Once and for all
2023年3月29日,张锋教授及其团队在 Natrue 期刊发表了题为:Programmable protein delivery with a bacterial contractile injection system 的研究论文。通过AlphaFold辅助蛋白质设计开发了一种蛋白质递送系统——改造、利用独特的细菌“注射器”将蛋白质注射到人类细胞中。这一系统为将各种蛋白质(包括用于基因编辑的蛋白质)递送到不同类型的细胞提供了一种安全有效的方式,有望改变基因治疗、癌症治疗等前沿疗法格局。
内共生细菌是一类特殊的细菌,它们可以寄生在宿主细胞的内部,并已然进化出复杂的传递系统使其分泌调节宿主细胞的生物因子。例如,细胞外可收缩注射系统(eCIS),正是这样一种类似于“注射器”的大分子复合物。eCIS通过驱动一个“针头”结构穿透细胞膜,然后将携带的蛋白质有效载荷注入到真核细胞中。
在这项最新研究中,张锋团队首先选定了eCIS的一个亚型——Photorhabdus virulence cassette(PVC)。PVC由一个约20kb的操纵子组成,包含16个核心基因(pvc1-16),以及下游的有效载荷Pdp1和Pnf。研究团队发现,PVC有效载荷蛋白的N端高度无序区域是其“包装结构域”,只要将其与想要递送的蛋白(例如GFP)融合,就能将其加载到PVC复合体中。
PVC系统可以被重新编程以在真核细胞中定制蛋白递送
于是,研究团队使用人工智能蛋白设计平台AlphaFold,通过氨基酸序列预测蛋白质结构,重新设计了发光杆菌的注射器,使之从靶向结合昆虫细胞改为靶向结合人类细胞。类似的,这套系统也可以学会靶向小鼠细胞。细胞实验的结果显示,经过改造,“注射器”识别人类细胞和小鼠细胞的效果接近100%。
同时,研究人员通过重新设计发光杆菌eCIS的另一部分,还能根据需要让它们装载不同的蛋白质,包括基因编辑系统的核酸酶Cas9、碱基编辑器、可以杀死癌细胞的毒素等。
重新设计细菌的胞外可收缩注射系统,将其改造为专门靶向特定人类细胞递送所需蛋白质的装置
结果表明,PVC系统经过改造后可以在细胞和体内靶向递送蛋白质,并在基因编辑、癌症治疗和临床靶向递送等领域展现出广阔的应用前景,未来可能成为许多生物疗法的关键递送工具。
论文链接:
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05870-7
[来源:生物世界]
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