仿制药质量一致性评价任重道远

　　2012年初的《国家药品安全“十二五”规划》中首次明确提出全面提高仿制药质量，对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价。2012年11月，原国家食品药品监督管理局(SFDA)公布了《仿制药质量一致性评价工作方案(征求意见稿)》，2013年2月正式推出《仿制药质量一致性评价工作方案》，旨在通过仿制药质量一致性评价，促进我国仿制药整体水平的提升。时隔两年，在近日发布的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(以下简称《意见》)中，再次提出“推进仿制药质量一致性评价”。对此，业内人士在肯定的同时也强调，仿制药质量一致性评价仅仅依靠几个文件远远不够，更期待各方面携手打出配套“组合拳”，该项工作任重道远。

　　判定“一致”仍需探索

　　目前，国内专家对采用何种评价手段判断仿制药与被仿制药“一致”仍存在分歧：有人支持采取“体外溶出度”评价方法，有人则提倡进行生物等效性试验或临床试验。

　　上海市食品药品检验所谢沐风副主任药师是第一种评价方法的支持者。他表示，作为评价药物质量的核心，体现吸收速度和程度的生物利用度是决定疗效的关键。制药界通常通过测定仿制药与被仿制药在不同环境下溶出度的对比，来推测药品在人体内生物利用度的差异。如果在进行仿制的过程中没有进行这样的对比，或者在对比中没有科学的设计方法和指标，就很难成功仿制出高质量的药品。

　　对于反对者提出的“光凭体外溶出曲线够吗，要不要做生物等效性和其他临床试验来判定一致”的疑问，谢沐风的个人见解是：“若通过体外溶出度实验判定一致的话，至少有90%以上的概率可以判断仿制药与原研药质量一致，临床疗效一致。问题的关键是，应建立能客观反映制剂特点、具有适度灵敏度和区分力的方法。所确定的溶出条件，应针对不同类型的制剂，采用有针对性、有区分力的多种介质;应是在剖析了大量原研制剂多条特征溶出曲线的基础上，总结大量仿制制剂研发案例后得到的。”

　　上海市食品药品检验所副所长陈桂良教授的观点则是，对于体外溶出度指标，部分品种，特别是生物药剂学分类系统(BCS)中的第2类药物，即低溶解、高渗透的药物适用，但对于大多数药物还不完全适用。而体内生物利用度或等效性指标，一直被当成“一致”的金标准。但是，对于有些缓慢吸收或中毒浓度与有效浓度接近的品种，则不能根据简单的生物等效性试验来判断其“一致”，还需要药效学的验证。因此，仿制药质量一致性评价需要“case by case”，而不是一个模型通吃。

　　“目前，全球通行的做法是：仿制药必须首先与原研药进行质量对比和生物等效性研究，而不需要做大规模的临床试验。仿制药以原研药为对照进行生物等效性的对比研究，在80%~120%之间即认为两者具有生物等效性。”但是，首都医科大学北京天坛医院药剂科赵志刚教授表示，仿制药生物等效性的研究仅以少数健康志愿者作为受试人群，无法提供临床患者的药代动力学数据，临床等效需要进一步的临床对比研究才能获得可靠的数据。特别是对于癫痫、帕金森病、精神疾病、器官移植、心血管疾病和感染性疾病等领域治疗窗较窄的药物，仿制产品的使用仍是一个存在争议的问题。虽然各国药政部门要求仿制药要满足与原研药生物等效才能获准其上市，但对生物等效性的具体指标要求不尽相同。

　　在9月25日召开的2015药品审评审批制度改革与药物创新国际化合作研讨会上，中国食品药品检定研究院化药所副所长许鸣镝表示，仿制药质量一致性评价，应根据品种特性，采用适宜的技术方法。可首先选用体外评价方法，鼓励采用体内方法。前提条件是，与参比制剂进行全面比对研究，保证药学等效。体外评价方法，包括体外溶出曲线比较法，和其他反映产品内在质量特征的关键指标，如特征性杂质、原料晶型、辅料等;体内评价方法，包括生物等效性试验和临床有效性试验。

　　参比制剂首选原研

　　业内对仿制药质量一致性评价的另一个关注点，则落在参比制剂上。赵志刚和谢沐风表示，1996年之前，我国的仿制药均由各省卫生部门批准生产，当时口服化学药品不需要做生物等效性试验。2002年，地方标准升为国家标准后，统一换发了文号，都变成了国药准字。而恰恰这部分地标升国标的仿制药品种数量相当庞大，正是质量一致性评价的重点。1996年之后，虽然很多药物是按照新药批准的，但这所谓的“新药”其实大多也是仿制国外的药物，虽然都按照国家法规做了一些研究，但并未要求做高标准的生物等效性试验，而且往往同时会有很多厂家被批准生产。结果出现一种奇特的现象：一家企业仿制原研药，达到了90%的生物利用度，按生物等效是合格的，被批准了;第二家仿制企业又按照第一家仿制企业做生物等效性试验，也达到90%的生物利用度，虽然也等效合格了，可实际只相当于原研药80%的生物利用度。如此一家一家仿下去，生物利用度却越仿越低。由此看出，参比的“标杆”是多么重要。

　　“好的仿制药应以原研药为仿制对象，这也是仿制药成为合格品的基本条件。”赵志刚表示，各个国家都规定仿制药的生物利用度与被仿制药相比，上下可以浮动20%，如果研发一个仿制药用的是另一个已经上市的仿制药为仿制对象，那么前者与原研药的生物利用度上下浮动的幅度可能就会超出20%。美国食品药品管理局(FDA)就要求，FDA不需要一种仿制药对另一种仿制药进行对比检测，仿制药只需以创新原研药作对照。2007年《药品注册管理办法》实施之后，我国也要求仿制药尽量以原研药为仿制对象。

　　此次《意见》中明确：对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。药品生产企业应将其产品按照规定的方法与参比制剂进行质量一致性评价，并向食品药品监管总局报送评价结果。参比制剂由食品药品监管总局征询专家意见后确定，可以选择原研药品，也可以选择国际公认的同种药品。无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。

　　那么，对于参比的原研药，如果出现批次间体外溶出曲线不一致的情况怎么办?谢沐风认为，应秉承“不怀疑原研制剂品质”的理念。即便其体外溶出曲线有波动，也属于正常现象，该溶出行为的波动不会影响体内生物利用度和临床疗效。如果某条溶出曲线波动的确过大，可以不评价这条曲线。谢沐风强调，有条件的企业可以加强基础研究，先就同规格、同剂型的原研制剂进行溶出曲线剖析，为下一步开展工作进行准备。“一定要剖析哪些原研药的溶出曲线是代表其优良品质的关键曲线，即千万别比歪了”。

　　虽然目前针对仿制药质量一致性评价工作已发布了《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》《口服固体制剂参比制剂确立指导原则》等，但陈桂良强调，目前评价工作的主要困难仍集中于参比制剂的选择以及体内体外评价指标的确定方面，而这两项工作没有临床医生、制剂学家的参与也很难获得认可。

　　企业期待细则出台

　　自2012年仿制药质量一致性评价工作开展以来，外界称其进程缓慢。而放眼国际，日本进行仿制药质量一致性评价用了10多年时间，目前仍在进行。我国仿制药数量多，评价工作复杂，需要的时间可能更长。

　　许鸣镝透露，当前阶段，仿制药质量一致性评价的具体任务是：2007年10月1日前批准的国家基本药物中，化学药品仿制药的口服固体制剂300个品种，将在2018年底完成一致性评价。这300个品种涉及17897个批准文号、1883个药品生产企业。陈桂良介绍，中国食品药品检定研究院对75个品种进行了分配，其中39个品种找到了原研药，而36个尚无原研产品，目前该院网站上公示了5个品种溶出曲线评价方法的草案。

　　对此，谢沐风认为，2018年底，完成基药目录内300个化学仿制药口服固体制剂品种的一致性评价应该不成问题。但是，针对目前市场上近3000个化学仿制药口服固体制剂品种，评价任务依然艰巨。

　　因此，在一致性评价工作的推进中，需要各方携手，其中企业的参与至关重要。陈桂良表示，此次改革传递出的信号是，一致性评价的重点已经从药检系统转移到了生产企业，这是十分可喜的进步。许鸣镝指出：“在评价工作中，强调了企业的主体责任。”药品生产企业需要做的工作很多：按照公布的品种目录确定自身开展评价的品种(鼓励开展目录外品种的评价研究);主动选择参比制剂，开展对比研究;完成研究工作，递交申报资料;积极配合药监部门开展的检查、检验工作;通过评价的品种，严格按照核准的处方、工艺生产等。

　　当然，谢沐风提醒，目前评价工作仍有一些问题尚未定论，只有在国家出台相关操作细则后才好紧密跟进，企业此时不宜盲干。

　　绿叶制药集团高级副总裁薛云丽告诉记者，绿叶制药有少量技术含量高、难度大的仿制药，在开发阶段就做了有深度的研究工作;近年又开展了相关探索及质量评价研究，获得了评价性数据，取得了阶段性成果。在工作中也发现了优势和不足，对提升产品内在品质起到良好的促进作用。但是，目前一致性评价启动的仅有口服基药，尚未建立参比制剂目录，也没有为企业非基药一致性评价的申报开辟通路，对不同口服剂型的评价也没有明确规定。

　　北京太洋药业有限公司有70多个制剂品种，一致性评价工作量之大可以想见。除了希望尽快出台相关品种的具体评价方案、尽快确定参比制剂外，该公司注册经理蔡莉萍还建议，如果某品种实验完成后与参比制剂不一致，将要面临变更工艺的补充申请，希望能够建立补充申请的快速审批通道。而对于没有参比制剂的品种，企业需要做临床试验，对于一些利润已经接近盈亏平衡线的品种及睡眠品种，如果再让企业拿出数目不菲的临床费用，对企业的决策层又是一个不小的考验。

　　《意见》中提及：“在规定期限内未通过质量一致性评价的仿制药，不予再注册;通过质量一致性评价的，允许其在说明书和标签上予以标注，并在临床应用、招标采购、医保报销等方面给予支持。”蔡莉萍认为，这还需要及时出台配套的政策及细则加以明确。比如，允许通过评价的企业在说明书或标签上标注什么样的内容?在临床应用、招标采购、医保报销等方面具体如何支持，有关部门如何执行?薛云丽也呼吁，企业由于增加了在评价研究方面的投入，产品成本也随之升高，利润降低，希望尽快出台配套的价格、招标采购及医保政策的支持办法。