法规探讨3 | 《局部起效化学仿制药体外释放（IVRT）与体外透皮（IVPT）研究技术指导原则（征

征求意见稿中对IVRT研究的实验条件进行了规定，指出IVRT研究中常用的接收介质包括pH5-7的缓冲液-醇二元混合体系，并要求在研究期间，接收介质的pH应保持恒定。

我们知道，通常情况下，皮肤的pH在5～6，但是接收介质的pH应根据配方制剂的pH、原料药在不同pH条件下的溶解度以及药物作用部位的pH等来综合进行确定^【1】。在实际IVPT实验中，接收介质较常见的是所选用的pH值7.2的缓冲液。

翻看国外的相关法规指南，我们也可以发现，EMA指南中未明确说明接收介质的pH范围，但要求在整个释放测试期间，应使接收介质的 pH值保持恒定；FDA IVRT指南和USP<1724>对介质pH范围也没有明确要求；PMDA虽然要求采用pH值在5～7的缓冲液（离子强度约为0.05）作为接收介质，但同时又指出当采用标准制剂进行试验，如果24 h的平均释放量小于20%，则可改变离子强度，如添加表面活性剂、改变pH。

IVRT和IVPT研究中的膜表面/接收介质温度范围应该是根据人体皮肤表面的平均温度范围来模拟的实验条件。然而，人体皮肤表面的温度影响因素较多，环境温度、湿度、风速、活动状态、不同部位等因素都会影响皮肤温度。欧聪颖等人^【3】在相对封闭的环境中研究了人体皮肤表面不同部位的温度，结果表明，环境温度24℃湿度70%时，人体局部皮肤温度在约31.7℃~34.2℃范围内波动；而且随着环境温度降越低，皮肤温度分布越不均匀。

Weiwei Liu等人^【4】对不同空气温度下人体不同部位的皮肤温度进行了研究，在 21℃、24℃、26℃ 和 29℃ 的空气温度下，温度增加和温度降低得到的人体局部皮肤温度结果如下图所示。可以发现在空气温度21℃时，人体不同部位皮肤温度在约25℃~35℃的范围内变动，变动范围较大。

另外，参考一下国外的法规指南，FDA IVRT指南、FDA IVPT指南、 USP＜1724＞等法规中均要求对于外用皮肤类产品，测试温度为32±1℃。在整个研究过程中皮肤切片表面的温度保持在32±1℃，皮肤表面的温度波动会影响药物扩散，并可能增加实验变异性，法规建议使用可进行温度调节的扩散池来控制膜表面的温度。

VDC12 Plus透皮扩散仪

合邦科仪自主研发的VDC12 Plus透皮扩散仪，采用干加热方式控温，红外测温监控系统，可实现温度精准控制，温度调整范围为室温+5~50℃，分辨率为±0.01℃，控温误差＜± 0.5℃，可以很好地满足法规要求，是外用制剂透皮研究的首选。

[1]殷连珍,李慧敏,苏梅,肖群，潘宪伟.外用药物制剂体外释放试验技术要求概况[J].中南药学, 2024(003):022.

[2] Kokate, A.; Li, X.; Singh, P.; Jasti, B.R. Effect of Thermodynamic Activities of the Unionized and Ionized Species on Drug Flux across Buccal Mucosa. J. Pharm. Sci. 2008, 97, 4294–4306.

[3] 欧聪颖,刘何清,张强.室内静坐状态下影响皮肤温度的环境因素[J].湖南科技大学学报:自然科学版, 2021.

[4] Liu W, Lian Z, Deng Q, et al. Evaluation of calculation methods of mean skin temperature for use in thermal comfort study[J]. Building and Environment, 2011, 46(2): 478-488.