微流控+荧光显微成像助力，陈良怡/汤超合作团队发现胰岛细胞的集体探戈舞

胰岛是最重要的血糖调控微器官，结构上主要由α和β两类细胞组成。机体内胰岛散落分布于胰腺器官内（每只小鼠大约有1000个胰岛，每个人大约有1000000个胰岛）。胰岛之间存在较大异质性（如胰岛大小，细胞类型组成比例等），胰岛的异质性为其功能多样性提供了基础。功能上，高糖刺激下胰岛呈现有规律的钙震荡，导致胰岛素的分泌。有趣的是，胰岛呈现出不同等震荡模式，大致分为快速震荡 (<60 秒)，慢速震荡 (>100秒)，及快慢复合的震荡。钙震荡信号紊乱与糖尿病进程高度相关，因此其调控机制一直被广泛研究。
2022年6月29日，来自北京大学定量生物学中心的汤超团队和北京大学未来技术学院的陈良怡团队在Nature Communications杂志发表了一篇题为 Pancreatic α and β cells are globally phase-locked 的文章。该工作发现在高糖刺激下小鼠胰岛内与细胞呈现集体锁相的钙震荡规律，并结合生物实验与数学模型研究了胰岛内α与β细胞旁分泌调控钙震荡与锁相的机理。

该研究通过结合微流控芯片与钙离子荧光显微镜成像，发现在同一胰岛中，空间上细胞激活顺序高度保守，时间上震荡周期高度可重复（图1）——说明震荡模式是胰岛稳定的内在性质。

图1：微流控芯片实验示意图及胰岛的快速，慢速，及复合钙震荡模式。

他们进一步通过构建α和β细胞双色钙荧光蛋白标记转基因小鼠（图2），发现在胰岛震荡中α和β细胞呈现集体锁相，两类细胞交替激活，每类细胞之间高度同步。通过定量分震荡模式发现α细胞与β细胞的震荡相位呈现出高度的规律性：α细胞的相位落后于β细胞约20秒，而α细胞的相位落后于β细胞的时间是可变的，并决定了胰岛的震荡模式。

图2：α与β细胞双色钙荧光蛋白标记转基因小鼠（左）及快速，慢速，及复合钙震荡模式胰岛中与细胞平均钙活动（右）。

为了理解胰岛内α与β细胞相互作用与震荡模式的关系，文章构建了胰岛细胞震荡子数学模型。模型发现胰岛内α与β细胞间不同的耦合强度可以导致快速，慢速及复合震荡多种活动模式，使胰岛系统兼具鲁棒性及灵活性。模型还预测了胰岛震荡模式与细胞相互作用之间的关系：慢速震荡时，α对β细胞促进作用较弱；复合震荡时，α细胞对β细胞促进作用较强，而β细胞对α细胞的抑制作用较弱；快速震荡时两者的互相作用都强。
数学模型提示胰岛钙震荡周期受旁分泌调节，研究进一步验证发现胰岛震荡周期与胰岛内细胞数量高度相关（图3），细胞数量越多震荡周期越快。

图3：胰岛震荡周期与胰岛内细胞数量高度相关

以往近40年的研究工作主要将胰岛不同的震荡模式简化为β细胞的内在差异。然而分离的β细胞只呈现慢速震荡，因此这一传统假设受到挑战。该研究观察到胰岛内α和β细胞钙活动呈现集体锁相，并发现α细胞对胰岛快速钙震荡的产生至关重要。并通过结合数学模型说明胰岛不同震荡模式受胰岛内旁分泌的调控。

北京大学的博士后任惠霞，黎彦君，韩成盛为论文共同第一作者。汤超和陈良怡均为北大清华生命科学联合中心PI。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-31373-6