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外用药物制剂具有复杂的药物递送途径，通常局部起效，辅料成分复杂，处方组成和制备工艺参数的微小差异就有可能导致产品不同的质量特性，从而影响药物的安全性和有效性。

外用药物制剂是一类发挥局部或全身治疗作用的制剂，剂型包括软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、乳剂、糊剂、混悬剂、喷雾剂、气雾剂、溶液和其他半固体和/或液体剂型。该类制剂的质量测试分为两类：一是评估产品质量属性的测试，包括物理化学和结构特性（Q3），如外观、混悬药物的晶型、粒度分布、液滴粒径、流变特性、pH值、黏度、含量/含量均匀度、微生物限度、有关物质、抑菌剂含量、抗氧剂含量和无菌等；另一是评估产品性能的测试，包括体外释放试验（IVRT）和体外透皮试验（IVPT）。外用药物制剂在处方组成（Q1）和用量（Q2）一致性的基础上，对Q3特性的评估是生物等效性豁免的重要基础。

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根据2021年03月《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》所述，半固体药物在体外释放的程度和速度是制剂性能的综合体现，主要用于外用产品的药学质量控制，也可用于药品开发过程中处方工艺的筛选研究。体外透皮试验的设计目的是模拟外用药物在生理条件下的透皮过程，以反映外用制剂的质量。

 IVRT是一个重要且有用的工具，因为：（1）它为合适的临床候选处方的选择和剂型的表征提供了科学依据；（2）它可用于评估药物生产和质量的一致性；（3）它为不同企业之间药物的比较提供一致的标准；（4）它为临床中预测该剂型的性能提供了可测量的指标；（5）在上市后的变更（如生产地点、组分和生产工艺的变更）中，它可用于论证变更前后的“相似性”；（6）它有助于识别和评估关键的生产变量。

 跟 USP《1724》、FDA IVRT 和 IVPT 指南，二者分别可用于以下情况：

IVRT 体外释放试验

1.  表征一个产品批次的稳态药物释放速率。当采用一个经过验证的IVRT分析方法，对支持产品安全性和/或有效性的产品批次进行性能（释放速率）表征时，获得的该外用制剂的性能（释放速率）特征可作为未来产品性能的参考基础。

2. 通过比较变更后和变更前产品的稳态药物释放速率，表征某些工艺、配方和/或生产的变更对药品的影响，在某些情况下，可用于论证产品批量放大或已获批产品批准后变更的等效性。

3. 在某些情况下，通过比较仿制药和参比制剂的稳态药物释放速率，表征特定工艺、配方和/或生产变化对药品的影响，用于论证药物的生物等效性。

IVPT 体外渗透试验

1. 表征一个产品批次中药物渗透进入和透过皮肤的速率和程度。

2.通过比较药物渗透进入和透过皮肤的速率和程度，表征特定工艺、配方和/或生产变更对药物产品的影响。在进行外用药物产品的配方对比，以及变更后和变更前产品的对比中，可能需要进行IVPT测试。

3. 通过比较仿制药和参比制剂中药物渗透进入和透过皮肤的速率和程度，表征特定工艺、配方和/或生产变化对药物产品的影响，用于论证药物的生物等效性。

 根据EMA指南《外用制剂质量和等效性指南草案》，亦可知 IVRT 和 IVPT 的重要性，如该指南给出以下信息：

 1. IVRT：尽管该测定不能模拟体内性能情况，但释放速率仍是一项关键质量属性，应订入产品放行和货架期质量标准；对于简单的配方制剂（例如单相的溶液剂、凝胶剂和软膏剂），可通过证明质量等效性（包括Q3特性、体外释放），用于支持与参照药物相比的治疗等效性，以代替等效性临床试验

2. IVPT：对于比较复杂的制剂（如乳剂），或含有的辅料可能直接影响生物利用度或产品性能的制剂，可采用合适等效性测试方法，例如：IVPT、角质层取样（胶带剥离）或药代动力学，代替临床治疗研究

此外，在药物获批上市后，IVRT和IVPT试验可用于生产放大和处方工艺变更的评估，如根据PMDA指南《皮肤局部适用制剂（半固体制剂和贴剂）处方变更生物等效性研究指南》所述：可通过IVRT和IVPT试验对已上市半固体制剂和贴剂的A、B、C水平处方变更进行论证。

综述可知，IVRT和IVPT研究在半固体制剂研究中的重要性。

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虽然FDA、EMA和PMDA均有发布关于IVRT和IVPT研究的相关指南，但目前国内暂无统一的技术要求规范，且各国技术要求亦不统一。

 在IVRT研究中有很多技术难点，如合成膜的选择及处理、接收介质的筛选、上样方式的控制，如何开发具有区分力的试验方法等。

 IVPT试验结果受多种因素的影响，如扩散池的选择，样品分析方法，生物膜的来源、处理和贮存，试验设计（如上样量、上样技术，接收介质的种类、pH和体积，设备平衡，试验时长和采样）等，常导致各扩散池间、操作者间及实验室间重现性差，试验结果不可靠。

 合邦兴业 将针对上述研究中存在的难点，后期分别从以下主题，详细对 IVRT 和 IVPT 的试验设计进行详细阐述，敬请期待：

 1. IVR方法开发：阐述分析方法的开发、合成膜的选择、接收介质的种类、上样方式、设备平衡、重复次数等等

2. IVRT数据统计分析：依次举例阐述FDA、EMA和PMDA对统计分析的要求

3. IVRT方法确认及验证：包括分析方法验证和IVRT试验方法验证两部分

4.  IVPT生物膜选择：包括皮肤选择、纳入/拒绝标准、处理保存、屏障完整性

5.IVPT方法开发：包括上样方式（如何减少上样导致的变异）、接收介质、温度控制、药物组织分析等

6.IVPT分析方法选择：皮上样品处理、组织分布研究、接收液分析方法

IVPT统计分析：依次举例阐述FDA、EMA和PMDA对统计分析的要求