CAR-T细胞疗法突破性进展 Nature：解决T细胞衰竭问题

越来越多的癌症患者选择了CAR-T细胞疗法，这是一种颇有前途的新疗法，采用患者自身的T细胞进行基因工程，更好地识别癌细胞，然后将细胞送回患者体内，发起免疫反应摧毁癌症。CAR-T细胞疗法已经成功挽救了不少患有血癌的患者生命，但是这种疗法存在一个缺点：由于存在T细胞衰竭的现象，进入实体瘤的T细胞可能停止工作。

来自拉霍亚免疫学研究所（LJI）的科学家发布了一项最新研究，找到了一种抵抗T细胞衰竭并使CAR-T细胞疗法更有效的方法。他们指出一个名为Nr4a转录因子的蛋白质家族在调节与T细胞衰竭相关的基因方面具有突出作用。科学家们利用小鼠模型证明，用缺乏这些Nr4a转录因子的CAR-T细胞治疗小鼠可以缩小肿瘤，提高生存率。

这一研究成果公布在2月28日的Nature杂志上，由LJI研究员，美国科学院院士Anjana Rao博士领导完成，Rao博士是信号和基因表达研究领域的专家。

Rao博士之前的研究发现一种转录因子家族：NFAT，能进入肿瘤的T细胞中开启Nr4a蛋白。 2017年，Rao实验室与LJI研究员Patrick Hogan博士共同领导了一项研究，检测了黑色素瘤小鼠模型中T细胞的“衰竭标志物”。他们的分析表明，NFAT和Nr4a蛋白有助于抵抗癌症的T细胞衰竭。

最新研究扩展了Rao实验室先前的研究，揭示了T细胞如何发挥作用的，并提出了解决未来CAR-T细胞治疗中T细胞衰竭的新思路。

文章一作Joyce Chen表示，“我们的实验虽然距离临床还有距离，但是这些新发现中的每一点新信息都可以作为知识基础，有助于改善癌症免疫疗法”。

这项研究显示在慢性病毒感染的T细胞中Nr4a转录因子的水平增加。这些T细胞像长期暴露于癌症抗原的T细胞一样，会遭受病毒抗原的长期冲击。随着时间的推移，这种刺激导致T细胞停止工作。

Chen等人也验证了他们的观点：他们采用类似于CAR-T细胞疗法的条件进行测试，首先采用遗传方法改变T细胞，使其成为具有攻击肿瘤能力的CAR-T细胞。然后将这些CAR-T细胞转移到注射了肿瘤的小鼠中。实验组中小鼠的CAR-T细胞缺失了Nr4a家族成员，而对照组中的小鼠保留了Nr4a家族成员。

实验证实，Nr4a转录因子确实在调节T细胞衰竭中发挥作用。接受Nr4a缺失的CAR-T细胞的大多数小鼠存活了下来，并且它们的肿瘤在90天实验过程中退化并保持缩小。相反，几乎所有接受具有天然存在的Nr4a转录因子的正常CAR-T细胞的小鼠在第35天由于肿瘤而死亡。

“可以识别和证明T细胞衰竭中扮演重要作用的转录因子的功能，这真是令人鼓舞，”Chen说。

目前还不能将这一实验成果用于临床，因为大家还不知道轻易编辑人体细胞中的多个基因所导致的后果。然而，了解NFAT和Nr4a转录因子的作用解决了免疫学的一大谜团，并为癌症研究人员提供了设计更好疗法的新靶标。

未来，这一研究组将会分析其他转录因子在T细胞衰竭中的作用，特别是那些直接受NFAT和Nr4a影响的转录因子。“我们有很多需要学习的东西，”Chen说。

参考文献：

Nr4a transcription factors limit CAR T cell function in solid tumors