与化学仿制药相比,生物类似药虽然也属于仿制药范畴,但其不仅投资门槛更高,技术门槛也更高。
上面两大高门槛对于中国药企而言更是意味着投资的高门槛,因为无论是上下游的工艺开发、生产还是分析方法开发、质量检测,所需仪器设备甚至耗材几乎都需要进口。
与评价化学药类似,对于生物药的评价,质量、安全性和有效性可以说是最重要的三个方面,而质量又是安全性和有效性的前提和基础。
对于生物药的质量,FDA认为治疗性蛋白的三大方面性质虽然不能被完全充分测定,但对于评价蛋白药是非常重要的,这三大性质即:PTM、蛋白高级结构和蛋白聚集,下面将分别简单介绍。
现在的科学研究已经表明,蛋白的PTM会影响蛋白的活性和免疫原性。蛋白的PTM还可能改变蛋白的结构进而引起聚集,从而进一步影响蛋白的免疫原性。
但是,由于生物质谱价格昂贵,动辄几十万美元,高端的售价甚至在50万美元以上,这也限制了生物质谱在包括生物类似药在内的生物制药领域的应用。
蛋白的高级结构是指蛋白的二级、三级和四级结构,这些结构特性决定了蛋白的三维空间结构,进而最终决定了蛋白的功能和活性。因此,比较生物类似药(指蛋白药)和原研药的蛋白高级结构,是证明两只药相似的重要手段。
X-射线衍射和核磁共振(NMR)是公认的测定蛋白质三维空间结构的两种最主要的技术。但是,对于生物类似药和原研药的结构相似性研究,这两种技术都有很大的挑战。
另外,还有其它一些经典生物物理技术被用于表征蛋白的结构,如圆二色性谱、傅里叶变换红外光谱、荧光光谱、差示扫描量热法、分析超速离心、排阻色谱以及各种染料结合鉴别技术等。这些技术一个最主要的限制,就是只能检测来自蛋白不同部位的某一种总的信号。从这些测定得到的信息只能得到生物药整个结构的总的平均值。比如:圆二色性谱测定就只能表明某一种主要的二级结构(阿尔法螺旋、b折叠和无规卷曲)的平均百分比。如果一个含有多个阿尔法螺旋结构的蛋白,其中只有一个阿尔法螺旋结构和另一蛋白相比发生了变化,但是即使这一变化相对较大,被另外不变的阿尔法螺旋平均以后,圆二色性谱所能测到的变化也可能很小,甚至没有可以测量出的变化。所以这些经典生物物理技术不能用于检测生物药很小的结构变化。
因此,蛋白聚集必须被检测、定量和表征,用以比较生物类似药和原研药。如表中所示,表征蛋白聚集的主要分析技术包括排阻-高效(压)液相色谱(SEC-HPLC)、凝胶电泳、分析超速离心、光散射法等。
由于简单、易用、廉价、快速、样品用量少等特点,SEC-HPLC是目前检测蛋白聚集的最常用方法。当然,SEC-HPLC也有自己的缺点,如较大的蛋白聚体可能在进样上柱时就被除去,造成假阴性。
值得一提的是,生物类似药有两个常用且易于混淆的概念:可比性(comparability)和相似性(similarity)。
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