近日，来自美国加利福尼大学的科学家 stephen 博士在顶级杂志《cell》上发表成果称，所在团队创奇迹般的摄录了单个 dna 分子复制的近距离高清无码影像。事实证明人类半个多世纪以来“臆想”的模型是何其错误百出，此发现彻底改写我们高中所学的生物知识。传统观念中，dna 双螺旋结构由 4 类不同碱基相互交织成链。在遵循碱基互补配对原则、半保留复制与半不连续复制等规则的条件下，解旋酶、dna 聚合酶与连接酶等物质分别作用于链状结构，使得新产生的遗传物质与母体完全匹配。其中最为特征的现象是位于前导链与滞后链上的 dna 聚合酶在某种程度上彼此协调，以避免在解旋时引发突变。团队的科研人员从大肠杆菌中提取出单个 dna 分子并施加着色剂，令科学家震惊的是，实时镜头显示出真实的 dna 在复制过程中，连接酶并不相互协调，而是每条单链高度独立复制，充满随机性，最后却能够完美与母链相匹配！在镜头中，时而滞后链停止运行，但前导链继续增长，时而其中一条链突然以 10 倍正常速度开始复制，毫无规律可寻！此外，由于缺乏协调性，dna 甚至可以一脚踢开解旋酶来暂停复制，以使 dna 聚合酶赶上进度。这一事实足以引发科学界对生物遗传稳定性的重新思考！如果这两条链独立运作，那么解旋的 dna 如何知道做到确保复制过程有条不紊的进行？又如何在特定的时间点控制复制速度来避免遗传突变？生命真的太过玄妙，或许人类离真相还有很长一段路要走。

抗生素滥用导致耐药病菌出现并广泛传播，使这些病菌获得耐药能力的基因从何而来？丹麦研究人员首次证实了科学界一个长久以来的猜想：向病菌提供耐药基因的，正是生产抗生素的细菌。丹麦技术大学日前发布的新闻公报说，该校研究人员详细对比了一些常见病菌与多种放线菌的基因序列，发现两者的耐药基因非常相似，有的甚至完全相同，这显示病菌是从放线菌那里获得这些基因的。放线菌是一大类分布广泛的细菌，主要存在于土壤中，能生产多种抗生素，人类目前使用的抗生素药物至少有四分之三来自放线菌。此前科学界已经发现放线菌自身携带耐受抗生素的基因，新研究是首次证实病菌的耐药基因来自放线菌。同类细菌之间的基因交换很常见，但这些病菌与放线菌差异很大、亲缘关系比较远，它们之间的基因转移是怎么实现的？研究人员提出，这可能涉及一种前所未知的转移机制，他们称之为“基因回送”。医疗废弃物或农场垃圾污染土壤，使病菌有机会接触到放线菌。病菌通过细菌接合过程，把自己的DNA（脱氧核糖核酸）注入放线菌内部，与放线菌基因组中包含耐药基因的DNA发生重组。放线菌死亡后，重组的DNA进入周围环境，上面的病菌DNA可以起到“胶水”的作用，带着耐药基因回到病菌的基因组里。研究人员在英国新一期《自然·通讯》杂志上报告说，他们通过实验证明了这种基因转移方式确实可能发生。他们认为，虽然无法阻止基因转移，但了解病菌可能携带哪些抗药基因，可帮助医生制定更有针对性的抗生素疗法，也有助于人们研发克服病菌耐药性的新型抗生素。

6 月 14 日，强生制药公布了 pimodivir（ jnj-63623872）用于急性季节性甲型流感成人患者治疗的临床 2b 研究（topaz trial）的积极试验结果，试验表明，相比安慰剂组，该治疗药物单药可以显著降低病患的病毒载量并达 7 天之久。与此同时，相比 pimodivir 同剂量的单药用药组，pimodivir 与 oseltamivir (ost)联用可以将病患的病毒载量降到更低水平。这项试验的主要研究终点相关数据已在上海举办的第 5 届流感及其他呼吸道病毒国际协会及抗病毒治疗组（isirv-avg）会议上进行口头陈述，显示相比安慰剂治疗，pimodivir 治疗可以取得病毒载量曲线下面积（auc）（通过定量即时聚合酶链锁反应 [qrt-pcr] 进行侦测）具有统计学意义的显著降低并超过 7 天时间。这项研究中，没有出现和 pimodivir 治疗相关的严重不良反应。发生频率最高的治疗后不良事件为腹泻和恶心。相比 300mg pimodivir 的给药剂量以及安慰剂，腹泻的发生率在 pimodivir 600mg 剂量组更常见（无论单药或联用治疗）。pimodivir 由于在甲型流感感染领域的治疗潜力，已经在 2017 年 3 月获得了 fda 快速通道地位，公司计划在 2017 年下半年开始临床 3 期研究。杨森制药副总裁、呼吸道疾病研发负责人 julian a. symons 表示：“流感属于全球范围严重的公共卫生安全事件之一，对抗病毒药物的耐药也是一直以来的关注点，对于因流感病毒而住院的患者更是缺少治疗性药物，pimodivir 无论是使用单药还是与 oseltamivir 联合均显著降低了病毒的载量，这意味着 pimodivir 将极有可能为甲型流感患者提供一种新的治疗选择。”pimodivir 属于全球首创的流感病毒聚合酶复合物 pb2 亚单位抑制剂药物，由强生公司在 2014 年从 vertex pharmaceuticals 获得了药物的全球开发权益。强生公司表示，该药物由于可以抑制流感病毒聚合酶复合物 pb2 亚单位，可以通过新的作用模式来克服甲型流感已出现的耐药性。

今天，janssen research & development 宣布，关键性 3 期 go-vibrant 临床研究取得积极结果，数据显示静脉注射施用抗肿瘤坏死因子（tnf）alpha 制剂——simponi aria（golimumab 单抗）有效治疗活性状态的银屑病关节炎（psoriatic arthritis）。银屑病关节炎是一种慢性免疫系统介导的炎性疾病，其特征在于与银屑病相关的关节炎和皮肤损伤。据估计，全球 1.25 亿人患有银屑病的人群中约有三分之一会发展成为银屑病关节炎。该疾病导致疼痛、关节及其周围组织的僵硬和肿胀，通常出现在 30 和 50 岁之间，但可能随时引发疾病。虽然银屑病关节炎的确切致病原因未知，但基因、免疫系统和环境因素都被认为可在疾病最初发病状态中发挥作用。simponi aria 是一种注射型、完全人源化的抗 tnf-α单克隆抗体，其有效靶向具有生物活性的胞外分泌可溶型和跨细胞膜形式的 tnf-α。该分子是由于慢性炎性疾病而在体内过度产生的蛋白质，引起炎症且损害骨骼、软骨等组织。通过与 tnf-α结合并阻断 tnf-α介导的细胞信号，simponi aria 有助于控制炎症。simponi aria 已经在美国等 23 个国家获得批准，以 30 分钟输液形式联合甲氨蝶呤（methotrexate）用于治疗患有中度至重度活性的类风湿性关节炎成人患者。在上述 go-vibrant 临床研究中，在第 14 周时，75.1%接受 2mg/kg 剂量 simponi aria 的活性银屑病关节炎患者达到了研究的主要终点，即由美国风湿病学会（american college of rheumatology）定义的 acr20 测量指标：关节炎体征和症状至少有 20%幅度的改善，而接受安慰剂的患者仅占 21.8%（p▲janssen research & development 公司免疫学发展主管 newman yeilding 博士（图片来源：janssen 官网）“在 janssen，我们对风湿病的承诺始于二十多年前：我们发现、开发并且获批了第一个抗 tnf-α治疗方案。从那时起，我们继续为免疫疾病患者开发药物组合，”janssen research & development 公司免疫学发展主管 newman yeilding 博士说道：“来自 go-vibrant 研究的数据显示，作为一种已经帮助那些患有中度至严重程度活性类风湿性关节炎患者的产品，如果获得新的适应症批准，simponi aria 也可能有益于银屑病关节炎病人。”参考资料：[1] janssen pharmaceutical release: new phase iii data show anti-tnf alpha simponi aria (golimumab) significantly improved arthritis and skin manifestations in patients with active psoriatic arthritis[2] janssen pharmaceutical 官方网站

近日，刊登于《 细胞—通讯 》期刊上的新研究显示，来自成年颈动脉体的神经干细胞能转化成神经元和血管。这一发现或对如儿童肿瘤或帕金森等疾病的疗法的发展产生影响。“我们相信，神经干细胞有能力生成血管，这将直接影响在幼儿群体某些类型肿瘤的生长。”西班牙塞维利亚大学该研究首席研究员 Ricardo Pardal 说。颈动脉体是位于颈总动脉分叉处的一个细小的神经组织结构。其功能相当于一个天生的化学感受器，能监测血氧含量，调节呼吸。成体干细胞或体母细胞的可塑性，已成为近十年来热议的话题。人们已经知道，神经嵴源性干细胞（NCSCs）在发展过程中表现出明显的可塑性，但目前尚不知晓成人的 NCSCs 细胞是否仍保留了可塑性。研究人员为了验证成人颈动脉体干细胞（CBSCs）的可塑性，将人类神经嵴来源的 CBSCs 导入携带荧光标记的转基因小鼠体内。结果显示，CBSCs 除了在神经形成中已知的作用外，还能够经历内皮细胞分化，有助于在适应缺氧环境中，器官神经和血管生成。此外， CBSCs 转化成血管细胞，取决于低氧诱导因子（HIF），并且对缺氧状态下释放的血管细胞因子，比如促红细胞生成素，非常敏感。“我们的数据，突显了成人人群中的组织特异性干细胞的生理学可塑性，或能影响此类细胞在细胞疗法中的应用。”Pardal 说。

约 5 万年前，东南亚人群的一种与免疫系统有关的基因突变的频率有了明显上升，同时该突变基因扩散到非洲地区。近日，刊登于《细胞—通讯》的一篇论文指出，这种叫做 HLA-B*46:01 的基因所编码的一类蛋白质，能与引起麻风病的细菌分泌的一类分子结合，进而将这一外源分子传递给免疫系统，以摧毁受感染的细胞。“我们的研究表明，HLA-B*46:01 也许能保护机体免受麻风病影响，这一结果能够解释该基因为什么在 5 万年前快速扩散，进而成为东南亚地区最重要的免疫基因之一。”该研究首席作者，美国斯坦福大学医学院的 Hugo Hilton 说。在过去 10 万年间，人群扩张、文化改变以及迁移等，使得人们不断面对那些此前从未见过也没有产生适应性的病原体。在强大的选择压力下，HLA 基因进化出能抵抗多种快速进化的病原体的能力。但该研究高级作者、斯坦福大学医学院的 Peter Parham 表示，一直没有找到这一自然过程的直接证据。HLA-B*46:01 目前存在于东南亚的 1.1 亿人群中。为了确定该基因为何能快速扩展，Hilton 和 Parham 及同事，利用高分辨率的质谱技术，比较了 HLA-B*46:01 以及其他等位基因表达的蛋白质的差异。结果发现 HLA-B*46:01 所编码的蛋白质能与一系列小型的多肽发生结合，这表明该蛋白可能具有抵抗某一特定类群的病原微生物的能力。此外，HLA-B*46:01 所编码的蛋白质中有 21% 的多肽能与 NK 细胞受体 KIR2DL3 发生强烈结合，使得 HLA 分子能引发有效的免疫反应。通过一系列算法，研究人员发现 HLA-B*46:01 编码的蛋白质能与麻风分歧杆菌发生较强的结合作用，但其与沙门氏菌、HIV- 1 以及 SARS 病毒的结合能力则有所下降。作者表示，这一结果也与流行病学研究结果相符，即拥有该基因型的人群对于疟疾、HIV 以及 SARS 等疾病的抵抗能力较弱。

实验生理学发表的研究表明，糖尿病诱发的心率变化主要受β1 肾上腺素受体调节。这一发现，一旦在人类中得到证实，可以通过开发出更多的靶向药物而更好地治疗糖尿病患者的心脏病问题。患有 2 型糖尿病的患者可能会出现心率调节问题。心率部分由称为β- 肾上腺素受体的受体调节。 β- 肾上腺素受体有β1 和β2 两种不同的形式，每种都有不同的功能。研究发现，糖尿病诱发的心率变化主要受β1- 肾上腺素受体调节，而不是β2 肾上腺素受体。β受体阻滞剂阻断肾上腺素等激素，可用于降低心绞痛或高血压等症状。一些β受体阻滞剂在降低糖尿病患者的心率方面无效，甚至可能使患者的血糖水平恶化。不知道哪种β- 肾上腺素能受体类型对这些效应起主要作用。这项研究表明，靶向针对β1 肾上腺素受体的β受体阻滞剂对糖尿病患者更有效。研究人员将两个装置植入大鼠糖尿病模型。第一个装置测量血压和心跳，第二个装置注射通过靶向针对β- 肾上腺素能受体来减少心率的药物。这种方法允许研究人员区分两种不同的β- 肾上腺素能受体（β1 和 b2）的贡献。Regis Lamberts，相应的作者说：“这项研究提供了对 2 型糖尿病心律失常的病理学基础的新见解。这可以帮助我们开发药物，以更好地解决糖尿病患者的心脏问题。

- 国际化视野：中美智能医院齐聚，共探医疗新趋势- 前瞻者盛典：搭建医疗信息化产业前沿交流平台- 实践者齐聚：重新审视新时期医院 cio 角色定位激变中的医疗行业蕴含无限机遇，从互联网医疗、可穿戴健康管理，到基因测序、智能医疗...... 这些曾经“不落地”的概念正在以各种各样的方式尝试在医疗行业生根发芽，在表面平静的医疗圈溅起层层涟漪，招来了围观者的嗤笑或讶异，资本的追捧和医疗创新派的痴迷。在这看似一盘散沙的创新局面里，数据驱动医疗进化的产业路径正在被一步一步走出来，从顶层规划、应用探索到技术支撑、产业对接，每一次医疗创新的背后都离不开对于科技创新的准确掌控。然而，能看清 it 创新驱动下未来医疗进化路径的又有几人呢？isha2017，揭秘数据驱动医疗进化的方向当医疗信息化第一波大潮来袭时，您曾经面临过哪些困惑与挑战？hit 系统如何为医护人员助力，昂贵的信息化投资如何让医院院长认可，cio 们如何把握不断涌现的技术与管理挑战...... 而今，您已经胜券在握了吗？您已经闲庭信步了吗？注意！新一波技术进步又在迅猛靠近！今天的智能医疗大数据正在逐步渗入医疗深层业务，并不断加深对于医疗服务与实践的影响。站在医疗科技前沿的制高点，中美医疗界科研带头人、医院管理专家与科技领袖们正积极探索如何用人工智能、大数据的力量推动精准医学发展、医院管理模式创新、人口健康管理探索。身为医院信息化掌舵人的您，意识到了新的挑战正在临近吗？2017 年 6 月 24 日，由中国数字医疗网、中关村移动互联网产业联盟移动医疗专委会主办的 2017 中美智能医疗大数据峰会（international summit on healthcare + ai & bd，isha）将在北京金茂万丽酒店召开 。峰会旨在搭建全球医疗大数据信息交流平台，引爆中美顶级医院首场“智能”对话。峰会将汇聚梅奥诊所、麻省医学院、贝勒医学院、北京协和医院、湘雅医院、上海华山医院、上海市儿童医院等中美两国顶尖医疗机构的科技创新代表齐聚一堂，分享中美医疗科技前瞻理念与经验，揭示 it 创新驱动医疗进化的奥秘，搭建中美医疗科技实践者交流平台。这里有中美两地的推动者和践行者：“2017 中美智能医疗大数据峰会”揭秘数据驱动医疗进化之旅，议题方向涵盖了人工智能、大数据与临床科研、医院运维管理的最新融合方式与技术关键点。 这里有最前沿的声音和最落地的经验 ：这里有你进阶需要的资本和资源：在“2017 中美智能医疗大数据峰会”期间，我们还将针对人工智能、医疗大数据、可穿戴设备、云计算、物联网、vr/ar 医疗等领域的软硬件产品、解决方案举办“全国智能医疗大数据创新大赛”，届时将有 30 余家国内外知名投资机构及 8 家孵化器代表莅临现场，你所渴望的资源、你所希求的资本、你所寻求的指引....... 尽在“全国智能医疗大数据创新大赛”！报名通道： 点击链接 http://www.hc3i.cn/act/zhuanti/2017isha/page/goods温馨提示：您的报名信息审核通过后，工作人员会给您发送正式电子入场券。咨询通道：报名咨询：张女士 010-68476606 转 7089、 zhanglj@51cto.com峰会赞助：苏女士 13810080652 、 李先生 18516866858媒体合作：李女士 010-68476606 转 8153大赛报名：石女士 68476606 转 8129 、shicl@51cto.com

细胞通过分子开关（磷酸分子）不断转化蛋白质，这些成分已经成为常见的药物靶点。在一项新研究中，通过直接激活肿瘤抑制蛋白的新型小分子在小鼠中预防了肺癌肿瘤。凯斯西储大学的 Goutham Narla 博士说：“我们目前治疗癌症患者的所有药物都是针对我们所谓的激酶，它将磷酸分子粘附到蛋白质上，但同样重要的是将磷酸盐关闭。”一种酶 -PP2A 可以通过除去附着于其上的磷酸盐分子来“关闭”肿瘤蛋白质。但根据纳尔拉博士的观点，“这种肿瘤抑制因子在几乎所有的主要癌症中都被关闭，其失活对于正常细胞成为癌细胞至关重要。”纳拉和他的团队决定采用非常规的方法进行癌症药物开发，寻求直接靶向 PP2A 的分子，努力重新激活其肿瘤抑制物质。包括来自青年科学家基金会的 8 名学生和 Case Western Reserve 医学院研究副院长 Mark R. Chance 博士领导的 45 名研究人员合作，筛选出一系列药物样分子，使其能够重新激活肺癌细胞 PP2A，预防小鼠肺癌。原型药物分子由美国西班牙伊坎医学院副教授迈克尔·奥尔迈尔（Michael Ohlmeyer）博士颁发了 FDA 批准的药物。该团队发现一种特定的原型药物可以附着于 PP2A 蛋白质的亚基，有效激活该酶。纳拉解释说，这项研究是第一个使用小分子直接激活去除磷酸盐分子的酶。 “有间接的方法可以获得这些酶，但这是直接激活一种酶的第一个例子，我们的药物实际上与 PP2A 结合并开启。原型药物还防止肺癌细胞在实验室模型中增殖，包括小鼠模型。注射药物的小鼠肺癌肿瘤较少，并没有经历与其他癌症药物相关的体重减轻或行为异常。在小鼠模型中，该药物与目前可用于减缓肺癌进展的组合疗法相当有效。为了确定药物在 PP2A 上的确切位置，研究人员还在推定的药物结合位点开发了具有特异性突变的肺癌细胞。由突变型癌细胞产生的肿瘤小鼠不能从原型药物中获益，因为药物不能附着于 PP2A 并重新激活 PP2A。结果证实，原型药物在酶的亚单位内的两个特定氨基酸处连接到 PP2A，可以帮助其他药物开发。“这是一种直接结合并激活去除磷酸盐分子的酶的癌症药物的例子，因此我们的研究结果可广泛应用于治疗大量人类癌症，包括肺癌，正如我们在此展示的 “，纳拉说。Narla 指出：“关于 PP2A 在癌症中的作用有大约 2000 多篇论文。乳腺癌，前列腺癌，肺癌，脑癌，儿童期癌症，卵巢癌，子宫内膜癌，每个主要癌症都涉及这种蛋白质的失活。 “允许我们重新启动的分子，如我们研究中的分子，有可能在广泛的癌症患者中发挥作用。”“我们正在继续在大量动物模型中测试我们的药物，如果继续下去，我们希望明年开始使用这种药物进行临床试验，我们的初步临床试验将相当广泛，包括多种癌症患者，如肺癌患者“。纳拉说。该研究包括可能不一定转化为人类肺癌的临床前细胞和动物模型。小鼠植入肺癌肿瘤，而不是自己发展，然后用药物治疗四周。原型药物的长期影响仍然未知。

一项来自中国台湾早期扩展研究的结果证实，丙型肝炎而非乙肝或可增加帕金森病（PD）风险。然而最近一项新的研究发现，不管是乙肝还是丙肝都会增加帕金森病风险。虽然其作用机制尚不明确，但新的数据提高了感染诱发 PD 的可能性。首次观察帕金森病与肝炎之间关联的研究出现于 2015 年，那时台湾研究者比较了约 50,000 例丙肝或乙肝受试者和近 200,000 例未感染受试者的 PD 发生率。在调整了年龄、性别和并存症后，研究发现丙肝患者的 PD 风险显著高于未感染者（风险比 1.29, 95% CI 1.06-1.56）。乙肝患者的风险增加无统计学意义。研究概述来自英国牛津大学的 Julia Pakpoor 及其同事通过利用 1999 年至 2011 年期间的国立医院数据进行了一项回顾性队列研究以观察两者之间的关联。共分为 5 个感染队列：乙肝患者（n=21,633），丙肝患者（n=48,428），自身免疫性肝炎（n=6,225），慢性活动性肝炎（n=4,234），以及 HIV 感染（n=19,870），此外，从相同数据库中筛选出的六百多万未感染患者作为参考队列。之后研究者确定每个队列中首次感染至少 1 年后发生 PD 的受试者数量，并排除那些 PD 发生在病毒性疾病之前的患者。为了比较 PD 发生率，研究小组按年龄、性别、社会经济地位和其他变量进行分组。Pakpoor 表示，乙肝和丙肝感染后帕金森病的发生率显著增加，但在其他三种疾病中未发现类似结果。乙肝组中有 38 例 PD 患者，而对照组中预计有 21 例，发生率比值为 1.82（p肝炎增加 PD 风险的原因是什么呢？“我认为这很有趣，不过我们尚不清楚其潜在机制。” Pakpoor 说道。这项研究并不能解决一些重要的问题，包括感染与 PD 发生之间的确切时间间隔，以及其中一种疾病的治疗是否会影响两者的关联强度。许多未解决的流行病学问题或可通过在一个或多个斯堪的纳维亚国家复制这些研究来回答。专家评论任何因果关系的假说都将对周围病毒如何导致中枢神经退行性疾病的原因进行解释（虽然丙型肝炎病毒可以进入大脑，但乙型感染病毒不能）。来自托马斯杰斐逊大学的 Richard Smeyne 表示，可能的答案是肝炎感染的外围炎症反应释放细胞因子，穿过血脑屏障，并介导大脑免疫系统，从而使其更易受到其他疾病的攻击。来自亚特兰大埃默里大学医学院的 Malu Tansey 说道，动物模型研究表明，慢性周围炎症反应可以加速α- 突触核蛋白的聚合。或许与慢性炎症的关联是患者处于一个诱发蛋白质聚合的自由环境中。如果是这种情况，那么确定肝炎感染的积极治疗能否降低 PD 风险至关重要。“也许通过治疗可以防止对帕金森病易感性的增加。” Smeyne 说道。编译自：Parkinson's-Hepatitis Link Confirmed in New Study. Neurology Today: 4 May 2017 - Volume 17 - Issue 9 - pp 1,14–14

Ross Mounce 知道当他在线分享自己的研究论文时，如果他把出现在订阅期刊中的文章的最终版本上传到网上，那么他可能在做一些非法的事情。那些拥有这些论文版权的出版商对他们未经授权的文章出现在网上非常不满。但当 Mounce 把他的付费文章上传到与科学家脸谱网相联的学术社交网站 ResearchGate 之后，出版商并未让他把那些文章撤下来。“我意识到了我可能在侵犯版权。”英国剑桥大学进化生物学家 Mounce 说，“但我不在乎。”Mounce 并非对此漫不经心的唯一一个人。跟踪出版行业的分析人士称，未经授权共享研究论文的现象正在日益增多。面对这一问题，科学出版商似乎改变了对待违反版权的研究人员的策略。它们并未要求科学家或网站操作人员把论文扯下来，而是团结在一起建立合法共享文章系统，即合理共享，这有助于他们跟踪科学家在多大程度上在线共享付费文章。英国剑桥大学出版社学术出版常务董事 Mandy Hill 说，免费文章共享嵌入在科学产生作用的过程中。“作为出版商，重要的是我们要接受这一点，并找到方法支持合理内容共享，同时确保研究出版商业的可持续性。”但开放共享倡议者则认为，出版商计划的合力共享将不会满足那些可能反对或未能意识到版权限制的科学家，他们越来越期待能够让自己的论文可以在网上免费获取。近年来，将付费文章上传到网上的做法似乎在不断增加，这在很大程度上是因为诸如 ResearchGate 等网站的受欢迎程度，数百万科学家在那里共享和评议文章。出版商在仔细观察。今年 4 月，一项出版商委托英国惠特利研究影响服务商 Kudos 对超过 5000 名科学家进行的的调查表明，其中有 57% 的科学家将他们的成果上传到学术交流网络；79% 的人说他们在这样做之前查阅了版权法，但 60% 的人认为无论出版商或期刊的政策是什么，他们都应该被准许将文章上传到网上。

活性氧（ROS）诱导的细胞凋亡已广泛应用于癌症的治疗。尽管光动力治疗（PDT）受益于活性氧生成的空间 - 时间控制，但其对光、光敏剂和氧气的精细匹配需求极大地阻碍了 PDT 作为癌症治疗选择的首选。美国国立卫生研究院的陈小元教授课题组与厦门大学的聂立铭教授课题组合作，开发了一种基于铁氧化物的肿瘤特异性酸性 pH 可控释放单线态氧的纳米颗粒。酸性条件下，铁氧化物颗粒（IO-LAHP）释放的铁（II）离子与纳米颗粒表面的亚油酸氢过氧化物（LAHP）之间发生类 Fenton 反应，实现了基于 ROS 介导机制的肿瘤特异性治疗。体外细胞实验表明 IO-LAHP NPs 可有效地提高肿瘤细胞内的 ROS 水平，进而诱发凋亡性癌细胞；体内小鼠肿瘤模型实验进一步证实了该纳米颗粒对小鼠肿瘤的生长有明显的抑制作用。这项研究工作提出了一种基于生物化学反应药物实现可控特异性肿瘤治疗的新方法。该结果发表于 Angewandte Chemie International Edition 上。该工作由陈小元教授课题组的周子健博士等人完成，聂立铭和陈小元教授是本研究的通讯作者，研究工作得到了国家自然科学基金委、国家科技部 863 课题以及福建省自然科学基金和厦门大学校长基金等项目的支持。

【新闻事件】：这一期的《自然化学生物学》杂志发表了一篇英国邓迪大学 Ciulli 组的一项新工作。这个研究首次得到一个 PROTAC 化合物 MZ1 与降解底物 BRD4 和 E3 连接酶 VHL 形成的三组分复合物的晶体结构。这个晶体结构显示不仅 MZ1 同时与这两个蛋白结合，还诱导了这两个蛋白之间的相互作用，形成了一个 688 平方埃的结合区。点变异这个结合区的氨基酸虽然不影响 MZ1 的结合能，但确实降低 MZ1/Brd4/VHL 三组分复合物的稳定性。最后作者根据这些晶体结构信息设计了一个代号为 AT1 的新 PROTAC，可以选择性增加 BRD4（相对于其它 BRD）与 VHL 的结合能，从而选择性降解 BRD4 而没有影响高度相似的其它 BRD。【药源解析】：PROTAC 是 15 年前发明的技术，但近几年因为在几个蛋白尤其是 BET 族蛋白显示高细胞活性和药物水平的药代性质而成为整个制药业关注的新技术。和传统抑制蛋白不同，PROTAC 同时与目标蛋白和连接酶结合。后者可以把目标蛋白泛素化，从而被蛋白组降解。理论上 PROTAC 只需要催化剂量即可、也不需要活性很高，因为目标蛋白被降解后 PROTAC 还可以继续工作。这可能成为调控所谓不成药（undruggable）靶点的一个突破口。这项工作不仅得到了第一个三组分复合物的晶体结构，还发现了 E3 与目标蛋白在复合物中也有结合、并对复合物的稳定性有重要贡献，这为提高药物选择性开辟了一个新路径。很多蛋白都有多个结构类似、但功能不同甚至相反的同源蛋白。药物分子有时需要只抑制其中一个，这是小分子药物发现的一个重要技术障碍。现在主要的策略是使用催化腔以外的所谓别构抑制剂，但这类抑制剂通常活性欠佳，很多蛋白根本找不到别构抑制剂。抗体药物选择性好很多但胞内靶点多数无法用抗体控制。当然小分子药物也可以通过增加与蛋白的结合面积提高选择性，但代价是随着分子量的增加化合物的其它性质如药代性质会变差。这篇文章的策略利用了本来就在细胞内存在的配体（即 VHL），所以在一定程度上避开了这个问题。当然 PROTAC 分子通常也很大，PK 也是一个主要障碍。但现在已有有体内活性 PROTAC 化合物的报道，甚至今年就可能会有进入临床研究的 PROTAC 药物。一个相关的技术是 Warp Drive Bio 的 SMART 技术。这个技术用小分子药物把内源性调控蛋白（而不是泛素化的 E3 连接酶）导向到目标蛋白，号称也可以调控不成药靶点。当然 SMART 类似传统抑制剂，要求内源性调控蛋白与目标蛋白结合能足够高。而 PROTAC 不需要太高活性。事实上因为一个叫做 hook effect 的现象，PROTAC 活性不宜过高，至少与 E3 和目标蛋白的结合能不能差距太大，否则无法形成所需要的三组分复合物。如果这种诱导蛋白蛋白相互作用是普遍存在的现象，那么未来药物的选择性有望有较大提高。

瑞士制药巨头罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）近日宣布与 Corvus 制药公司扩大临床合作。根据新的合作协议，双方将开展一项 Ib/II 期临床研究，将罗氏的 PD-L1 免疫疗法 Tecentriq（atezolizumab）与 Corvus 公司的新型免疫肿瘤学疗法 CPI-444 联合用药，用于对之前接受的 PD-1/PD-L1 免疫疗法已产生耐药或难治的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。此次协议的财务条款尚未披露。该项 Ib/II 期研究是一项随机、对照研究，计划于 2017 年下半年启动患者招募工作，其中 Tecentriq/CPI-444 联合治疗组计划招募 65 例患者。该研究将由基因泰克主导，并将纳入基因泰克新型癌症免疫疗法开发平台 MORPHEUS，该平台旨在开发起更快、更高效的肿瘤免疫组合疗法。基因泰克与 Corvus 于 2015 年 10 月达成首次临床合作，开展一项多中心 I /Ib 期临床研究，调查 CPI-444 作为一种单药疗法以及联合 Tecentriq，用于既往接受标准疗法治疗失败的多种类型晚期实体瘤患者的治疗，包括对之前已接受的 PD-1/PD-L1 免疫疗法产生耐药或难治的患者群体。Corvus 是一家临床阶段的生物制药公司，专注于靶向免疫系统的小分子和抗体药物的开发，用于癌症的治疗，这些药物可阻断或修饰关键的免疫检查点并重编程免疫性 T 细胞。CPI-444 是 Corvus 公司的先导产品，该药是一种选择性、强效腺苷 A2A 受体抑制剂，属于免疫检查点抑制剂类药物，旨在通过抑制肿瘤微环境中的腺苷，破坏肿瘤对免疫系统发起攻击的抵御能力。值得一提的是，CPI-444 通过口服给药。目前，该药正在一项多中心 I /Ib 期临床研究中，用于多种实体瘤的治疗。Tecentriq 则是罗氏开发的一款 PD-L1 免疫疗法，这是一种单抗类免疫检查点抑制剂，旨在靶向结合肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞表面表达的 PD-L1（程序性死亡配体 -1）蛋白，阻止其与 T 细胞表面的 PD- 1 和 B7.1 受体结合；通过抑制 PD-L1、Tecentriq 能够使 T 细胞激活。监管方面，Tecentriq 于 2016 年 5 月首次获美国 FDA 批准，用于最常见类型的膀胱癌——尿路上皮癌（UC）的治疗，具体为：（1）接受含铂化疗期间或化疗后病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者；（2）用于手术前（新辅助治疗，neoadjuvant）或手术后（辅助治疗，adjuvant）接受含铂化疗 12 个月内病情恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者。此次批准，使 Tecentriq 成为 FDA 批准的首个 PD-L1 免疫疗法，该药同时也是 FDA 批准治疗尿路上皮癌（UC）的首个 PD-1/PD-L1 免疫疗法。今年 4 月中旬，Tecentriq 再获 FDA 批准扩大适应症，用于不适合顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）。除了尿路上皮癌（UC）之外，去年 10 月，FDA 还批准了 Tecentriq 一个新的适应症，用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，具体为：接受含铂化疗期间或化疗后病情进展、以及接受靶向疗法（若肿瘤中存在 EGFR 或 ALK 基因异常）治疗失败的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。此次批准，使 Tecentriq 成为 FDA 批准治疗转移性 NSCLC 的首个也是唯一一个 PD-L1 免疫疗法。PD-1/PD-L1 免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断 PD-1/PD-L1 信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。该领域，百时美施贵宝和默沙东是绝对的领导者，其他佼佼者还包括罗氏、阿斯利康、辉瑞 / 默克。目前，各巨头正在火速推进各自的临床项目，调查单药疗法和组合疗法用于多种癌症的治疗，以彻底发掘该类药物的最大临床潜力。值得一提的是，本月初，阿斯利康的 PD-L1 免疫疗法 Imfinzi（durvalumab）获得美国 FDA 加速批准，用于局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）的治疗。此次批准使 durvalumab 在监管方面终于实现了零的突破。关于此次扩大合作，Corvus 联合创始人、总裁及首席执行官、肿瘤学家 Richard A.Miller 医师表示，在临床上，对之前接受的 PD-1/PD-L1 免疫疗法产生耐药或难治的非小细胞肺癌（NSCLC），治疗选择极其有限。该公司非常高兴基因泰克将 CPI-444 纳入 MORPHEUS 平台，评估用于这一难治性患者群体的治疗潜力。此前双方开展的临床研究显示，CPI-444 作为单药疗法以及与 Tecentriq 联合用药，均具有可喜的临床疗效和良好的耐受性，包括在 PD-L1 阴性肿瘤患者中。

（A）3 天斑马鱼幼鱼脑血管网络的共聚焦图像，其中 eGFP（绿色）标记血管内皮细胞，tdTomato（红色）标记神经元。（B) 机制模型：神经元释放含有 miR-132 的外泌体，并被脑血管内皮细胞吞噬。在血管内皮细胞中 miR-132 通过靶向并抑制 eef2k 的表达，进而上调 Cdh5 的表达，最终促进脑血管完整性的发育。4 月 21 日，《细胞研究》期刊在线发表了中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心、神经科学国家重点实验室杜久林研究组题为《神经元通过释放含有 miR-132 的外泌体调节脑部血管完整性》的研究论文。该研究发现，神经元通过释放外泌体向脑血管内皮细胞中运输神经元高表达的 miR-132，进而通过靶向 eef2k 维持 VE-cadherin 的高表达，从而起到调节脑血管完整性的作用。该工作揭示了神经元调节脑血管发育的新机制，并首次发现了外泌体介导的这种神经 - 血管调节方式。组成大脑毛细血管的血管内皮细胞通过形成紧密连接，以及和周围的周细胞和星形胶质细胞相互作用，形成血脑屏障。血脑屏障精细控制血液和脑组织的物质交换，维持脑内微环境的稳定。脑血管完整性的破坏会导致或加剧一系列的神经系统疾病。在脑血管发育领域中，之前的研究发现脑血管发育相对于外周血管而言，存在很多的特异性，但人们对神经系统是如何调节脑血管发育及血脑屏障的形成还不清楚。为了研究神经系统是如何调节脑血管发育的，研究人员运用斑马鱼为模型，首先检测了神经元高表达的 miR-132 在脑血管发育中的作用。发现下调或突变 miR-132 破坏了斑马鱼脑血管完整性，并伴随着严重的脑内出血。为了检测脑血管完整性破坏的细胞和分子机制，研究人员检测了对于维持脑血管完整性至关重要的血管内皮细胞间的连接蛋白、胞吞转运及周细胞的覆盖，发现血管内皮细胞连接蛋白（VE-cadherin）和它的胞内作用蛋白β-catenin 参与了 miR-132 对脑血管完整性的破坏，而胞吞转运和周细胞并不参与其中。通过特异性下调神经元的 miR-132，发现神经元的 miR-132 对于维持脑血管完整性是必须的。重要的是，研究发现上调或下调神经元中 miR-132 的水平会导致血管内皮中 miR-132 水平发生相应的改变，同时特异性下调血管内皮细胞中的 miR-132 的水平也导致 VE-cadherin 表达的下降及脑血管完整性的破坏。进一步地，研究人员结合斑马鱼活体和离体培养哺乳动物细胞的实验，发现神经元释放含有 miR-132 的外泌体进入血管内皮细胞，进而调节血管内皮细胞 miR-132 的水平。而抑制外泌体的分泌会导致血管内皮细胞 miR-132 水平的降低以及脑血管完整性的破坏。最后，通过 microarray 检测发现真核生物延长因子 2 激酶（eukaryotic elongation factor 2 kinase, eef2k）是 miR-132 的直接下游靶基因，并介导了 miR-132 对 VE-cadherin 的表达及脑血管完整性的调节。该工作发现了 miR-132 在脑血管发育中的新功能，并揭示了外泌体作为脑血管完整性的神经调节的一个新的载体。该发现为之后神经元外泌体介导的神经血管相互作用的研究提供了新的方向。这项工作是在杜久林指导下，主要由博士研究生许兵和张俞合作完成的，并得到杜旭飞、李佳、訾化星、卜纪雯、严勇和中科院自动化研究所研究员韩华的技术支持。该工作受到国家自然科学基金（31325011、31500849）、国家万人计划、上海领军人才、上海市优秀学术带头人（14XD1404100）和扬帆计划（14YF1406600）、中国博士后研究基金（2015T80458）等项目的支持。

4 月 18 日，PLoS Genetics 杂志在线发表了中国科学院上海生命科学研究院上海植物逆境生物学研究中心朱健康研究组题为 The SnRK2 kinases modulate miRNA accumulation in Arabidopsis 的研究论文。该项研究揭示了植物 ABA 信号转导和渗透胁迫的关键蛋白激酶 SnRK2 参与了 miRNA 生物合成的调控。microRNA（miRNA）是一种广泛存在于动植物体内的长度为 20-24 个核苷酸的非编码的小 RNA。通过调控 mRNA 的剪切和翻译，miRNA 参与了植物生长发育、胁迫应答等许多生物学过程。III 型核糖核酸酶 DCL1、锌指蛋白 SE 以及双链 RNA 结合蛋白 HYL1 是 miRNA 合成复合体的核心组分。已知植物激素脱落酸和渗透胁迫应答途径能够影响 miRNA 的积累，但详细的分子机制并不清楚。朱健康研究组发现植物激素脱落酸和渗透胁迫应答途径的核心组分 SnRK2 蛋白激酶能调控 miRNA 合成途径中的核心组分，并调控 miRNA 的合成。在模式植物拟南芥中，SnRK2 蛋白激酶家族共有 10 个成员（SnRK2.1-SnRK2.10）。其中，snrk2.2/2.3/2.6 三突变体对 ABA 不敏感，而缺失所有 SnRK2 成员的 snrk2 十突变体缺乏适应渗透胁迫的能力，对渗透胁迫敏感。朱健康研究组发现 snrk2.2/2.3/2.6 突变体中，miR160 等 miRNA 的含量降低，对应的 miRNA 的前体（pri-miRNA）以及靶基因表达增加。在 snrk2 三突变体和十突变体中 HYL1 蛋白含量降低。进一步的研究表明 HYL1 和 SE 蛋白可能是 SnRK2 蛋白激酶的磷酸化底物 。该研究发现了 SnRK2 蛋白激酶在 miRNA 合成过程中的重要作用，并初步揭示了 ABA 和渗透胁迫调控 miRNA 合成的分子机制。该工作得到了中科院等经费的支持。

一个美国研究团队利用基因编辑工具 CRISPR 重新修饰小鼠的干细胞，得到了一种“智能”细胞，其中添加的基因可在需要时释放抗炎生物药物，抗击关节炎和其他慢性疾病引起的炎症。该项研究成果发表在近期出版的《干细胞》杂志上。目前有很多治疗关节炎的药物，如肿瘤坏死因子 TNF 抑制剂依那西普、英利昔单抗及阿达木单抗等，但它们会对患者的免疫系统产生影响，容易带来感染等副作用。圣路易斯华盛顿大学医学院、圣地兄弟会儿童医院及杜克大学的研究人员，希望通过重新编码干细胞控制其对炎症产生的反应，来提供关节炎靶向治疗，避免目前的药物治疗对身体产生的影响。他们从实验小鼠的尾巴提取皮肤细胞，将其转化为干细胞，然后敲除了其中与炎症相关的基因，并用一个释放抗炎生物药物的基因取而代之。新获得的干细胞又被称为“自我修复再生疗法干细胞（SMART）”，它可发育成软骨细胞。实验证明，该软骨组织具有防止炎症的作用，它不仅可被用于替换关节炎软骨，还可保护关节和其他组织免遭慢性炎症损坏。华盛顿大学医学院骨科教授沙贝特表示，该研究的主要目的是让重组的干细胞发挥疫苗的作用，在患者的关节需要时提供所需的抗炎生物药物，这相当于创建了一种“智能”细胞。当关节发出炎症信号，如关节红肿时，SMART 细胞可阻止炎症的发生。这一策略也可应用于治疗其他疾病系统。由于多功能干细胞可转变成任何细胞类型，与 CRISPR 一起应用，可以删除或插入基因，从而具有治疗许多类型疾病的可能性。比如，可制备一种检测葡萄糖的干细胞，启动胰岛素作出相应反应，用于治疗糖尿病等。

近日，百时美施贵宝官方微信宣布，百立泽（盐酸达拉他韦片）和速维普（阿舒瑞韦软胶囊）作为首个全口服直接抗丙肝病毒联合治疗方案于近日获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准，用于治疗成人基因 1b 型慢性丙型肝炎（非肝硬化或代偿期肝硬化）。此外，百立泽同时被批准与其它药物如索磷布韦 * 联合，用于治疗成人泛基因型（即基因 1 - 6 型）慢性丙型肝炎病毒感染，这也是唯一被中国《丙型肝炎防治指南》推荐用于治疗泛基因型的全口服联合治疗方案。根据纳入中国大陆患者的临床研究结果，百立泽和速维普联合治疗方案针对基因 1b 型慢性丙肝患者的治愈率达 91%-99%，且安全性与耐受性良好 2 -3。据了解，百立泽是首个 NS5A 抑制剂，靶向作用于 NS5A 蛋白并直接破坏其正常功能。速维普则是一种 NS3 蛋白酶抑制剂，与丙肝病毒 NS3 蛋白结合，从而抑制其活性。魏来教授指出，针对丙型肝炎病毒两个部位的作用可以多个环节抑制丙型肝炎病毒的复制，从而使“敌人全军覆没”。北京大学医学部教授、中国工程院院士庄辉表示：“百立泽和速维普联合治疗药物的获批标志着丙肝治疗在中国进入了一个全新时代，为基因 1b 型丙肝患者提供了一个可以获得治愈的新选择。这两个药物的联合治疗不仅能提高治愈率，且安全性好、疗程短、服用方便，同时可让丙肝患者在疲劳程度方面得到一定缓解，提高生命质量。”据中华医学会肝病学分会和感染病学分会共同发布的 2015 版《丙型肝炎防治指南》，中国约有 1000 万丙肝病毒感染者。“与庞大的患者人数形成鲜明对比的是，我国丙型肝炎病毒感染知晓率、诊断率和治疗率仍然很低。”北京大学肝病研究所所长魏来指出：“事实上，丙肝是可以被治愈的。百立泽联合速维普作为首个全口服、无干扰素和利巴韦林、由两种直接抗病毒药物组成的治疗方案，将给基因 1b 型感染的患者治愈带来更多的希望。”“2015 年最新版中国《丙型肝炎防治指南》首次增加并推荐了直接抗丙肝病毒药物（DAA）为基础的治疗方案，同时建议并指导了其临床应用。”首都医科大学附属北京佑安医院副院长、中华医学会肝病学分会主任委员段钟平指出。指南指出，丙肝患者应在进行丙肝基因型检测后，采用不同的直接抗丙肝病毒联合治疗方案。“目前，基因 1b 型是我国最常见的基因型，占比为 56.8%1。”段钟平表示，“盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦是新版指南中推荐作为丙肝基因 1b 型的治疗方案之一，有望攻克临床治疗壁垒。”此外，指南中还推荐了盐酸达拉他韦片联合索磷布韦 * 用于治疗泛基因型初治或干扰素联合利巴韦林治疗失败的丙肝患者。

一种抗癌药物的研发一开始似乎很乐观。但随后的猴子试验却很让人沮丧：猴子被那些旨在靶向和杀死胰腺癌细胞的药物毒死了。该药物研发团队成员、美国加州基因泰克公司的 Simon Williams 指出，团队检验过收集的组织样本，但没有发现任何迹象显示药物具有毒性。但当研究人员对活体进行成像，并跟踪药物在动物体内的扩散时，他们终于找到了症结：这种基于抗体的药物主要被动物的骨髓吸收，进而杀死骨骼的白细胞。鉴于此，研究人员放弃了这种药物。通常，当生物药物进入活体时，研究人员不知道后续会发生什么。从早期试验到最终应用于临床，他们并不能确定药效究竟如何。有时患者会对药物产生响应；有时则不会。无论结果如何，研究人员都想知道其中的原因，但他们缺乏合适的工具。现在，成像科学家和癌症研究人员正试图解决这个问题。他们将抗体和类似分子结合到免疫 PET（正电子发射断层扫描）技术中。研究人员表示，随着癌症治疗变得越来越精确和复杂，用于评估疗效的工具也需要不断改进。现代生物治疗只适用于部分患者，但医生无法准确地预测哪一部分患者适用于这种治疗。活检只能告诉你肿瘤的一部分发生了什么，免疫 PET 则可以提供身体里所有肿瘤的快照。免疫 PET 使用抗体识别目标细胞，但设计免疫 PET 成像探针并不容易。放射性示踪剂的选择、抗体设计和成像动力学等因素都需要审慎考虑。不过幸运的是，目前科学家已经取得了一些进展。现在，他们可以鉴定越来越多的免疫细胞和癌症组织，并且正在调整抗体结构以改善其性质。斯坦福大学放射科主任、致力于癌症早期检测和管理的分子成像研究者 Sam Gambhir 指出，这种“免疫工具箱”非常必要。潜力无限狭义上讲，免疫 PET 是使用抗体或相关分子作为成像剂的工具。研究人员选择一种抗体或类似分子识别感兴趣的细胞，例如帮助癌症细胞免受免疫系统攻击的 PD-L1，或标记杀伤 T 细胞的 CD8。他们把抗体注射到动物体内，抗体就会扩散到身体各处，直到到达靶细胞并与其结合。研究人员会用半衰期较短的放射性同位素标记抗体。这些 PET 标签发射正电子，当正电子与身体中的电子碰撞时，会产生一对γ射线颗粒，并彼此反向高速离开。只要同时检测这一对粒子，就可以显示体内目标物的位置和丰度了。研究人员可以将这些数据叠加到计算机断层扫描或磁共振成像扫描图像中，以确定抗体标签的位置。生物学家和临床医生正在使用免疫 PET 解释为什么一些患者对治疗产生响应，而其他患者则没响应。例如，几年前，荷兰格罗宁根大学医学中心肿瘤学家 Elisabeth De Vries 等人对 56 名晚期乳腺癌患者进行了免疫 PET 成像。该组患者接受了曲妥珠单抗药物治疗。通过使用放射性标记，该小组发现，29%患者的肿瘤没有大量吸收抗体。这意味着患者不太可能从治疗中受益。De Vries 等人和荷兰 3 家研究机构正在进行一项试验，以测试这种前期成像是否能改善 200 名新诊断为转移性乳腺癌女性患者的治疗方案。该试验预计在今年晚些时候完成志愿者招募工作。实际上，许多癌症发展迅速，当传播或转移到身体其他部位时，它们可能与原始肿瘤不同。因此仅仅对一个转移肿瘤进行活检是不够的。免疫 PET 扫描全身的能力也有助于解决这个问题。纽约市纪念斯隆—凯特琳癌症中心分子成像和纳米技术中心主任 Jason Lewis 表示，癌症患者的转移灶往往不止一个，可能有多个，但你无法对这些转移一一进行活检。不过现在有了免疫 PET，研究者和医生就可以对这些转移灶进行成像了。辅助治疗加州大学洛杉矶分校医学肿瘤学家、黑色素瘤研究者 Antoni Ribas 指出，正在开发的免疫治疗也可能受益于免疫 PET。例如，在免疫检查点抑制疗法中，肿瘤细胞表面的一个受体与 T 细胞表面的一个受体相互反应，从而抑制 T 细胞的免疫功能。免疫检查点抑制剂与这两个受体中的一个结合，并抑制其活性，从而激活肿瘤周围的 T 细胞，使其行使肿瘤杀伤功能。但 Ribas 表示，这种杀伤机制的一个基本假设是细胞表面蛋白 CD8 可以识别那些位于肿瘤附近的杀伤性 T 细胞。但事实并非总是如此。“使用新技术，你可以确定免疫系统是否可以激活，如果肿瘤处没有 CD8 细胞存在，那么使用检查点抑制剂并不能激活该处的 T 细胞。”他说，这类患者需要其他治疗方案。而且，Ribas 表示，当免疫细胞过度激活损伤其他组织时，免疫检查点治疗可能会引起副作用。例如，肠道炎症是黑素瘤检查点抑制剂药物易普利姆玛的常见副作用。他推测，也许免疫 PET 可以让临床医生尽早观察到这些副作用。这些临床问题使得 Ribas 与加州大学洛杉矶分校成像学家、加州成像公司 ImaginAb 联合创始人 Anna Wu 合作。Wu 指出，免疫 PET 甚至可以在治疗早期以及在肿瘤开始缩小之前揭示治疗是否有效。此外，在药物开发实验室，免疫 PET 也可以帮助研究人员决定是否应该继续研发一个抗体。“以前免疫治疗领域一个经常讨论的问题是：抗体能否转运到骨转移瘤？成像结果给了我们肯定的答案。”Williams 说。免疫 PET 有助于研究开头提到的抗体—药物偶联物在非人灵长类动物上的毒副作用，以查明为什么一种药物如此致命。时间紧迫研究人员指出，单克隆抗体能产生非常漂亮的免疫 PET 图像。但是，将抗体送至目标的组织，并将未与靶细胞结合的单抗排出体外，从而产生对比度和特异性良好的图像的整个过程可能需时 1 星期。在一些情况下，这个时间尺度是可以接受的。例如，在药物开发方面，研究人员需要决定是否继续开发候选药物，一般没有时间去等待新的、更快速的成像剂问世。但在临床方面，时间是成像测试的首要考虑因素。约翰斯·霍普金斯大学分子成像科学家 Sridhar Nimmagadda 表示，一般免疫 PET 用于晚期癌症患者，“对于这些患者来说，临床决策需要尽快做出，1 星期还是太长了”。因此，研究人员也在努力开发精度不低于抗体，但分子量更小、药代动力学更理想的分子。例如，Wu 的实验室已经设计了名为“微型抗体”和“双抗体”的细长抗体变体。这些抗体保留了传统单抗与抗原相互作用的部分，但去除了与免疫系统其他部分接触的部分。所有这些抗体只保留了与目标分子结合的能力。Wu 指出，病人注射这种抗体后，1 天内就可以成像。波士顿儿童医院分子生物学家 Hidde Ploegh 的实验室，利用美洲驼、羊驼和骆驼的抗体获得了药代动力学更快的免疫 PET 成像剂。这些骆驼产生的抗体仅含有 1 种链，而不是常规抗体那样由两种链组成，其重量仅为常规抗体的 1 /10。但它们也比常规抗体更易被清除，并且在组织中的浸透程度更深。约翰斯·霍普金斯大学核医学和分子成像系主任、放射学家和分子成像科学家 Martin Pomper 指出，任何允许病人在几小时内成像，然后离开医院的方法都是值得鼓励的。此外，保持抗体精确度的另一个策略是采取两步法。研究人员为病人注入抗体，然后等待 1 星期，等不与靶标结合的抗体排出体外。接着注射第二个较小的标记探针，其迅速与第一次注射的抗体结合。这种方法中使用的放射性同位素半衰期更短。该方法取决于“双特异性”抗体的产生。这种抗体具有两个结合位点：一个位点与蛋白质靶标结合，另一个位点与放射性标记探针结合。纪念斯隆—凯特琳癌症中心分子药理学项目主管 Steven Larson 指出，与免疫 PET 一样，两步策略并不是什么新想法。但成像和抗体工程的进步让两步策略成为一个令人兴奋的产物。Larson 相信，这种方法可以为放射免疫疗法（利用抗体特异性，靶向性地向肿瘤递送放射性毒性药物）注入新活力。

来自中国科学院昆明动物研究所，动物模型与人类疾病机理重点实验室的研究人员发表了题为“Accelerated disease progression and robust innate host response in aged SIVmac239-infected Chinese rhesus macaques is associated with enhanced immunosenescence”的文章，首次建立了老年AIDS动物模型，发现免疫衰老在老年艾滋病的发展过程中起到关键作用。这项研究显示SIV感染老年中国恒河猴是研究老年AIDS发病机制的良好动物模型，老年艾滋病的治疗手段应注重逆转免疫衰老和控制异常的免疫反应。 这一研究成果在线公布于Scientific Reports上，文章的通讯作者是昆明动物研究所郑永唐研究员，第一作者为郑宏毅博士。郑永唐研究员主要研究方向包括建立5种SIV/SHIV AIDS灵长类动物模型，进行HIV/AIDS发病机制、药物及疫苗的评价研究等。 近几年来老年艾滋病患者正在逐年增加，老年人已成为HIV感染高危人群，老年艾滋病逐渐得到广泛关注。目前中老年HIV感染者的治疗效果不理想，其死亡风险和AIDS进展风险仍要高于年轻感染者，免疫重建效果也远不如年轻患者。考虑到人口老龄化的趋势，对老年艾滋病的研究迫在眉睫。其中的瓶颈在于难以在HIV整个感染过程中纵向研究老年艾滋病发病机制，解决问题的关键在于合适的动物模型，然而至今尚无老年AIDS动物模型的研究报道。 在这篇文章中，研究人员使用SIVmac239病毒感染老年中国猕猴的方法首次建立了老年AIDS动物模型，发现免疫衰老在老年艾滋病的发展过程中起到关键作用。感染后的老年猴血浆病毒载量快速上升，CD4/CD8比值严重倒置，CD4+T细胞迅速减少，表明其疾病进展更快和发展为AIDS的风险更高。 免疫衰老一些特征指标如低水平的CD4+初始T细胞比例和感染后高水平的稳态增殖水平预示了进一步的疾病进展。老年猴的宿主天然免疫反应更快更强，与其快速提高的稳态增殖水平和严重的CD4+初始T细胞耗竭相关，网络分析发现免疫衰老是中心因素。这种补偿效应虽能一定程度上缓解老年猴CD4+初始T细胞缺失，实际上却加重了宿主的免疫活化和炎症，从而加速了疾病进展。结果提示SIV感染老年中国恒河猴是研究老年AIDS发病机制的良好动物模型，老年艾滋病的治疗手段应注重逆转免疫衰老和控制异常的免疫反应。 近期艾滋病研究取得了几项重要的进展，如美国国立卫生研究院和洛克菲勒大学的科学家发现在HIV样病毒感染后，立即给猴子使用两种强大的抗HIV抗体，能帮助部分猴的免疫系统即使抗体消失后也能长期控制住病毒。 研究表明抗体能抑制SHIV接近或低于标准测定值长达6个月的时间，一旦抗体水平下降得很低，病毒就会在所有的动物（除了其中的一只猴子）中发生反弹。之后在5-22个月之后，其中6只猴子的免疫系统自发地恢复了对病毒的控制，并将其降低到不可检测的水平（5-13个月），也就是说这6只猴子在接受抗体治疗后能持续维持关键免疫细胞的健康水平。 另外加州大学旧金山研究所的研究人员第一次成功识别血液样本中的HIV潜伏感染细胞，他们指出可以通过CD32a蛋白，将被病毒感染但处于休眠期的T细胞从其他真正的“良民”中给揪出来。下一步，他们将对不同性别、种族、年龄、以及感染阶段的患者血液样本进行相同方法的筛查。科学家们还将检验HIV惯常侵染的组织，包括肠道和淋巴结。最终的目标，如果鉴定出CD32a是一个可靠的生物指标，将对其开展靶标药物设计。

胰岛处于胰腺之中，由许多细胞组成，能够分泌降低血糖的胰岛素。目前在治疗糖尿病时，会利用脑死亡者的胰岛进行移植，但是这种胰岛的提供者有限。如果使用诱导性多功能干细胞（iPS 细胞）技术，将可以大量制造人工胰岛。日本东京大学的研究组把由人类 iPS 细胞制成的数万个胰岛密封到极细的小管中，再植入 3 只患有糖尿病的小狨猴体内。结果几天后，三只狨猴的血糖降至正常值，而且直到 20 天后仍然保持正常。研究小组计划 5 年后开始为糖尿病患者进行临床移植试验。京都大学研究人员认为在与人类相近的灵长类身上实现治疗效果，具有重要意义，要做到实用化，今后需要进一步验证长期效果，同时降低制造成本。此外，大阪大学的团队利用由人类 iPS 细胞制作的肝细胞进行移植，成功改善了患有肝脏疾病小鼠的症状，有望应用于肝硬化等肝脏疾病的再生医疗。上述成果发布于 3 月 7 日在仙台市开幕的日本再生医疗学术会议上。

产品类型:ELISA Kit产品名称:人免疫球蛋白G Fc片段(Fcγ)ELISA Kit英文名称:Human Fc region of immunoglobulin G,Fcγ ELISA Kit货号:CSB-E11223h别名:N/A规格:96T中文价格:3600种属:Human其他种属:Human待测物名称:Fc region of immunoglobulin G,Fc缩写:Fc纬蛋白功能1:Immunoglobulin检测范围:0.027 μg/ml-20 μg/ml灵敏度:0.024μg/ml反应时间:1-5h所需样本体积:50-100ul检测波长:450 nm

产品类型:ELISA Kit产品名称:人乙型肝炎表面抗原(HBsAg)ELISA Kit英文名称:Human hepatitis B virus surface antigen,HBsAg ELISA Kit货号:CSB-E10089h规格:96T中文价格:3200种属:Human其他种属:Dog Mouse Guinea pig待测物名称:hepatitis B virus surface antigen,HBsAg缩写:HBsAg蛋白功能1:Infection反应时间:1-5h所需样本体积:50-100ul检测波长:450 nm

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种罕见的、原因不明的神经退行性疾病，目前尚无法治愈。最新研究表明，工作场所暴露于磁场可能是导致这种疾病发生的原因。肌萎缩侧索硬化症（ALS）——有时也被称为 Lou Gehrig 病——是一种罕见疾病，渐进性且不可逆地杀死运动神经元。渐渐地，肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者变得无法咀嚼、行走，甚至呼吸。肌萎缩侧索硬化症（ALS）协会估计，每年都有超过 5,600 人被诊断为肌萎缩侧索硬化症（ALS），在美国，大约有 30,000 人患有这种疾病。大多数肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者常常在出现最初症状后病情进展三到五年之内死于呼吸衰竭。然而，大约有 20% 的患者存活超过五年，10% 存活长达 10 年或更长时间。虽然医学研究人员还不知道到底是什么原因导致这种疾病发生，但已经提出了几个假设。已经一些研究表明，环境暴露可能会导致该疾病的发生，另外还有人提出了一系列危险因素，包括吸烟、身体活动和教育水平。之前已经有研究指出，各种职业暴露，可能会促使该疾病的发生。这些职业暴露包括极低频磁场（ELF-MFs）、电击、金属以及溶剂和杀虫剂之类的有毒物质。然而，这些研究发现两者之间存在的相关性由于分析方法上的缺陷已被质疑。一项旨在前人研究失败的基础上获得成功的最新研究，对现有证据以及分析了上述职业暴露对肌萎缩侧索硬化症（ALS）死亡率的影响进行了研究。由来自荷兰乌得勒支大学、马斯特里赫特大学和乌得勒支大学医疗中心的科学家完成的此项研究成果发表在《职业与环境医学》杂志上。肌萎缩侧索硬化症（ALS）死亡率与职业暴露的关系研究研究人员所采用的的数据来自荷兰队列研究——这是一项大规模队列研究——对 58,000 多名男性和 62,500 名女性的饮食和癌症风险进行研究。1986 年开始这项队列研究时，这些参加者的年龄是在 55 岁至 69 岁之间，对他们的临床随访超过了 17 年。研究人员使用自填问卷收集了他们当前和以前的职业资料。然后他们在这些资料当中随机选择了一个亚群，包括 2,400 多名男性和 2,500 名女性，还包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）死亡率的资料——其中包括 76 名男性和 60 名女性。通过工作暴露矩阵——一个常常用于评估职业健康危害的有效工具——科学家们对金属、电击、极低频磁场（ELF-MFs）和杀虫剂及溶剂的职业暴露进行了评估。最后，研究人员通过 Cox 回归模型计算出那些从未暴露在极低频磁场（ELF-MFs）的，那些已经暴露且累积暴露在极低频磁场（ELF-MFs）的人群与肌萎缩侧索硬化症（ALS）死亡率之间的关联性。暴露在极低频磁场（ELF-MFs）的男性发生肌萎缩侧索硬化症（ALS）的几率翻倍计算积累性别。此外，研究人员还将吸烟、受教育程度、身体质量指数（BMI）和身体活动方式等变量考虑在内。总体而言，该研究发现，职业暴露于极低频磁场（ELF-MFs）的男性增加了患肌萎缩侧索硬化症（ALS）的风险。职业暴露于高水平极低频磁场（ELF-MFs）发生肌萎缩侧索硬化症（ALS）的几率是那些从未暴露于高水平极低频磁场（ELF-MFs）人群的 2.19 倍。此外，那些位于累积暴露最高组（或前 30%）的人群发展为肌萎缩侧索硬化症（ALS）的可能性几乎是两倍。这项研究没有发现肌萎缩侧索硬化症（ALS）风险和极低频磁场（ELF-MFs）暴露量之间的比例关系。

产品类型:ELISA Kit产品名称:人皮质醇(Cortisol)ELISA Kit英文名称:Human Cortisol ELISA Kit货号:CSB-E05111h规格:96T中文价格:3600种属:Human其他种属:Bovine Dog Goat Guinea pig Mouse Pig Rat Monkey Horse General Chicken FishSaccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) (Baker's yeast) Gallus gallus (Chicken)待测物名称:Cortisol缩写:COR蛋白功能1:Metabolism检测范围:0.049 ng/ml-200 ng/ml灵敏度:0.049 ng/ml反应时间:1-5h所需样本体积:50-100ul检测波长:450 nm

产品类型:ELISA Kit产品名称:人甲状腺素(T4)ELISA Kit英文名称:Human thyroxine,T4 ELISA Kit货号:CSB-E05081h规格:96T中文价格:3600种属:Human待测物名称:thyroxine,T4缩写:T4蛋白功能1:Thyroid function检测范围:20 ng/ml-320 ng/ml灵敏度:20 ng/ml反应时间:1-5h所需样本体积:50-100ul检测波长:450 nm

产品类型:ELISA Kit产品名称:人甲状腺素(T4)ELISA Kit英文名称:Human thyroxine,T4 ELISA Kit货号:CSB-E05081h规格:96T中文价格:3600种属:Human待测物名称:thyroxine,T4缩写:T4蛋白功能1:Thyroid function检测范围:20 ng/ml-320 ng/ml灵敏度:20 ng/ml反应时间:1-5h所需样本体积:50-100ul检测波长:450 nm

产品类型:ELISA Kit产品名称:人尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)ELISA Kit英文名称:Human urokinase plasminogen activator,uPA ELISA kit货号:CSB-E04751h规格:96T中文价格:3200种属:Human其他种属:Ureaplasma parvum serovar 3 (strain ATCC 27815 / 27 / NCTC 11736)待测物名称:urokinase plasminogen activator,uPA缩写:uPA蛋白功能1:Cardiovascular检测范围:78.125 pg/ml-5000 pg/ml灵敏度:55.100 pg/ml反应时间:1-5h所需样本体积:50-100ul检测波长:450 nm

产品类型:ELISA Kit产品名称:人基质金属蛋白酶抑制因子4(TIMP-4)ELISA Kit英文名称:Human tissue inhibitors of metalloproteinase 4,TIMP-4 ELISA Kit货号:CSB-E04735h别名:, tissue inhibitor of metalloproteinase 4规格:96T中文价格:3200种属:Human待测物名称:TIMP metallopeptidase inhibitor 4缩写:TIMP4蛋白功能1:Cardiovascular检测范围:0.313 ng/ml-20 ng/ml灵敏度:0.005 ng/ml反应时间:1-5h所需样本体积:50-100ul检测波长:450 nm

3 月 19 日，《分子植物》（Molecular Plant）杂志在线发表了中国科学院上海生命科学研究院植物逆境生物学研究中心朱健康研究组题为 Gene targeting by homology-directed repair in rice using a geminivirus-based CRISPR/Cas9 system 的研究论文。该工作将 CRISPR/Cas9 系统和双生病毒载体系统整合，在水稻中实现外源基因的定向敲入，其效率最高可达到 19%。该研究提供了一种在植物基因组中简单高效地实现同源重组或外源片段定点敲入的新方法。CRISPR/Cas9 系统在基因编辑方面已经得到了大量的应用，该系统可利用修复途径中占非主导作用的同源介导修复（homology directed repair, HDR) 来实现基因同源重组 (homologous recombination，HR) 或定向插入（knock in），但该修复的效率很低，大大影响了 CRISPR/Cas9 的基因编辑效果。相对于动物细胞和人类细胞，由于有细胞壁的阻碍，在植物界进行 HDR 的一个巨大挑战就是如何把足够大量的供体分子输送到细胞中去。为突破这个瓶颈前人已经做了大量尝试，最近 Voytas 等人开发了利用双生病毒系统（Geminivirus）进行 HDR 的新途径。Geminivirus 是一类拥有众多成员的植物病毒，能侵染大多数单子叶和双子叶植物，它们的基因组由 2.5-3kb 的单链环状 DNA 组成，可被改造成 HDR 所需的供体分子。当 Geminivirus 侵染植物细胞后，病毒的大量复制特性使得细胞内产生大量的供体分子，数量可高达数百至数千拷贝，从而大幅提高 HDR 的机率。朱健康研究组改造了 Geminivirus 中的一个成员——小麦矮缩病毒 (wheat dwarf virus, WDV)，在水稻愈伤组织中的测试发现其提供供体分子的数量是传统 T -DNA 的数百倍。该研究进一步把 CRISPR/Cas9 系统和 WDV 系统整合，辅以定向筛选的方式，对水稻内源的 ACT1 和 GST 位点定点插入 GFP 标记，对转化植株的鉴定表明外源基因定向敲入的效率最高可达到 19%。该研究提供了一种在植物基因组中简单高效地实现同源重组或外源片段定点敲入的方法，将在基因功能研究和作物精细育种中发挥重要作用。