IVRT没有区分力怎么办

IVRT没有区分力怎么办

一般情况下，在 IVRT 区分力研究中，难点在100%规格和150%规格的区分力研究，能解决这两个规格的区分力问题，通常50%和100%规格均能满足要求。然而，虽然上样量和合成膜的选择比较重要，但二者对区分力的影响远没有接受介质的选择重要。

一、上样量

通常建议上样量在0.3~2g 之间，增加上样量有助于维持试验结果良好的重复性，降低上样难度。对于聚乙二醇基质的软膏剂，一般情况下，药物的释放速率较大，导致药物的剂量损耗较大，呈现100%和150%规格释放均较快现象。此时，可尝试增加上样，降低剂量损耗（稳定药物释放通常假定剂量损耗≤30%）。    

对于凡士林基质的软膏剂或难溶性药物，与聚乙二醇基质相反，其释放速率和累积释放量通常情况下较低。此时，可尝试降低样品的上样量，以增加剂量损耗，但应确保上样量的降低不会影响各扩散池之间的重复性或精密度。

二、合成膜

合成膜最大的作用在于防止接收介质的搅拌对样品的机械扰动，起到隔离供给室和接收室的作用。在IVRT研究中，应选择具有适当的惰性和商业化的人工膜（如聚丙烯膜、聚醚砜膜、醋酸纤维素/尼龙混合酯膜、聚四氟乙烯膜、尼龙膜、聚砜膜等）。膜不应限制活性成分释放，应呈非匀速渗透。

通常情况下，商业化的合成膜有不同的厚度、孔径和物理性质，在IVRT研究中常用的膜厚度为70 μm、孔径为0.45 μm。对于脂溶性药物和亲脂性基质，可采用较大孔径的膜（如1.2 μm），此外可能还需要将膜预先在适当的溶剂（如肉豆蔻酸异丙酯）中浸泡，以赋予膜亲脂性，提高药物从亲脂性基质中扩散的速率。如释放速率过快，可采用孔径为0.2 μm的合成膜。

但是，通常情况下，仅通过调整膜的孔径等，对分析方法的区分力影响较小。

三、接收介质

毋庸置信，在IVRT方法开发过程中，接收介质的选择尤为重要，其中对样品的稳定性、方法的区分力选择，都有最要影响，可优先从该方面进行考虑。

pH是接收介质选择时需要考虑的一个重要因素，其选择应基于配方制剂的pH、原料药在不同pH条件下的溶解度以及药物作用部位的pH，通常情况下，皮肤的pH范围在5～6之间。

EMA指南中未明确说明接受介质的组成，但要求在整个试验期间，接收介质中活性物质的最大浓度不应超过在该接收介质中活性物质最大溶解度的30%。同时要求，应尽量减少接收介质的反向扩散，以避免药物产品的转化，且在整个释放测试期间，应使接收介质的 pH值保持恒定。

PMDA要求采用pH值在5～7的缓冲液（离子强度约为0.05）作为接收介质，但当采用标准制剂进行试验，如果24 h的平均释放量小于20%，则可改变离子强度，如添加表面活性剂、改变pH。在不影响制剂形变的情况下，可以采用水醇或有机溶剂混合液。

FDA IVRT指南和USP<1724>指出接收介质通常为水和醇或有机溶剂混合液，要求药物在接收介质中的溶解度应超过IVRT研究中最高样品浓度，理想情况下是一个数量级，同时需要证明在研究期间可达到稳态释放速率。

根据上述分析，在接收介质选择中，可从以下几个方面进行考虑：（1）通常可采用水醇或有机溶剂混合液，但采用该类型的接收介质时，应尽量减少接收介质的反向扩散，以避免药物产品发生形变；（2）对于水性缓冲液（pH值在5～7之间，离子强度约为0.05），在整个释放测试期间，应使接收介质的pH值保持恒定，如释放量较低，可添加表面活性剂、改变pH；（3）符合漏槽条件；（4）采用标称规格150%的配方制剂，也可达到稳态释放速率；（5）在整个试验期间，药物在接收介质中稳定；（6）如适用，需对接收介质进行脱气处理，避免试验期间产生气泡。

在满足上述条件的情况，其中对区分力影响最大的是接收介质的种类，如在方法开发过程中，发现区分力较差，可优先对不同的接收介质进行筛选，分别采用：PBS、有机溶剂-水混合液（包括甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇等）；如仍无区分力，对于溶解性较大的API，可采用一些特殊溶剂，如四氢呋喃、二甲基亚砜等；当然，有机溶剂的比例，有时对区分力也有较大的影响