法规探讨 | 对于《局部起效化学仿制药体外释放（IVRT）与体外透皮（IVPT）研究技术指导原则（征

IVRT提供了一种标准化的方法来评估药物制剂的释放特性，这对于确保药物的疗效和安全性至关重要。通过模拟体内条件，IVRT可以帮助预测药物在实际应用中的表现。

在药物审批过程中，IVRT数据是必不可少的。监管机构通常要求药品开发商提供IVRT数据，以确保药物制剂符合规定的释放要求。

IVRT实验用于药品生产过程中的质量控制。通过监测药物制剂的释放特性，可以确保产品在生产过程中的一致性和稳定性。

通过分析IVRT数据，制药公司可以优化药物配方，提高药物的释放效果。这对于提升药物的疗效和患者依从性具有重要意义。

总的来说，IVRT实验是确保药物制剂质量和效果的重要工具，其数据处理和分析对于药品的研发、生产和审批具有重要意义。

那么我们来看一下征求意见稿中，对IVRT数据处理的要求内容：

综合分析我们发现法规中对数据结果斜率RSD的要求以及分析方法，主要参考FDA的相关资料。而在结果判定上，继续秉持着从严的态度选择了EMA的标准。那么我们根据征求意见稿中法规的要求进行了数据模拟（如对各法规数据处理方式有疑问，可扫码关注我们的视频号的直播回放）：

我们假设了一种极端情况，对同一参比制剂进行一次6+6的实验，若满足法规要求的RSD，我们这里将12组数据的RSD设置到了接近15%。具体如下：

（实验数据）

（整合之后的数据）

我们按照法规要求的曼惠特尼检验方式，数据按照ABABAB来分组：

以上比值做百分比转化后按照从小到大排序，第8个和第29个分别为74.9%和99.0%，超过了法规的90%-111%的要求。

思考以上结果，我们发现导致这一结果的原因可能是因为我们的数据质量要求以及统计学处理方式是参考了FDA的标准，判定结果按照EMA的标准。如果我们将统计学处理方式改为EMA的要求，同时为了尽量遵从EMA要求我们再加一组6+6数据结果会如何呢？

为了满足以上需要，我们另外模拟了一组12+12的实验数据，RSD取比较极限的情况13.55%，我们还是假设这是同一种药物，具体模拟每组斜率数据如下：

（实验数据）

（整合之后的数据）

我们按照EMA法规对数据进行了处理以及分析，因为没有对24个数据是否满足正态分布进行检验，我们直接按照复杂处理方式进行：

根据法规要求将144个比值进行自然对数转化：

按照公式：

进行统计分析，查表t值介于1.66~1.653之间，我们按照1.66进行计算，上下限分别为0.090014和-0.09562，我们进行反对数转换后上下限为109.42%和90.88%。满足征求意见稿要求的90%-111%要求。

当然如果做了这方面修改的话我们需要多做12组数据，对24组数据进行统计，实验难度实际上加大了很多。如果我们不增加样本量，依然按照法规的判定标准90%-111%进行判定的话，数据需要做到什么程度呢？

在实际的实验过程当中，数据的RSD依然是越小越好。在IVRT和IVPT研究中影响RSD的因素是多方面的，扩散设备的性能、制剂样品的稳定性、人工膜与生物膜的选择、操作差异等都会对实验误差有影响，我们需要综合考虑并采取相应的措施来减少这些因素对实验结果的影响。

• 扩散池中转子转速快慢决定药物在介质中的分布情况，从而间接影响药物扩散速率；
• 温度的变化会改变分子的热运动状态，从而影响其扩散能力，在透皮扩散实验中，保持恒定的温度对于获得可重复的实验结果至关重要；
• 取样精度直接关系到实验结果的准确性和可靠性，在IVRT和IVPT实验中，取样过程需要精确控制，以避免因取样误差而导致的实验结果偏差。

VDC-12Plus透皮扩散仪独特的设计，完全可以满足USP<1724>，FDA，EMA，PMDA以及征求意见稿等法规和指导原则的要求：

• 根据不同的实验要求，转子转速可调，转速误差范围可达±2%；
• 采用干加热式控温系统，可实时监测温度变化，控温误差＜± 0.5℃，有效保证扩散池温度均一稳定；
• 一体式化设计，仪器占用空间更小，管路更短，减少了管路死体积，取样更精准；
• 独特设计的扩散池上样盖，上样便利快捷。

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