来自都柏林大学学院化学科学中心的Adam Cruise and Marcus Baumann报道了将各种芳基醛转化为β-酮腈和相关物质。十钨酸四丁基铵(TBADT)作为光催化剂与365 nm的大功率LED结合使用。通过使用流动反应器平台集成放置在封装反应器线圈内的LED光源，实现了标准化和可扩展性。在优化条件下，多种芳香族和杂芳香族醛与丙烯腈、甲基丙烯酸甲酯和苯基乙烯基砜反应，产率高，停留时间短，5-30分钟，产率可达41 mmol/h。这种连续的过程克服了以前芳香底物遇到的限制，可以产生各种双官能化的构建块，以理想的原子经济进一步详细说明。近年来，现代光催化剂的开发和应用取得了重大进展，从而实现了基于Ru和ir的催化剂体系的药用相关化合物的选择性功能化，有机染料如4CzIPN，吖啶和其他如伊红和亚甲基蓝也出现了类似的复兴。TBADT(四丁基十钨酸铵)是另一种重要的光催化剂，用于促进各种合成上有用的HAT(氢原子转移)过程，TBADT可以从廉价的前体中一步制备，并且可溶于常见的有机溶剂，使其成为光催化剂工具箱中有价值的补充。钯和镍催化剂与TBADT的结合进一步通过协同光催化实现了几个强大的碳-碳形成过程所有这些特性都有助于TBADT在釜式和基于连续流的应用程序中的普及和多功能性。在此之前，作者报道了一种模块化流动系统的使用（图1），该系统配备了365 nm发光的大功率LED，可提供各种γ-氨基丙基砜的高产率和高达20 mmol/h的生产率。本次工作中，作者希望证明一种类似的方法如何在芳基醛和缺电子烯烃之间形成C-C键。在TBADT催化的HAT过程中，脂肪族醛和催化剂负载(最高5mol%)的应用更为常见少数使用芳香醛的报告，例如制备多功能氨基酸衍生物，由于反应时间长(24小时)，严重阻碍了生产率(方案1)因此，我们希望建立一种通用的工艺，允许使用更具挑战性的(杂)芳醛，通过流动辅助TBADT光催化，创建一个稳定进入各种1,4-二功能化构建块的途径。图1：TBADT催化反应中使用芳醛的例子作者首先以苯甲醛为底物进行初步试验：‍‍表1：苯甲醛为模板底物连续光催化数据基于苯甲醛好的结果，作者进行了相关不同底物的测试（图2）：图2：苯甲醛相关底物连续光催化数据后续，作者选用甲基丙烯酸甲酯和苯甲醛作为模板底物进行了停留时间的优化（图3）：图3：停留时间优化在好结果的鼓舞下，作者进行砜类化合物作为受体的测试（图4）：图4：不同受体的测试结果（4mmol）但是作者将5d 的规模放大至20mmol后，收率仅有57%，经过研究发现是粗产物的收集方式导致的。为了克服此问题，作者选择使用气流和静态混合器在淬灭反应液（图5）：图5：淬灭系统的升级总结： 证明了TBADT在连续光化学条件下对芳香醛的激活作用；开发出一种发射波长为365nm的大功率紫外LED，使芳香族醛的使用成为可能；多种芳香族和杂芳香族醛被成功地转化为小系列β-酮腈以及相关的酯和砜。在反应性较差的醛中观察到低聚杂质，但可以通过降低反应混合物的浓度来抑制；开发了利用静态混合器线圈在空气存在的情况下淬灭受激光催化剂的新方法，并发现克服了收集容器中不受控制的反应问题；这项研究展示了连续处理与TBADT的规模光化学反应的价值，以产生各种有价值的双功能化酮构建块。

2 COFs的连续合成2.1 与微波加热、离子热合成、声化学合成和机械化学合成等其他合成方法相比，连续流合成方法缩短了反应时间，提高了反应效率，提高了COF产物的结晶度和孔隙度，并且具有较高的时空产率。2.2 通过动态控制均苯三甲醛(BTCA)和1,3,5-三(4-氨基苯基)苯(TAPB)的混合，研究了亚胺基COF所得的MF-COF-1结晶度较高，有利于形成果冻状宏观纤维（图1）。所得到的MFCOF具有独特的形态特征，由具有大孔海绵状三维分支结构的纤维网格组成。由于连续流合成过程中施加的特殊有限扩散，纤维由40 nm颗粒各向异性线性聚集形成。此外，连续合成方法可以几秒钟内在室温和环境压力下快速合成MFCOF纤维，这可以作为打印工具用于在不同方向和表面上创建复杂的二维或三维COF结构。图1：a) MF-COF-1的微流控合成示意图，b) 3D打印网络，c、d) 打印在玻璃上的“COFs”字样显微图2.3 Khan报道了COF-LZU1的连续流合成，产率41 mg/h，时空产率最高可达703 kg/(m3·day)。将均三甲基苯和1,4-苯二胺原液一起注入连续流反应器，在室温下合成，停留时间11 s。这些COFs具有良好的结晶度和高孔隙度，可与在较高温度下溶剂热合成的COFs相比较。在温和的合成条件下容易形成可能是由于单体的高溶解度和单体与低聚物的p-体系之间的强p-p堆积相互作用。得到的COF-LZU1具有453 m2 /g的高BET表面积，这可能是由于在两个流动流之间的界面处的高局部过饱和度使流动条件下的结晶过程得到改善。2.4 COF-5薄膜使用连续合成使薄膜厚度可以得到控制，同时避免了大块COF粉末的污染。此外，在流动中生长的COF薄膜表现出恒定的质量沉积速率，可以控制厚度，并且可以获得比以前的静态生长过程更厚的薄膜。2.5 Kim和同事利用微滴连续流动技术，以1,3,5-三甲酰间苯三酚(Tp)和1,4-苯二胺(Pa-H)为有机构建单元，实现了β-酮胺连接的COFs (TpPaH、TpPa-Me和TpPa-NO2)的强化合成(图2)。与亚胺和/或硼酸基COFs相比，合成后将TpPa-NO2改性为TpPa-NH2可以提高其在不同化学和热应力下的稳定性。这种一步合成串联连续流策略避免了长时间的分离和纯化步骤，可实现适当功能化COFs的批量生产。为评价连续合成COFs的适用性，以负载Pd(OAc)2的TpPa-H为活性催化剂，在Suzuki-Miyaura偶联反应中得到联苯产物，产率为90%。图2：(a)β-酮胺连接的COFs合成;(b) COFs的合成以及TpPa-NO2修饰为TpPa-NH2;(c)监测含有深红色沉淀物的“滴内”反应过程。2.6 Xiang和同事通过亚胺化学连续合成了多形和分层多孔共价有机聚合物(COP)单体。3,3-二氨基联苯胺和1,4-苯二醛在液滴发生器中混合形成DP-COP整体(图3)。通过简单地改变连续流和分散流之间的流量比，其形状可以从球形变为棒状，可以满足工业应用中对催化剂堆积密度的各种要求。DP-COP颗粒聚集在一起在产物内部形成大孔隙，形成分层孔隙，在催化剂制备过程中可以提高催化剂扩散能力和增强活性位点分布。在优化条件下，微反应器可生产球形DP-COP单体，预计时空产率为413 kg/(m3·day)。图3：COP合成3 多孔有机笼的连续合成连续流动技术也被应用于调节多孔有机笼的合成，与聚合物MOF和COFs不同，多孔有机笼可溶于许多常见的有机溶剂，使它们成为流动化学的理想候选物。Cooper和同事报道了在流动反应器中合成亚胺笼分子。通过流动反应器控制反应物比，可以产生乱斗式笼状混合物，以1:5的乙二胺与CHDA的比例运行流动反应器，可以得到不对称笼状CC1135比例最大的乱斗式笼状混合物4 沸石的连续合成4.1 沸石是一类工业上应用最广泛的多孔材料，但水热法合成沸石存在时间长、结晶速度慢等缺点。连续流合成中的分段流对沸石的合成有很大的帮助。在乳液的辅助下，产品悬浮液从连续流反应器中流出，克服了粘度的挑战。Okubo和Wakihara 合成了三种工业上重要的沸石，即沸石型(ERI)、β型(BEA)和茶巴石型(CHA)沸石（图4），图4：衬氟管ERI沸石连续合成4.2 Zhang等人在不锈钢微通道反应器中开发了NaA沸石的连续合成方法。在微通道反应器中合成结晶度好的NaA沸石所需的结晶时间仅为釜式系统十分之一。另一方面，平均粒径(357 nm)和粒径分布更窄。4.3 De Malsche等人用中试规模的连续流反应器快速合成了NaA沸石晶体。将硅/铝前驱体凝胶送入浸没在循环油中的不锈钢反应管中，通过恒温器的恒流泵控制反应管内温度(图5)。溶液流经另一个浸入冷水的不锈钢盘管，将流体/凝胶冷却至室温后，利用加压气缸在5 bar的恒压下即可得到NaA沸石。图5：NaA沸石的连续合成4.4 还有多种关于沸石的连续流合成装置：5 总结：    i. 使用连续流合成技术已经成功用于开发多种多孔材料；    ii. 与其他合成方法相比，连续流动合成最快可以在秒级时间内制备某些多孔材料；     iii. 通过连续流合成方法可以制备出结晶度好、孔隙率高、稳定性高、粒径可控、比表面积高、空时产率高的多孔材料；    iv. 连续流合成为多孔材料的制备提供了一种有效的方法。尽管该方法相对不成熟，但显示出巨大的前景；    v. 未来，降低合成过程的能耗，如缩短反应时间和降低反应温度，可能在合成领域发挥重要作用。

分子筛、金属有机骨架(MOFs)、共价有机骨架(COFs)等具有规则孔隙率的晶体多孔材料具有均匀的孔径分布、骨架通用性和化学多样性，可作为高吸附能力的吸附剂、高催化性能的催化剂。多孔材料的合成方法多种多样，其中水热法或溶剂热法是最常用的方法。包括MOF、COFs、沸石在内的多孔材料的传统合成一直以一锅法为主，即在常规电加热下通过水热/溶剂热/离子热反应进行大量混合，以高温和高压为标准。这些方法的缺点是操作时间长、效率低、依赖于批次的产物性质或者难以控制成核和颗粒生长的阶段。在传统合成方法的基础上发展了一系列新的方法，如微波辅助合成、电化学合成、机械化学合成、喷雾干燥和声化学合成等方法，以获得不同粒径、粒度分布和形貌的新化合物。通过综合利用这些方法，可以获得具有多样性结构和特殊孔径的晶体多孔材料，这些材料在能源效率方面表现出优异的潜力。流动化学和连续流动系统近年来受到越来越多的关注，对于实验室规模的目的，可以使用注射器、柱塞泵或蠕动泵驱动流体通过反应器线圈或微通道反应器芯片，流体的停留时间由总流速和反应器体积决定。在某些情况下，这些系统采用惰性、非混相(通常是硅油)来分割流体，形成反应物溶液的“段塞”，防止颗粒聚集和通道堵塞，并进一步促进内部混合。微流体或流动化学系统的主要优点包括优异的传热（巨大的比表面积）和传质、停留时间地精确控制，提高自动化和合成反馈控制的机会，扩大反应和改进的安全参数。在连续流系统中，为了减少混合时间，可以通过增加流速、引入主动混合器或改变通道大小或结构来诱导湍流。也可以使用各种材料获得和制造一系列反应器配置。特定材料的流动合成可以通过增加反应器单元的数量(数增放大)或允许该过程简单地连续运行直到生产出足够的材料来更容易地扩大规模。以这种方式生产材料可以在不显著改变工艺和不影响产品质量的情况下实现。与釜式反应相比，这种流动过程通常在实验室空间使用方面效率更高，通常显示更高的时空收率(STYs)。因此，微通道装置和连续流系统在精细化工/制药、聚合物合成、生物传感、分析化学和催化等领域得到了广泛的应用。        本文的主要目的是总结各种多孔材料的连续流合成，如金属有机框架(MOFs)、共价有机框架(COFs)、多孔有机笼和沸石(图1)。图1：多孔材料流动合成示意图表1：多孔材料和多孔有机笼的连续合成1. MOFs的连续合成1.1 MIL系列MOF 采用连续流动法制备了许多MIL系列MOF。MICIL -88系列包括FE-MIL-88B-NH2 (NH2)、FE-MIL-88B (4H)和FE-MIL-88B-Br (Br)，由Coronas等人采用分段流型连续流方法制备，粒径可控 [表1,36]。如图2所示，将带有硅油流的两种反应物流转移到混合区，然后注入到反应热区。停留时间范围从60秒到600秒，根据总流量的修改进行调整，保持微反应器体积和硅油/水相速率恒定，分别在20s、4min和6min后得到FE-MIL-88B-NH2、FE-MIL-88B和FEMIL-88B-Br。图2：MIL-88系列连续合成PFD除了超快的合成速率外，所得晶体明显小于1mm，粒径分布很窄。FE-MIL-88B-NH2的粒径随着停留时间从20s到600s的增加，从平均值180nm到900nm不断增大，分布的分散性也明显增强。中金属前驱体水溶液的分散体和有机连接剂的连续油相通过”T”结引入连续流通道[表1,37]。不同停留时间制备的MOF空心球具有典型的球形形貌，尺寸可调，球形均匀，停留时间越长，结晶度越高(图3)。利用微流体技术，可以实现MOF的一锅合成，并在MOF形成过程中包裹生物分子。此外，微流控合成是连续的和可扩展的，并且能够控制MOF载体的大小和形状，以及实现多壳结构。图3：连续合成不同尺寸MIL-88A单壳微胶囊的SEM图像，a）35mm；b）200mm；c）350mm1.2 UiO-66和相似类在连续流系统中制备UiO-66，通过控制停留时间，颗粒大小可以从几百纳米调整到几十纳米[表1,41]。将ZrCl4/DMF和1,4-苯二羧酸/DMF两股物料泵入微通道反应器，通过“T”型混合器在线混合后进入热反应区。待温度稳定后，气流顺利通过，收集0.1 mL/min ~ 0.5 mL/min不同流速的产物。在连续流系统中以不同速率获得的UiO-66纳米颗粒形状不规则，粒径从几百纳米减小到几十纳米，证实了只需调整停留时间即可很好地调节粒径。流动合成的UiO-66材料具有较高的热稳定性，较低的对称性，结构中含有丰富的缺陷区域，并且由于缺陷，材料的表面积增加。针对UiO-66还开发了微波辅助连续流技术[表1,40,44]。微波辐射与连续流技术的结合提供了相当大的潜力，因为微波辐射是一种替代的加热方法。Ranocchiari等人在连续流微波反应器中对UiO66的原位高分辨率粉末X射线衍射进行了研究[表1,44]，发现合成过程可分为两个阶段，即晶粒尺寸增大的初步阶段和产品质量保持不变的稳定阶段。产品的收率和晶粒尺寸主要取决于H2O/AcOH的比例，在固定比例下增加添加剂的绝对量，较大晶粒的收率较高，而金属原液的时效则导致较小晶粒的收率较高。连续流与微波辅助加热相结合的合成方法也已应用于MIL-53(Al)和HKUST-1[表1,40]。计算出HKUST-1的时空收率为66,650 kg/(m3·day1)，并且保持相同的停留时间和功率，压力6bar，在17分钟内产出500mL反应混合物。当反应在连续流动条件下用传统加热代替微波辐照进行时，观察到时空收率下降(42,100 kg/(m3·day1))。其他的Zr-MOFs也可以通过连续流合成[表1,48]，制备了四种不同配体和拓扑结构的ZR基MOF (MF-MOF-801, MFMOF-804, MF- DUT-67和MF-MOF-808)。与传统的溶剂热合成相比，通过连续合成得到的Zr-MOFs具有更高的结晶度和更均匀的形貌，并且比其他Zr-MOFs具有更高的CO2/N2选择性。其中，MF-MOF-801、MF-MOF-804、MF-DUT-67和MF-MOF-808的时空收率分别为367.2、247.1、114.3和136.4 kg/(m3·day1)。利用连续流方法研究了UiO-66的功能化类似物[表1,41,45]。据报道，一种连续的、可扩展的基于纳米液滴的连续合成方法可以在纳米尺度上有效地合成具有所需官能团(例如，-COCH3，异硫氰酸荧光素FITC)的功能化UiO-66类似物(图4)[ 表1,41]。与釜式工艺相比，FITC功能化的UiO66-NH2在很短的时间内(1hr)得到。活性纳米UiO66-2-NH2颗粒被用来装载5-氟尿嘧啶进行给药[45]。制备的纳米UiO-66-2-NH2允许高达27%wt.的5-氟尿嘧啶上载，并且具有良好的缓释能力，在37℃的磷酸盐缓冲溶液(PBS)溶液中计算出的释放速率为0.27/hr。图4：功能化示意图和SEM图像。连续流动体系中的动态反应过程以扩散、强制对流和传质过程为主，这有助于限制二维MOF沿垂直方向的生长，被用于生产超薄2D ZrBTB纳米片(MF-ZrBTB)，其时空收率高达385 kg/(m3·day1) (图5)[表1,49]。获得了约3nm高的超薄多层纳米片。与溶剂热ZrBTB相比，MF-ZrBTB具有更高的BET表面积(1516±10 m2/g)，这是由于超薄隔离或分离纳米片的外表面积更大。由于表面积的增加，超薄MF-ZrBTB纳米片的气体吸附性能明显优于相应的溶剂热ZrBTB。图5：连续流和常规溶剂热法制备ZrBTB的总体PFD1.3 ZIF-8和相似类    Kaskel研究在MeOH/NH3(aq)中合成时，该产品的产量高达640 g/天，相当于理论时空产量为210,000 kg/(m3·day)。模块化的过程设置允许轻松扩大到几公斤的范围。此外，通过修改反应和工艺条件，可以定制产品的微观(晶体形式和尺寸)和宏观形态(图6)。这种方法实现的高时空产率有利于定量生产，使这些材料更接近于更广泛的工业开发。Schneider研究ZIF-8颗粒既可以在单相微流体系统(水作为唯一溶剂)中合成，也可以在多相流中合成，其中水滴被限制在烷烃中以实现狭窄的停留时间分布。微流控技术能够快速合成(10min)具有稳定的菱形十二面体形状的ZIF-8晶体在宽尺寸范围内(300-900nm)，仅需改变流速和温度，同时保持该材料的高比表面(1700 m2/g)以及晶状结构。当温度升高时，晶体尺寸增大(在25、50℃时，晶体尺寸分别为355±71nm和666±140 nm)，然后达到平稳期(在75和100℃时，晶体尺寸为738 nm)。Watanabe、Miyahara使用中心碰撞式微反应器连续合成ZIF-8(图7)。分离的流体流在混合区相互碰撞，由于碰撞流体之间的剪切力而破碎成微米级的流体段，从而缩短了扩散距离，实现了快速均匀的混合。该合成是无添加剂的，可控制颗粒大小从50nm到2mm，颗粒形状从立方体到倒角立方体到菱形十二面体，只需调整进料溶液的浓度和反应温度。颗粒大小由微反应器中的混合过程决定，颗粒形状由混合后的温度控制。图6：ZIF-8连续合成PFD图7：中心碰撞式微反应器连续合成ZIF-8未完待续！！参考文献：Chinese Chemical Letters 31 (2020) 1448–1461

提速高质，大大减少单元操作！连续多步合成异丙酚连续流有机合成以其多种优势在学术和工业化的研究、开发和生产中带来了重要的方式转变，如通过工艺强化降低药物成本，使生产在当地生产称为可能。连续制造大大减少了从大型制造工厂到小型集装箱生产的足迹，可拓展性（规模放大、尺寸放大、数量放大）和连续流固有特性（高效的热管理、混合传质和对反应参数的精确控制）的结合，使该技术在API全球范围内从实验室到工厂规模化生产中被采用，如美国国防高级研究计划局（DARPA）、礼来（EU、USA、JPN）、辉瑞（USA）和诺华（CHE）。    异丙酚是一种静脉注射药物，在麻醉和重症监护医学中广泛使用异丙酚因其起效快、毒性低、易于给药而被广泛用作外科麻醉剂。它在很大程度上取代了硫喷妥钠，比劳拉西泮更有效，成本更低。异丙酚被列入世界卫生组织的基本药物清单，在covid - 19大流行高峰期尤为重要，导致其供不应求。异丙酚的低成本、小利润和制造难度阻碍了公司扩大生产，来自加拿大蒙特利尔大学的André B. Charette团队开发了一种可扩展的连续流合成工艺生产这种有价值的原料药。    首先是选取合适的工艺路线，通过筛选后作者选取了1d（scheme1）：Scheme1：异丙酚合成路线    实验初始，作者用连续流尝试了Pramanik的釜式工艺路线（Scheme2），避免了中间体7后处理过程中多次溶剂切换和操作：Scheme2：Pramanik的釜式路线    作者将两步反应分别进行连续流研究，首先进行第一步F-C烷基化的连续流尝试和优化（Table1）：Table1：连续F-C烷基化PFD和数据    Table1中可以看出，Entry2和8的结果较好，中间体7的纯度很高，可以看出此连续流工艺还可以继续强化。设想在相分离去除过量硫酸后，可以用2-乙氧基乙醇稀释来调节有机层的浓度，直接进行第二步，无需进一步纯化。    随后，作者进行了第二步脱羧的连续流尝试（Table2）：Table2：连续脱羧PFD和数据（3和7的位置写反了）    釜式脱羧在145℃/7hr可以做到74%收率，根据釜式条件，作者采用了更高的温度（180/200℃）。在200℃时，中间体7经过35min停留时间几乎完全反应。    接下来，作者将两步连续工艺集成为一体并进行了放大（Scheme3），该套系统的产出685mg/h（56℃/120min；200°C/35min）和1.021g/h（120℃/5min；200°C/35min）的粗异丙酚：Scheme3：异丙酚连续合成放大    总结：i. 作者成功开发了两步集成连续流合成异丙酚的方法，总停留时间40min，减少了单元操作的数量；ii. F-C反应提供所需的中间体7，停留时间大大缩短，仅需5min；iii. 脱羧反应中使用的水和2-乙氧基乙醇的沸点以上的加热能力，使脱羧反应可以在200℃下进行，停留时间从7hr缩短为35min；iv. 连续流过程强化和异丙酚的扩大生产是使用廉价和现成的试剂即可进行。

从间歇到流动化学的转变通常基于商业微流体设备，这些设备不容易根据DNA编码文库技术(DELT)等技术的特定要求进行定制，特别是对于日益重要的光化学反应。为了验证原型反应器的有效性，来自德国费森尤斯应用技术大学的Michael Oelgemöller在368nm下进行了光化学频哪醇偶联反应（图1），以证明从间歇化学到流动化学的转移。采用连续流光反应器模块的设计参数，优化了反应的转化率。随后，光反应器模块通过切换到波长为454nm的LED，扩展到DNA标记基板的应用。DNA的成功回收证实了模块化设计的流动光反应器的可行性。这种协作方法在推动DELT和流体设备设计方面具有巨大的潜力。图1：3D打印反应器作者最初采用了3D打印反应器配合风扇给LED降温，选用频哪酮偶联作为模板反应，结果如下：图2：模板反应图3：初步实验结果（间歇v.s.连续）从图3-B可以看出，停留时间1min时，间歇收率17%，管式连续流可以达到36%。将停留时间翻倍至2min时，间歇收率提升至44.2%，管式连续流可以达到60.1%，连续流结果要明显优于间歇式。随后，作者对光反应器进行了改进，将LED灯珠数量从18个增加至36个，尝试了各种不同尺寸的管式反应器：图4：改进版光反应器图5：不同尺寸管式光反应器的测试结果（灯珠数量为前18后36）改进版保持二苯甲酮的浓度为5.57mol/L，连续流停留时间为1min。图5可以看出，将灯珠数量翻倍后，间歇的收率从27.7%提升至45.1%，非常明显。不同管径连续流的收率也都有明显的提升，最高51.3%。作者还尝试了可见光的DNA编码测试，将短单链的DNA-5（μmol/L）泵入毛细管反应器中，手动提取7个相同的组分，经检测，5个被回收，未检测到DNA-5损伤。作者缩小反应器体积，继续尝试了DNA-6，检测显示DNA-6全部被回收。图6：回收DNA标记底物总结：1. 本次研究验证了连续合成技术完全适用于DELT；2. 光氧化还原反应在合成DEL方面显示出巨大的潜力，利用光化学连续合成DNA标记的底物是切实可行的；3. 将连续光反应器和DEL合成平台集成有很大的帮助。参考文献：DOI 10.3389/fchem.2023.1244043

苦味胺作为关键中间体用于合成DATB、TATB等高能材料，在染料行业被用于制备2,4,6-三硝基苯肼的前体。Scheme1: 对硝基苯胺一步硝化法制苦味胺• 先前苦味胺的合成主要是通过邻/对位硝基苯胺的再硝化得到（scheme1），但是硝酸会氧化氨基导致收率下降。有报道称，苦味胺可通过苦味酸和尿素（摩尔比1:3）在173℃@36hr 条件下合成得到，但收率仅有88%。这条路线的风险主要是高温和较长反应时间带来的潜在过程安全风险。截至目前，文献中报道大规模生产苦味胺的工艺具有很大的安全风险且难以放大。• 微反应器为此反应提供了机会，在微反应器中，极佳的传热和传质效率可以大大缩短反应的停留时间，在任何时间点上都只有很少量的原料、中间体和产物，对于高能材料而言可显著提升反应的安全性。来自印度的Ankit Kumar Mittal等人开发了一种从对硝基甲醚到苦味胺的连续合成路线（scheme2）。Scheme2: 对硝基苯甲醚两步法制苦味胺• 首先进行了step-1的条件筛选和优化，分别优化了不同的温度、停留时间和硝酸用量（Table1）：Table1: step1连续合成条件筛选和优化 •  根据实验结果，选择硝酸用量2.5e.q.，温度80℃，停留时间2.5min，此条件下中间体TNAN含量最高且杂质苦味酸含量相对较少。• Step-1放大至16ml盘管中生产，15min可以得到6.27gTNAN，相当于25g/hr的产量，分离收率90%，纯度>99%。• 同时做了step-1的连续流和釜式工艺的结果对比，釜式75min仅能达到25%收率，而连续流2.5min就可以达到90%的收率（Table2）：Table2: step-1釜式和连续流工艺对比• 随后进行了step-2的条件筛选和优化，NH3 用量5.e.q.，温度70℃，停留时间30s，苦味胺纯度100%（Table3）：Table3: step-1连续合成条件筛选和优化 • Step-2放大由于受到设备（10ml盘管）自身参数的限制，选择了60℃和1min的停留时间，15分钟可以拿到6.68g产品，相当于26g/hr的产能，纯度>99%。Scheme3: step-2放大• 总结：• 1. 使用微反应器成功开发了苦味胺的连续合成工艺，产能26g/hr• 2. 两步的条件都很温和，可以在优化后的条件下成功放大• 3. 该工艺可以安全、经济地进行苦味胺的工业化生产• 4. 后续结合自动监控装置可以更有效地保障工艺的安全性和稳定性参考文献：An Asian Journal Volume 18 Issue 2 Pages e202201028 Journal---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------集萃微反应创新中心：        打造微通道反应器定制开发、绿色合成工艺研发、化工连续化与自动化生产技术、化工在线检测与在线数据处理平台；提供连续化、自动化、智能化生产技术、化工高效分离技术、副产物的高效回收与综合利用、在线检测与大数据收集等，实现化学合成生产过程 “连续化、微型化、信息化、智能化”。如您有连续流工艺开发、转化方面的需求，欢迎联系我们！

甲基砜（MSM）是一种重要的有机硫代物，在胶原蛋白合成中起着关键作用，并具有增加胰岛素敏感性和促进体内糖代谢的潜在健康作用。传统的硝酸氧化法生产MSM存在废酸产量高、气味难闻、安全性差等缺点。在绿色化工的指导下，使用双氧水作为氧化剂，因纯度高、原子利用率高且产物仅为水和氧而备受关注。由于生产工艺的强放热性，使用传统间歇釜存在反应失控甚至爆炸的风险，在绿色化学品和安全化学品的概念下，这种生产过程逐渐被淘汰。微通道反应器作为一种新兴技术，针对强放热反应可以有效避免热失控的风险，且尺寸小持液量少，具有本质安全，显著提高反应的过程安全性。近年来，微通道技术已应用于各种高危反应，包括硝化、氧化、氯化、加氢、烷基化、酰化等。来自南京工业大学的倪老师团队构建了几种不同规格的微通道反应器，并将其应用于MSM的连续流合成。实验开始，作者考察了通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM产率的影响，MSM的收率和纯度都很高：图1：初始实验装置图2：初始考察通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM收率的影响最佳条件为使用3mm*1mm的PTFE管道，水浴温度80℃，催化剂用量0.002e.q., 停留时间4min，收率可达91.5%。考虑到此反应初始阶段原料浓度高放热量较大，作者采用两段温区（温区一Tf+温区二Ts）进行研究：图3：第二阶段实验装置图4：第二阶段不同的温区组合对MSM收率的影响当温区一温度20℃，停留时间1.0 min，温区二温度80℃，停留时间3.0 min时，MSM收率最高98.1%。后续作者在自建的工业化微通道反应器上进行了工业化放大，时间收率为18.36吨/年，空间收率为36.43吨/年/m3（如图5）：图5：工业化放大装置图5：釜式和连续流的对比总结：根据反应的放热特性，采用微通道反应器实现了MSM连续流合成工艺。单控温工艺，通道直径为3 mm × 1 mm，水浴温度为80℃，催化剂用量为0.002 mol，停留时间为4 min时，MSM收率达91.5%。双温控工艺，当温区一温度为20℃，停留时间为1.0 min，温区二温度为80℃，停留时间为3.0 min时，MSM的收率可达98.1%。在自建的工业化微通道反应器平台上对MSM的连续流工业化生产进行了研究。MSM年平均时间产量为18.36 吨/年，年平均空间产量为36.43吨/年/m3。微通道技术的应用可有效提高MSM制备过程的本质安全性和生产效率，具有广阔的工业应用前景。

《目录（2023 年本）》由鼓励、限制和淘汰三类目录组成。鼓励类主要是对经济社会发展有重要促进作用的技术、装备及产品；限制类主要是工艺技术落后，不符合行业准入条件和有关规定，不利于安全生产，不利于实现碳达峰碳中和目标，需要督促改造和禁止新建的生产能力、工艺技术、装备及产品；淘汰类主要是不符合有关法律法 规规定，严重浪费资源、污染环境，安全生产隐患严重，阻碍实现碳达峰碳中和目标，需要淘汰的落后工艺技术、装备及产品。鼓励类、 限制类和淘汰类之外的，且符合国家有关法律、法规和政策规定的属 于允许类医药领域，鼓励以下方面：1.医药关键核心技术开发与应用：    膜分离、新型结晶、手性合成、 酶促合成、连续反应等原料药先进制造和绿色低碳技术，新型药物制剂技术、新型生物给药方式和递送技术，大规模高效细胞培养和纯化、 药用多肽和核酸合成技术，抗体偶联、载体病毒制备等技术，采用现 代生物技术改造传统生产工艺 2.新型药品开发和生产：    拥有自主知识产权的创新药、儿童药、 短缺药、罕见病药，重大疾病防治疫苗以及新型抗体药物、基因治疗 和细胞治疗药物、重组蛋白质药物、核酸药物、生物酶制剂  3.生物医药配套产业：    化学成分限定细胞培养基，新型纯化填料 和过滤膜材料，高端药用辅料，疫苗新佐剂的开发和生产，特殊功能性材料等新型药用包装材料与技术，即混即用、智能包装等新型包装 系统及给药装置的开发和生产；高端化、智能化制药设备，新型制剂生产设备，大规模生物反应器及附属系统，蛋白质高效分离和纯化设 备，药品连续化生产设备；实验动物标准化养殖及动物实验服务 4．高端医疗器械创新发展：    新型基因、蛋白和细胞诊断设备，新 型医用诊断设备和试剂，高性能医学影像设备，体外膜肺氧合机等急 危重症生命支持设备，人工智能辅助医疗设备，移动与远程诊疗设备， 腔镜手术机器人等高端外科设备，高端康复辅助器具，脑起搏器、全 降解血管支架等高端植入介入产品，生物医用材料、增材制造技术开 发与应用 5.中医药传承创新：    中药饮片炮制技术传承与创新，古代经典名 方复方制剂、中药创新和改良型新药、民族药的开发和生产，中药高 效提取、全过程质量控制和信息追溯等新技术、新设备的开发与应用在石化化工领域，鼓励低碳环保技术：二氧化碳高效利用新技术开发与应用（包括二 氧化碳-甲烷重整、二氧化碳加氢制化学品、二氧化碳制聚碳酸酯类和 生物可降解塑料等高分子材料等）；可再生能源制氢、副产氢替代煤 制氢等清洁利用技术；四氯化碳、四氯化硅、甲基三氯硅烷、三甲基 氯硅烷、三氟甲烷等副产物的综合利。从此份知道目录，我们可以看出发改委的的目标是要逐步改善目前国内整体工艺落后、工艺安全性差的化工生产面貌，推动智能化、绿色化，安全化。连续流微通道反应器以其优异的传热、传质的反应特性，同时持液量小的本质安全特性，受到越来越多的农药、医药、精细化工、生物和材料领域的研发机构和企业的欢迎，尤其是针对硝化、氯化、氢化、氧化等18类危险工艺的技术改造和升级。在效益方面，连续流技术可以精确控制反应的温度和停留时间，可以明显提升产品的收率和选择性，同时还可以有效减少溶剂的使用，提升原子经济性，降本增效提升企业竞争力。连续流工艺放大几乎无放大效应，避免冗长的逐步放大过程和失败的风险，助力新产品更快的面市，抢占市场先机。在FDA2019年发布的《连续制造指南》中明确鼓励医药企业使用连续流技术进行药品的生产，结合自动控制系统、自动检测系统和QbD原则， 在提升药品的产量的同时很好的控制药品的质量。如您有连续流合成工艺开发和改造方面的问题，欢迎垂询！