又公布了第二批和第三批低碳试点城市的名单。试点城市的选择考虑了不同类型、不同发展阶段、不同产业特征和资源禀赋的特点，既包括北京、上海等直辖市，也包括长阳土家族自治县、琼中黎族苗族自治县等县级行政区，以探索符合国情的绿色低碳城市发展道路。2017年发布的第三批试点的同时，发改委还曾公布了试点工作推进的时间表：低碳城市的试点任务要在2017—2019年取得阶段性成果，在2020年逐步在全国范围内推广试点地区的成功经验。不过，自从2018年机构改革后，原本属于发改委的应对气候变化和减排职责被划归了生态环境部，这一系列工作也有所推迟。而此次的低碳城市试点进展评估，也是最早一批试点开展13年来，国家首次对各个试点城市的经验教训进行一次整体评估。据悉，首批进行评估的城市为直辖市、试点省会城市和计划单列市及苏州市，即北京、上海、重庆、天津、深圳、厦门、苏州、青岛、大连、宁波、杭州、石家庄、吉林、武汉、广州、桂林、昆明、乌鲁木齐、沈阳、南京、合肥、济南、长沙、成都、拉萨、西宁、银川这27个城市。根据此前中国社会科学院—中国气象局气候变化经济学模拟联合实验室及社会科学文献出版社发布的2022年度气候变化绿皮书，2010年以来中国不同规模城市的碳排放都有了收敛的趋势，其中中等城市的收敛效果最好，人口在500万—1000万的特大城市和100万—500万的大城市是未来需要重点控制碳排放增量的区域。而上述首批评估城市之中，绝大多数均属于特大城市和大城市。“双碳”时代绿色转型新方向尽管低碳试点已经开展多年，但随着2020年“双碳”战略提出后，碳达峰、碳中和成为系统性、战略性和全局性的工作，试点的目标和路径和从前也有所区别。因此，站在新的起点上，对低碳城市试点的工作进行总结和重启更具有重要的现实意义。彭应登指出，在国家出台的碳达峰行动方案中，专门提出了要开展低碳城市，低碳园区和低碳社区等工作内容，这就迫使当前的低碳城市试点工作会真正进入实操阶段。试点工作的内涵和形式也更加丰富，相对来说试点绩效的评估考核也会更加刚性一些，政府的监管模式也会有所变化。未来要探索一种更加稳妥、精细、因地制宜的模式，在城市区域里探索促进经济结构和产业结构绿色低碳转型，并在社会领域实现绿色低碳生活方式的转变。国务院发展研究中心原主任、中国发展研究基金会理事长李伟也曾指出，大中城市和重点地区稳步推进能源结构的调整和优化，重点是工业领域加快实施“双替代”。记者注意到，上述试点城市在这一方面已经进行过不少尝试。例如，中国共产党北京市第十三次代表大会提出，要开展低碳技术攻关和低碳试点，完成市级工业园区绿色低碳循环改造；成都提出实施清洁能源替代攻坚，加快电气化进程、加大天然气消费、探索推进氢能应用，持续提升非化石能源比重。此外，由于碳达峰和碳中和带来清洁能源转型，未来中国的能源体系将出现系统性、根本性变革，产业链重构也成为城市绿色转型的重要方向之一。近期，在第七届中国能源模型论坛（CEMF）年会上，清华大学碳中和研究院院长助理、环境学院教授鲁玺向包括《华夏时报》在内的媒体表示，电气化水平大幅度提升，电力结构重大转变的低碳转型将会促进中国总GDP的增长，但是增长存在显著的区域异质性。转型过程需要充分考虑区域发展阶段、产业结构、技术水平和资源禀赋的差异，从系统与空间角度对产业链的重构与转移进行布局。