往复筒法仪器参数对缓释型药物的释放度影响

本文将根据Brian R. Rohrs等人的研究文献USP dissolution apparatus 3 (reciprocating cylinder): Instrument parameter effects on drug release from sustained release formulations，从往复速率（Reciprocation rate）和上底部筛网尺寸这些因素入手，剖析往复筒仪器参数对缓释型药物的释放度影响。

1. 往复速率

1.1 对于亲水性基质缓释制剂，往复速率越高，样品释放越快。

以研究所使用的缓释型（Sustained-Release, SR）布洛芬为例，研究实验测定了不同往复速率下布洛芬样品的50%释放时间（T(50%)）,拟合并绘制往复速率与T(50%)的函数曲线：

研究发现，样品的释放度和往复速率并非呈现简单的正相关。随着往复速率增加，往复速率的变化对释放度的影响会变得越来越小。当超过30dpm后，往复速率的变化对释放度的影响已经很微小。

1.2 对于薄膜包衣微丸缓释制剂，研究没有观察到往复速率对释放度有影响。

以研究所使用的缓释型氟比洛芬（SR flurbiprofen）为例，对于这种单纯的扩散控制释放机制的薄膜包衣微丸制剂，在不同往复速率的情况下，氟比洛芬样品的80%释放时间（T(80%)）基本维持在12小时。

1.3 不同种类、剂型或规格的样品受到往复速率的影响程度也不一样。

研究总结了7种样品的80%释放时间（T(80%)）与往复速率的函数曲线：

研究发现：

同样是亲水性基质的缓释制剂，侵蚀控制释放机制的制剂受到往复速率的影响更加显著。主要具有扩散控制释放机制的制剂也受往复速率的影响，但影响程度较小。

单纯扩散控制释放机制的薄膜包衣微丸制剂几乎不会受到往复速率的影响。

同种缓释制剂的不同药品规格，受到往复速率的影响可能不同。

三种规格的缓释型阿普唑仑（3.0mg，1.0mg，0.5mg），受到往复速率的影响有比较明显的差异。其原因是缓释型阿普唑仑同时具有侵蚀控制释放和扩散控制释放机制，且规格含量越高，其侵蚀控制释放机制越显著。

两种规格的缓释型甲磺酸定氮唑仑（30mg，7.5mg）受到往复速率影响的差异比较小。其原因是7.5mg规格的甲磺酸定氮唑仑是扩散控制释放机制。而30mg的甲磺酸定氮唑仑主要也是扩散控制释放机制，同时由一定程度的侵蚀控制释放机制组成。

2. 筛网尺寸

研究结果表明，与扩散控制释放机制相比，侵蚀控制释放机制的药物因受仪器参数变化引起的流体动力变化的影响更大。所以研究中使用了缓释型布洛芬，这种以扩散控制释放机制为主的药物，进行筛网尺寸影响因素的研究。

2.1 顶部筛网尺寸

在顶部筛网的网孔尺寸为840μm、420μm和没有安装顶部筛网的情况下，使用缓释型布洛芬进行往复筒法溶出测试。

结果显示：顶部筛网网孔越小，样品释放越慢；随着网孔尺寸的增大，其对释放速率的影响会变小，840μm网孔的筛网与没有安装顶部筛网情况下的样品50%释放时间（T(50%)）几乎没有差异。

试验中没有选择150μm、74μm或更小网孔的筛网的原因是，当使用150μm或74μm网孔的筛网时，样品试验过程中往复筒无法排水。这是因为溶出介质覆盖在筛网上，网孔尺寸和介质表面张力的结合形成了一个屏障，防止空气穿透筛网并将介质置换到圆筒中。

2.2 底部筛网尺寸

在底部筛网的网孔尺寸为840μm、420μm、150μm和74μm的情况下，使用缓释型布洛芬进行往复筒法溶出测试。

结果显示：缓释型布洛芬在4种尺寸的筛网下的50%释放时间（T(50%)）几乎没有差异。

对此，研究推断，往复筒的排液速率主要由顶部筛网控制。当往复筒向下运行时，样品会随液面的上升而上浮，其受到的剪切力相对较小。当往复筒向上运行时，样品会沉入往复筒的底部，停留在底部筛网上。随着往复筒的升高，流体排出，在样品表面产生相对较高的剪切力。因此，在排液过程中，往复筒向上行程的冲蚀程度会更大，其排液速度主要由顶部筛网而不是底部筛网控制。

2.3 与桨法、篮法等效的仪器参数

对于桨法50 RPM和篮法100 RPM，研究估计往复筒法的等效往复速率约5-8dpm。即使在更高的桨或篮转速下，等效的往复运动速率可能仍是较小值。使用过高的往复速率会产生更激烈的流体动力学条件，可能会丧失区分制剂中细微变化的能力。

总结：

往复式圆筒装置适合于非崩解制剂，特别是缓释制剂的溶出测试。往复筒溶出仪设计的一个优点是能够轻易地改变溶出介质种类。因此，延迟释放（肠溶）制剂可以更容易地进行测试。

在仪器参数变量中，往复速率对基质型制剂的影响最大。但扩散组分对药物释放机理的影响越大，往复速率对药物释放速率的影响越小。而对于以扩散为主要药物释放机制的制剂和非基质型制剂，溶出介质的变化对药物释放速率的影响可能比往复速率大得多。

锐拓仪器 技术部