提速高质，大大减少单元操作！连续多步合成异丙酚

提速高质，大大减少单元操作！连续多步合成异丙酚

连续流有机合成以其多种优势在学术和工业化的研究、开发和生产中带来了重要的方式转变，如通过工艺强化降低药物成本，使生产在当地生产称为可能。连续制造大大减少了从大型制造工厂到小型集装箱生产的足迹，可拓展性（规模放大、尺寸放大、数量放大）和连续流固有特性（高效的热管理、混合传质和对反应参数的精确控制）的结合，使该技术在API全球范围内从实验室到工厂规模化生产中被采用，如美国国防高级研究计划局（DARPA）、礼来（EU、USA、JPN）、辉瑞（USA）和诺华（CHE）。

    异丙酚是一种静脉注射药物，在麻醉和重症监护医学中广泛使用异丙酚因其起效快、毒性低、易于给药而被广泛用作外科麻醉剂。它在很大程度上取代了硫喷妥钠，比劳拉西泮更有效，成本更低。异丙酚被列入世界卫生组织的基本药物清单，在covid - 19大流行高峰期尤为重要，导致其供不应求。异丙酚的低成本、小利润和制造难度阻碍了公司扩大生产，来自加拿大蒙特利尔大学的André B. Charette团队开发了一种可扩展的连续流合成工艺生产这种有价值的原料药。

    首先是选取合适的工艺路线，通过筛选后作者选取了1d（scheme1）：

Scheme1：异丙酚合成路线

    实验初始，作者用连续流尝试了Pramanik的釜式工艺路线（Scheme2），避免了中间体7后处理过程中多次溶剂切换和操作：

Scheme2：Pramanik的釜式路线

    作者将两步反应分别进行连续流研究，首先进行第一步F-C烷基化的连续流尝试和优化（Table1）：

Table1：连续F-C烷基化PFD和数据

    Table1中可以看出，Entry2和8的结果较好，中间体7的纯度很高，可以看出此连续流工艺还可以继续强化。设想在相分离去除过量硫酸后，可以用2-乙氧基乙醇稀释来调节有机层的浓度，直接进行第二步，无需进一步纯化。

    随后，作者进行了第二步脱羧的连续流尝试（Table2）：

Table2：连续脱羧PFD和数据（3和7的位置写反了）

    釜式脱羧在145℃/7hr可以做到74%收率，根据釜式条件，作者采用了更高的温度（180/200℃）。在200℃时，中间体7经过35min停留时间几乎完全反应。

    接下来，作者将两步连续工艺集成为一体并进行了放大（Scheme3），该套系统的产出685mg/h（56℃/120min；200°C/35min）和1.021g/h（120℃/5min；200°C/35min）的粗异丙酚：

Scheme3：异丙酚连续合成放大

    总结：

i. 作者成功开发了两步集成连续流合成异丙酚的方法，总停留时间40min，减少了单元操作的数量；

ii. F-C反应提供所需的中间体7，停留时间大大缩短，仅需5min；

iii. 脱羧反应中使用的水和2-乙氧基乙醇的沸点以上的加热能力，使脱羧反应可以在200℃下进行，停留时间从7hr缩短为35min；

iv. 连续流过程强化和异丙酚的扩大生产是使用廉价和现成的试剂即可进行。