精准药物设计策略浅析——山东大学药学院展鹏教授

本期山东大学药学院展鹏教授将分享精准药物设计策略浅析，以飨读者。

“精准医疗”是以个体化医学概念为基础、与基因组深度测序技术、生物信息、大数据科学和其它医学前沿技术的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式[1-3]。分子靶向药物，即精准药物设计，是实现“精准医疗”的物质基础（图1）。

在分子靶向药物设计领域，首先要确证可用于治疗的药敏调控蛋白，然后通过结构生物学解析靶点三维结构，运用虚拟筛选、全新药物设计等基于结构的计算机辅助药物设计技术发现对靶蛋白具有亲和力的配体，进而通过初步的生物活性筛选进行确证；然后对苗头化合物进行结构优化及成药性评价发现具有临床开发前景的候选药物；在临床研究中，评价候选药物对对一种疾病不同状态和过程（疾病分型）、靶点家族不同亚型的效力，为最终实现疾病和特定患者的个性化精准治疗，进而为提高疾病预防与诊疗的效益奠定基础。目前精准药物设计策略主要分为六类：基于靶标结构的精准药物设计、基于靶标模板诱导型动态组合化学的配体“精准”组装、靶标-配体“精准”相互作用、精准“制导”化学合成（以C-H键功能化）、基于靶向递送前药策略的精准药物设计、精准药物设计的化学生物学基础——分子探针研究。

图1“精准医疗”与其相关学科的关系图示

基于靶标结构的精准药物设计主要着眼于以下目的：提高靶点的亲和力、亚型选择性及化合物的抗耐药性。这种策略主要是针对蛋白靶标的结构，进行小分子抑制剂的设计和优化。基于靶标模板诱导型动态组合化学的配体“精准”组装开辟了使用相对较小的库组装很多的物质的途径，而不必单独合成每一个物质。它是发现具有高亲和力与特异性、具有亚型选择性或抗耐药性药物活性先导物的新策略[4-7]。靶标-配体“精准”相互作用既可用于提高化合物和靶标间的结合力，也可用于优化ADME/T性质。但靶标蛋白的结构是动态变化的，且药物-靶标之间的作用是十分复杂又相互影响的，需精确计算药物-靶标间的作用力。精准“制导”化学合成——以C-H键功能化为例，C-H键选择性活化常被用来构建和扩展分子骨架，或对复杂大型分子进行简洁明确的后期修饰，迅速讨论构效关系，或特异性地阻断代谢位点。

基于靶向递送前药策略的精准药物设计可改善药物理化性质、增强化学及代谢稳定性、延长作用时间、提高生物利用度、增强血脑屏障渗透性以及减轻不良反应。精准药物设计的化学生物学以化学探针为“精准制导”的前哨“侦察兵”，从分子水平阐明重要靶标生物学功能的表型和作用机制，其研究手段为创新药物研究提供潜在新靶标以及针对新靶标发展活性分子，最终为相关药物“精准”设计与疾病“精准”诊疗带来突破。

总之，“精准医疗”计划的实施将对药物发现领域产生深刻的影响，通过医药学多学科交叉合作，将大大促进基础研究的成果转化为疾病预防和诊疗的实际应用；同时从临床应用中提出新的科学问题回到药学基础研究，为精准药物设计提出新的研究思路和科学问题。

参考文献

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作者简介：

山东大学药学院药化所 展鹏教授

展鹏，山东大学药学院教授，博士生导师，齐鲁青年学者，山东省杰出青年基金获得者。2005年、2008年、2010年于山东大学分别获学士学位、 硕士学位、博士学位。2012/11 - 2014/11，日本学术振兴会外国人特别研究员，国家留学基金委公派访问学者。从事抗病毒、抗痛风创新药物研究，研究方向包括基于合理药物设计与表型筛选的抗病毒创新药物研究（艾滋病、乙肝、流感、冠状病毒感染等）；基于药效团及作用机制的抗痛风创新药物研究；类药性化合物库构建与高效筛选方法研究。先后主持国家自然科学基金面上项目、山东省重大科技创新工程等项目10余项。以第一作者或通讯作者在Chem Soc Rev、J Med Chem、Elife、Acta PharmaceuticaSinicaB、DrugDiscovToday、Med Res Rev、ACS Med Chem Lett、Eur J Med Chem等专业期刊发表SCI文章150余篇。共申请40余项国家发明专利（前三位），获得授权30项，第一完成人10余项。国际专利（PCT）3项。主编专著《基于靶标的抗艾滋病药物研究》、《Antiviral Drug Discovery and Development》，副主编教材1部，参编中英文专著3部。受邀在全国学术会议报告10余次，获“中国药物化学学术会议”优秀青年报告奖（2019）。获2016年中国药学会-施维雅青年药物化学奖、教育部全国百篇优博论文提名(2012)、山东高等学校优秀科研成果奖一等奖（2016）。入选World’s Top 2% Scientists 2020榜单。

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