高通量筛选技术加速新药研发

　　对分子目标的高通量筛选虽早已成为生物制药产业早期药物发现的首选模式，但近年来才被用于抗寄生虫病新药的筛选。随着越来越多的寄生虫基因序列的破译，研究人员使用高通量筛选和化合物库的机会增多，预计这一方法将更显其重要性。

　　典型的高通量筛选方法可在成百上千大量化合物的筛查中确定分子目标，尤其是在以寄生虫为目标的筛查中。寄生虫整体性分析筛查的数量只有原生动物的十分之一，因此确定和验证寄生虫分子目标，对防治寄生虫病新药的发现，具有非常重要的价值。

　　疟原虫基因组包含约5000个基因，其中适合作为药物靶点的基因编码估计约有200个(占4%)，利用计算算法确定能够催化“阻塞点”反应的酶(即消耗特定基质或产生某种物质的酶)，这些酶中大约有30种与任何人类体内的酶都没有显著相似之处。根据一些标准，人类基因组中3万个基因中不到1500个基因(占5%)可作为合适的药物靶点。

　　在基因组研究的基础上发现新的抗菌药物的经验也表明，虽然这一方法令人兴奋，但也要建立在正视现实局限性的基础上。目前正在临床试验中的18种新抗菌药物，没有一例是通过基因组学项目计划发现的。许多潜在的靶点目标已确定并进行探研，但开发新抗菌药物的限制因素显然不是对新靶点反应活跃化合物的特性，而是能够转化为药物候选者的化合物。不仅在活性上，同时在制药和物化特性上都必须是最优化的，这些才是真正的限制因素。

　　理想的情况下，筛选目标应在基因上和/或化学上得到验证，具有某些生物化学和结构上的特征，不会让疟原虫产生抗药性，并适合于大量化合物筛选技术。寄生虫与在实验中通常用于验证和寻找线索的人类体内的病原体不同，需要考虑不同的寄生物种的相应靶点目标。

　　另外，寄生虫对新化学药物可能会产生的抗药性在药物开发初期就应该考虑到，影响靶向目标适宜性的动态因素也要考虑到。例如，针对锥虫鸟氨酸脱羧酶的抑制剂有可能成功，是因为这种寄生虫的酶产生的速率不够快，无法在抑制剂的作用下生存下来。这个例子强调了在靶向目标选择中对寄生生物化学知识深入了解的重要性。

【原标题：新技术加速新药发现】