量数字型微孔板混合器

研究背景微流控技术广泛应用于不同领域，例如分析化学、微生物分析和即时医疗应用的芯片实验室设备（lab-on-chip）等，来帮助控制微小流体。集成化是微流控设备的关键所在，而小型化的微流体系统不能实现液体的湍流混合，扩散式混合作为主要的混合流程则需要借助很长的微通道来实现。这会占用设备的面积，或者实施耗时的微纳加工技术来制造复杂的混合元件。Nanoscribe微纳加工技术助力微流控混合器研发近日，来自不来梅大学微型传感器、致动器和系统(IMSAS)研究所的科学家们发明了一种全新的微流道混合方式，即通过堆叠彼此交替的液流来减少扩散长度，并提出了微流控混合的新概念：多级互换混合器。科学家们使用Nanoscribe公司的3D打印系统，将自由形式3D微流控混合元件集成到预制的晶圆级二维微流道中。该微型混合器可以处理高达100微升/分钟的高流速样品，适用于药物和纳米颗粒制造，快速化学反应、生物学测量和分析药物等各种不同应用。上图：在预制的二维微流道中3D打印制作壁厚约为2 µm的螺旋状结构三级微流控混合器。图片来自于Martin Oellers, Frieder Lucklum and Michael J. Vellekoop, University of Bremen通过使用Nanoscribe的 Photonic Professional系列打印系统制作的微流控元件完全嵌入进预制的二维微流道系统中，换句话说，科学家们运用3D微纳加工技术将自由形式的3D微流体混合器直接做成微流体芯片。每个微纳混合器都能在30秒内制作完成，从而确保了在一小时内完成加工整个晶圆。这要归功于3D微纳加工技术，可以实现混合器的快速制作，即从电脑模型设计（CAD）到打印样品的一步式操作流程。当双光子聚合原理应用到传统光刻技术互换式混合器是通过Nanoscribe的双光子聚合技术（2PP）结合光刻技术来实现制作的。第一步，使用SU-8光刻胶在硅晶圆上利用光刻技术制作二维微通道系统；第二步，运用双光子聚合技术将3D混合器元件集成到开放式为通道中；打印结束后在显影阶段将残留的未聚合材料冲洗掉，除去通道中所有抗蚀剂残留物；最后，通过将聚二甲基硅氧烷（PDMS）片压在微通道的顶部来密封微流体装置。这种制造方法将3D微纳结构集成到了预制的晶圆级二维微流体通道中，突出了传统光刻和双光子聚合技术的完美兼容性和卓越性能。研究人员能够利用系统的高设计自由度和超高精度的特点，将复杂形状的3D微流体混合器定位到二维微流体通道中。使用Nanoscribe微纳加工技术打印的三阶微流控混合器电镜图。图片来自于MMartin Oellers, Frieder Lucklum and Michael J. Vellekoop, University of Bremen了解更多双光子微纳3D打印技术和产品信息请咨询Nanoscribe中国分公司纳糯三维科技（上海）有限公司Photonic Professional GT2 双光子微纳3D打印设备Quantum X 灰度光刻微纳打印设备

脂质体是一种由磷脂分子在水相中自组装形成的球状泡囊体。脂质体具有良好的生物兼容性和低免疫原性，能够保护药物不被降解，是一种极具前景的药物递送载体。近年来，脂质体已经被广泛应用于肿瘤免疫治疗、基因治疗、多模态分子影像等领域。相比于常规的脂质体，靶向脂质体能够有效地改善药物的细胞摄取以及靶向富集能力，能够显著地提升药物递送效率。但是，常用的制备靶向脂质体的方法正面临着一些挑战，例如，操作复杂、耗时久、批次差异性大等问题。近期，中南大学湘雅医院皮肤科、中南大学机电工程学院等研究团队在《Small》（IF=15.153）期刊上在线发表题为 “ One-Step Formation of Targeted Liposomes in a Versatile Microfluidic Mixing Device ” 的原创性论著。该研究提出了一种基于微流控混合器件的靶向脂质体的一步式合成方法，成功实现了多种靶向脂质体的高通量、高可控性制备。使用微流控混合器件制备的靶向脂质体，在光声成像、小动物活体成像、光热治疗等研究中都表现出了优异的靶向性能。据悉，这项研究的第一作者和第一通讯作者单位均为中南大学。20级博士研究生单晗和20级硕士研究生孙鑫为该论文共同第一作者；中南大学湘雅医院皮肤科陈翔教授、赵爽副研究员和中南大学机电工程学院陈泽宇教授为共同通讯作者。 首先，作者基于靶向脂质体的制备流程筛选了微流控混合器的组合方案，提出了微流控混合器件实现靶向脂质体的一步式合成策略。然后，作者使用高精度3D打印技术（nanoArch S140，摩方精密）制作了微流控混合器件(MMD)。 图1 微流控混合器件(MMD)制备靶向脂质体策略图2 微流控混合器件(MMD)制造随后，作者对脂质体的组分、反应机理进行了设计，选择了吲哚菁绿（ICG）作为模型药物以及靶向PD-L1的适配体作为靶向基团，在MMD内发生混合后，巯基修饰的适配体和功能辅料DSPE-PEG-Mal发生共价结合，最终将适配体修饰到脂质体的表面(Apt-ICG@Lip)。 图3 一步式合成靶向脂质体Apt-ICG@Lip反应机理接下来，作者对靶向脂质体Apt-ICG@Lip的性质进行了测试，包括脂质体的粒径分布、重复性、稳定性、包封率、形貌、细胞毒性、适配体结合效率等。结果显示，使用微流控混合器件(MMD)制备的靶向脂质体Apt-ICG@Lip具有粒径小、批次重复性好、稳定性好、包封率高、低细胞毒性、适配体结合效率高等优点，适用于生物医学应用。图4 靶向脂质体Apt-ICG@Lip性质测试接着，为了验证靶向脂质体Apt-ICG@Lip的靶向性能，作者进行了光声成像(PACT)和小动物活体荧光成像研究。作者将高表达PD-L1的LLC肿瘤模型小鼠分为两组，实验组注射靶向脂质体Apt-ICG@Lip，对照组注射常规脂质体ICG@Lip。结果显示，靶向脂质体Apt-ICG@Lip具有更明显的肿瘤摄取和药物富集能力。 图5 靶向脂质体Apt-ICG@Lip光声成像和小动物活体成像研究接着，作者进一步进行了光热治疗研究。作者将LLC肿瘤模型小鼠分为PBS、ICG@Lip、Apt-ICG@Lip三组，在注射药物后分别使用808 nm激光进行照射，观测肿瘤的体积变化，并使用免疫组化和免疫荧光评估了肿瘤的治疗效果。结果表明，Apt-ICG@Lip由于具备主动靶向能力，具有更好的光热治疗效果，也进一步验证了MMD构建的靶向脂质体的性能。 图6 靶向脂质体Apt-ICG@Lip光热治疗研究最后，作者为了验证MMD构建靶向脂质体的通用性，进一步制备了多种不同用途的靶向脂质体。除了吲哚菁绿（ICG）外，作者还选择了FITC、NHWD-870和亚甲基蓝（MB）作为模型药物，并使用MMD制备了一种anti-Her2抗体修饰的靶向脂质体。作者使用Apt-FITC@Lip进行了细胞实验。结果表明，高表达PD-L1的细胞和Apt-FITC@Lip具有更明显的结合效果。 图7 靶向脂质体Apt-FITC@Lip细胞实验该工作提出的微流控混合器件（MMD）一步式构建靶向脂质体的方法，适用于多种靶向脂质体的制备，在靶向药物递送系统（分子成像、肿瘤治疗等）研究中具有巨大的应用前景。

近日，哈尔滨工业大学（深圳）徐科教授、宋清海教授课题组，提出一种基于像素编码的片上数字型超构透镜，因其灵活的设计自由度而具备强大的光场调控能力。该工作以折叠级联的方式构建了高度紧凑的色散元件，结合重构算法实现了片上集成的高分辨率光谱仪。文章提出的数字型超构透镜可显著提升面内光束聚焦、准直和偏转能力。所设计的级联折叠型超构透镜组能够很好地解决传统色散光谱仪尺寸和分辨率互为矛盾的问题。结合重构算法，该器件以100 μm ×100 μm的紧凑尺寸在近红外波段超过35 nm的波长范围内实现了0.14 nm的分辨率，并且可以完成任意光谱的重构和解析。该光谱仪完全通过标准硅光工艺制造，在系统级集成和CMOS兼容性方面具有优势。所提出的超构透镜结构还可移植到氮化硅或其他光子集成平台，以轻松扩展到可见光或中红外波长等波段，为成像、光学计算等其他应用提供有力的光场调控方案。该研究成果以“Folded digital meta-lenses for on-chip spectrometer”为题于2023年4月11日在线发表在《Nano Letters》上。随着物联网、消费电子等应用领域的不断发展，对光谱仪的小型化提出了更高的要求。近40年里，光谱仪的微型化技术经历了从基于分立器件技术到集成光学技术的发展，逐渐趋于低成本和片上集成化。近年来，受到自由空间超构表面波前调控的启发，基于超构波导的一些平面内衍射光网络正在成为片上光波操纵的有力工具。目前已报道的片上超构系统都是基于各单元长度不等的传输阵列，结构规则简单但设计自由度受限，导致系统集成度和功能的局限性。如何突破设计自由度的限制，是提升片上超构表面光场调控能力以及拓展应用的关键。借助超构表面强大的光学操控能力，有望突破传统片上光谱仪分辨率和器件尺寸相互制约的矛盾。为了解决设计自由度受限的问题，文章提出了一种基于像素编码的数字型超构表面。基本思想为求解超构表面目标相位分布。为降低算力消耗，我们将目标区域划分为多个单元，通过逆向设计对每个单元图案分别进行编码，在平面任意区域实现任意相位响应。与数字型超构波导在局部区域内的原位控制不同，本文提出的数字型超构表面可以整体操纵面内波衍射及其在整个平板区域内的传播。这种特性使该结构能够设计连续大相位梯度的高色散数字型超构透镜，允许光束在紧凑的尺寸内实现聚焦、准直和大角度弯曲等类似几何光学透镜的功能。具体设计原理如图1所示。图1. 基于数字型超构表面的超构透镜逆向设计原理。(a)超构透镜在1550 nm处的光弯曲 (θ=45°)和聚焦(f = 19.5 μm)的射线光学演示。(b)透镜的理想相位轮廓曲线(φ)，可视为45°弯曲相位曲线 (φ1)和聚焦相位曲线(φ2)的叠加。I:计算的绝对相位，II:对应的菲涅耳相位。(c)每个单元的优化器件图案和对应的理想相位曲线(φ)。(d) 计算出的理想相位掩模（黑色实线）与所设计超构透镜的模拟相位响应（红色虚线）之间的比较。(e)所设计单个超构透镜的模拟光场分布。(f)模拟超构透镜的焦点AI不同波长下沿x'轴的偏移。插图为不同波长下焦点的横截面光场分布图。要实现更高的波长分辨率，需要累积色差和增加光程。为了验证设计效果，本文设计并制备了一种基于五层折叠超构透镜的光谱仪，器件尺寸仅为100 μm×100 μm。该器件的模拟光场和实测结果如图2所示。图2(a)中的五层超构透镜功能不同，透镜I用于准直扩束输入光同时转折光路，透镜II-IV则承担着累积色散和波长分束的作用。受到读出波导间距的限制，此时该器件直接读出的分辨率约为1 nm (图2(d))。为了进一步提高光谱仪性能以及器件的制备容差，在色散分光的基础上引入了光谱重构算法。图2. 基于五层折叠超构透镜的光谱仪。(a)五层折叠超构透镜光谱仪在1550 nm处的模拟光场分布。(b)器件尺寸为100 μm×100 μm的光谱仪显微镜图像。插图:超构透镜和输出波导阵列的局部电镜图像。(c)器件实测的输出强度与输入波长的映射图。(d)两个相邻输出通道11和12的透射光谱，通道间距约为1 nm。(e)谱相关函数C(δλ)的半高半宽δλ为0.108 nm，与光谱仪的估计分辨率相对应。为了体现光谱仪的性能，构造了几种不同类型的预编程光谱来测试光谱仪的性能。重构光谱见图3。结果表明，结合重构算法后，该光谱仪的光谱分辨率提升至0.14 nm(图3(a))，整体工作带宽覆盖1530 nm-1565 nm，且性能在边带依旧保持稳定(图3(c))。此外，对于同时具有宽高斯背景和窄带单峰特征的复杂频谱(图3(d))，本文提出的片上光谱仪依旧能与商用光谱仪保持良好的一致性。图3. 使用基于五个折叠超构透镜的片上光谱仪进行光谱重建（实线表示重建光谱，虚线表示商用光谱仪测试结果）。(a)两条相隔约0.14 nm的窄光谱线的重建光谱。(b)距离约20.61 nm的双峰重建光谱。(c)在工作带宽上分别重建7处不同波长的窄带光谱。(d)宽带光源入射的重建光谱。此文提出的基于数字型超构透镜的片上光谱仪在超过35 nm的波长范围内实现了0.14 nm的分辨率。整体尺寸仅为100 μm ×100 μm，最小特征尺寸为120 nm，可通过标准硅光工艺大规模制造。该设计方案具有可移植性，使用氮化硅或其他集成平台，基于超构透镜的光谱仪可以扩展到可见光或中红外波长。目前器件的数据读出依赖于片外功率计，可以通过集成片上光电探测器阵列来改善。此外，片上数字型超构透镜作为一种功能强大的片上光场调控器件，在成像、光计算等领域也有应用潜力。