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磁性纳米粒子/磁性纳米颗粒(Magnetic Nanoparticles, MNPs)是近年来发展迅速且极具应用价值的新型材料,在现代科学的众多领域如生物医药、磁流体、催化作用、核磁共振成像、数据储存和环境保护等得到越来越广泛的应用。 在科学家、工程师、化学家和物理学家的共同努力下,纳米技术使得生命科学和健康医疗领域在分子和细胞水平上取得很大的进展。磁性纳米粒子是纳米级的颗粒,一般由铁、钴、镍等金属氧化物组成的磁性内核及包裹在磁性内核外的高分子聚合物/硅/羟基磷灰石壳层组成。最常见的核层由具有超顺磁或铁磁性质的Fe3O4或γ-Fe2O3制成,具有磁导向性(靶向性),在外加磁场作用下,可实现定向移动,方便定位和与介质分离。最常见的壳层由高分子聚合物组成,壳层上偶联的活性基团可与多种生物分子结合,如蛋白质、酶、抗原、抗体、核酸等,从而实现其功能化。因此磁性纳米粒子兼具磁性粒子和高分子粒子的特性,具备磁导向性、生物兼容性、小尺寸效应、表面效应、活性基团和一定的生物医学功能。 由于其独特的物理、化学特性,磁性纳米粒子可以简化繁琐复杂的传统实验方法,缩短实验时间,是一种新型的高效率的试剂。目前,磁性纳米粒子在生物医药方面主要应用在磁性分离、磁性转染、核酸/蛋白质/病毒/细菌等的检测、免疫分析、磁性药物靶向、肿瘤热疗、核磁共振成像和传感器等。下文将具体介绍磁性纳米粒子的性质及在生物医学领域的主要应用, 并列出对应于不同应用的具体产品。 磁性纳米粒子的性质 磁性纳米粒子有一系列独特而优越的物理和化学性质。随着合成技术的发展,已成功生产出一系列形状可控、稳定性好、单分散的磁性纳米粒子。磁性纳米粒子具有的磁性使其易于进行富集和分离,或进行定向移动定位。磁效应由具有质量和电荷的颗粒运动形成。这些颗粒包括电子、质子、带正电和负电的离子等。带电颗粒旋转产生磁偶极,即磁子。磁畴指一个体积的铁磁材料中所有磁子在交换力的作用下以同一方向排列。这个概念将铁磁与顺磁区别开来。铁磁性材料有自发磁化强度,在无外加磁场时,也具有磁性。铁磁材料的磁畴结构决定磁性行为对尺寸大小的依赖性。当铁磁材料的体积低于某个临界值时,即成为单磁畴。这个临界值与材料的本征属性有关,一般在几十纳米左右。极小颗粒的磁性来源于基于铁磁材料磁畴结构的尺寸效应。这个结论的假设是铁磁颗粒在具有最低自由能的状态对小于某个临界值的颗粒有均匀的磁性,而对较大颗粒的磁性不均匀。前者较小颗粒称为单磁畴颗粒,后者较大的颗粒称为多磁畴颗粒。当单磁畴颗粒的直径比临界值更进一步降低,矫顽力变成零,这样的颗粒即成为超顺磁。超顺磁由热效应造成。超顺磁纳米粒子在外加磁场作用下具有磁性,而在外加磁场移除后不具有磁性。在生物体内,超顺磁颗粒只在有外加磁场时具有磁性,这使得它们在生物体内环境中具有独特优点。铁、钴、镍等晶体材料都有铁磁性,但由于氧化铁磁铁(Fe3O4)是地球上天然矿物中最具磁性的,且生物安全性高(钴和镍等材料具有生物毒性),因而在多种生物医学应用中,超顺磁形式的氧化铁磁性纳米粒子最常见。 铁磁流体(磁流体)是在外加磁场作用下变得具有很强磁性的液体,它是既具有磁性又具有流动性的新型功能材料。铁磁流体是由纳米级的铁磁或亚铁磁构成的胶体溶液,颗粒悬浮于载体溶液中,载体溶液通常为有机溶剂或水。纳米颗粒完全被表面活性剂包裹以防止聚合成团。铁磁流体通常在无外加磁场时不保持磁性,因而被归类为超顺磁。铁磁流体中的纳米粒子在正常条件下由于热运动不发生沉降。 球形颗粒的磁性纳米粒子的比表面积(表面积与体积之比)与直径成反比。对于直径小于0.1um的颗粒,其表面原子的百分数急剧增大,此时表面效应显著。颗粒直径减小,比表面积显著增大,同时表面原子数迅速增加。当粒径为1nm时表面原子数为完整晶粒原子总数的99%,此时构成纳米粒子的几乎所有原子都分布在表面上,在表面原子周围形成很多悬空键,具有不饱和性,易与其他原子结合形成稳定结构,表现出高化学活性。因此,固定目标分子/原子效率高。[font='
日本科学技术振兴机构村上达也博士研究员和饭岛澄男研究小组负责人,最近成功完成了利用碳纳米管(CNH)作为药物传送系统运载载体的基础实验。利用这一药物传送系统,科学家成功地使抗炎症药物地塞米松吸附在碳纳米管内,从而确认了碳纳米管具有缓慢释放药物成分和缓释后保持药效的特性,此项研究成果可大大加速碳纳米管的药物运载研究与开发。 实验中,科学家首先使用1比1的水与乙醇混合溶剂,在室温液相中使药物地塞米松吸附在碳纳米管中。碳纳米管直径为80至100纳米,具有高亲和性,而地塞米松也是一种易于吸附的物质。碳纳米管氧化后,管端部和侧面会出现孔洞,经过对开孔与未开孔碳纳米管进行对比发现,开孔后的碳纳米管吸附地塞米松的药量比未开孔的高出6倍多。碳纳米管出现孔洞后,每克碳纳米管能够吸附200毫克地塞米松。碳纳米管吸附地塞米松后,经过两周时间才能释放出一半吸附量,证明具有缓释特征。地塞米松在试管中有促进骨形成作用,使用碳纳米管中释放出的地塞米松进行试验发现了这一作用。同时发现,在药物释放后也能保持药效。 碳纳米管具有高纯度和尺寸一致等优点,对人体毒性较小,在结构上表面积大,能携带大量药物。科学技术振兴机构的科学家正着手对抗癌药物传送系统进行试验,不久后将进入动物试验阶段。
新型纳米药物设计有望突破经典新型纳米药物的设计有可能超越经典的理论和传统的思路:在传统的“锁眼”以外,靶分子可以为纳米颗粒(而非传统的“分子”)药物提供有更为广阔的结合区域。这大大拓展了设计新型药物的可能性。中科院纳米生物效应与安全性重点实验室(国家纳米科学中心和中国科学院高能物理研究所共建)的赵宇亮、陈春英等科研人员的实验研究工作与IBM周如鸿研究员的理论模拟相结合,在肿瘤高效低毒纳米药物的研究方面,取得重要的进展(PNAS,109,15431,2012)。这是继2010年和2011年后,该研究组在《美国国家科学院院刊》发表的又一研究成果。 该研究组在2004年发现,原来设计为新一代MRI医学造影剂的含Gd金属富勒烯具有高效抑制肿瘤生长的功能。通过表面化学修饰,研究人员得到了几乎没有毒副作用的Gd@C82(OH)22。它不杀死肿瘤细胞,而是通过调节肿瘤细胞周围的微环境(改善肿瘤细胞生长的“土壤”),把肿瘤细胞“监禁”起来。通过近9年的动物实验和细胞实验研究发现,这种新的方法,不仅抑制肿瘤生长,也高效抑制肿瘤转移。 进一步的动物实验和分子动力学模拟研究发现,Gd@C82(OH)22纳米药物与靶分子的相互作用过程与药物设计的经典理论不同,Gd@C82(OH)22纳米颗粒并不作用于靶分子基质金属蛋白酶(MMP)的活性位点。Gd@C82(OH)22分子首先自身通过氢键相互作用形成棒状排列的纳米颗粒,然后通过纳米颗粒扩散运动接近靶分子的疏水区域,产生非特异性的疏水相互作用,而这只是一个过渡态。最终纳米颗粒和靶分子MMP之间通过氢键作用和疏水作用形成特异性结合。这种特异性结合区域在MMP的疏水区域,而不是传统的活性位点。 该研究结果第一次提出的新型纳米药物的设计有可能超越经典的理论和传统的思路:在传统的“锁眼”以外,靶分子可以为纳米颗粒(而非传统的“分子”)药物提供更为广阔的结合区域。这大大拓展了设计新型药物的可能性。 目前全世界在纳米药物领域的研究主要用纳米颗粒作为载体载带现有的药物,而把Gd@C82(OH)22纳米颗粒直接作为肿瘤治疗药物(不需要载带传统药物),到目前为止还是第一次。该实验室通过近9年的系统研究,已经完成8个肿瘤模型的动物实验。除了深入开展该研究中的抑制肿瘤新机制外,2012年高能所已建成一条中试生产线,并正在推进临床前研究的相关工作。