快速NCA聚合新技术助力多肽合成效率！

【研究背景】

合成多肽是一类重要的生物材料，因其生物相容性、生物活性和可降解性广泛应用于蛋白质和肽模拟、抗菌剂、药物递送、组织工程等领域。与传统的生物材料相比，合成多肽材料能够通过调节聚合物长度和侧链结构（如带正电荷或疏水基团）来优化其性能，具有更好的结构可调性和功能多样性。然而，传统的N-羧基酸酐（NCA）开环聚合方法存在反应速度慢、对水分敏感等问题，通常需要无水条件和手套箱操作，这对没有有机合成背景的研究人员带来了实验操作的挑战。

近日，来自华东理工大学特聘教授刘润辉课题组的武月铭等研究人员在多肽合成领域取得了新进展。该团队设计了一种以六甲基二硅氮锂（LiHMDS）为引发剂的超快速NCA开环聚合方法，成功实现了在手套箱外开口容器中进行高效多肽合成。该方法极大地提高了NCA聚合的反应速度，能够在几分钟内完成反应，并且对水分不敏感，简化了实验操作条件。此外，该方法可通过调节单体与引发剂的比例，合成不同链长和结构的多肽，具有良好的可扩展性和灵活性。

利用这一新方法，研究人员显著提高了多肽合成的效率，成功制备了不同链长的聚（γ-苄基-L-谷氨酸）等功能性多肽材料。这一研究成果为多肽的快速高效制备提供了新的技术路径，也为其在生物医学领域的广泛应用奠定了基础。

【表征解读】

本文通过多种仪器和表征手段深入研究了LiHMDS引发的超快NCA开环聚合反应及其生成的多肽材料，揭示了其优异的反应效率和分子量可控性。通过GPC（凝胶渗透色谱）表征，本文发现LiHMDS引发的聚-BLG在反应时间上显著缩短，仅需5分钟即可完成反应，而传统的伯胺引发反应通常需要1-2天。所得聚-BLG表现出单一的GPC峰，平均分子量为6600 g/mol，分散性较窄，说明该反应体系具有良好的分子量控制能力和聚合物均一性。这一发现不仅揭示了LiHMDS在合成速率上的显著优势，也为大规模多肽库的快速制备提供了可能性。

针对多肽共聚物的合成和表征，本文通过NMR（核磁共振氢谱）表征了LiHMDS引发的随机共聚物的阳离子氨基酸残基比例。研究发现，随着单体投料比的不同，去保护后的共聚物中阳离子残基的比例逐渐增加，并与单体进料比高度一致。这一结果表明LiHMDS引发的NCA聚合反应不仅快速高效，还具有良好的可控性，能够精确调节共聚物的成分比例，进而为功能性多肽材料的定向设计提供了新的方法和思路。

在此基础上，本文通过LiHMDS引发的超快NCA聚合反应，利用BLG NCA和Boc-d,l-Lys NCA混合物成功制备了多肽共聚物。通过多种表征手段，如GPC、NMR等，研究了不同反应条件下所制备共聚物的分子结构及其组成变化。结果表明，所制备的共聚物分子量可控且分散性较窄，阳离子残基比例与投料比高度吻合，证明了该反应体系在控制聚合物结构方面的有效性。这一系列表征结果不仅有助于进一步理解LiHMDS引发NCA聚合的反应机理，也为多肽共聚物的设计提供了数据支持。

总之，本文通过GPC、NMR等表征手段深入分析了LiHMDS引发的超快NCA聚合反应，揭示了其快速、可控且不敏感于水分的优异反应特性，进而成功制备了具有精确可控分子结构的多肽及其共聚物。该研究为未来大规模多肽材料的合成及其在生物医学领域的应用奠定了坚实的基础，并最终推动了多肽材料在抗菌药物、基因递送和组织工程等领域的进一步发展和应用。

LiHMDS引发的超快NCA开环聚合反应示意图

参考文献：Wu, Y., Chen, K., Wang, J. et al. Open-vessel polymerization of N-carboxyanhydride (NCA) for polypeptide synthesis. Nat Protoc (2024). https://doi.org/10.1038/s41596-024-01062-3