对药品稳定性、保质期的理解和预测

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药品的保质期决定了产品在相关储存条件下安全有效的时间。有许多因素会影响药品的保质期。这些因素包括制剂中药物活性成分（API）的化学稳定性，以及是否有降解产物对患者有潜在危险。此外，任何影响原料药生物利用度的因素也会影响其保质期。这些因素不仅包括降解导致的API效价损失，还包括沉淀（对于液体剂型）或API在胃肠道中释放减缓而丧失活性。加速老化过程可以使药品的开发和生产不必等到整个保质期结束后再进行价值分配。温度和相对湿度等因素可用于有效地加速这些过程，从而实现准确和精确的预测。

1、介绍

在药品的开发和最终商业化过程中，必须确定保质期。这项任务使用各种因素来确定产品在合理储存条件下对患者安全有效的时间。用于临床试验的材料和商业销售的产品都有保质期。在某些情况下，会指定两个保质期时间：一个用于原散装包装的剂型，另一个对应于从初始包装中取出剂型后的安全储存时间。这对于在给病人配药前配制的药品来说尤为重要。

在这一章中，影响货架期的因素以及这些因素如何随着时间的变化在大多数的药品中进行了探索。在此之后，解释了加速老化在货架期分配中的作用。

2、药品保质期的影响因素

2.1 化学稳定性

无论是生物的（即蛋白质或核酸）还是小分子的药物活性成分（API），都容易受到有机化学降解过程的影响。为了保持药品的安全性和有效性，监管机构要求对降解产物进行评估，以确定其保质期。药品的保质期是根据在规定的、可能的储存条件下，使任何降解产物达到安全问题的水平，或活性成分的效力（活性）降至临界水平以下所需的时间来确定的。基于降解物形成的限制条件，允许的降解物数量基于原料药的每日总摄入量，并根据报告、识别或质量阈值进行描述。报告阈值被定义为必须向监管机构报告的水平，以提醒他们是否存在降解剂，通常在高效液相色谱（HPLC）分析中观察到峰值。识别阈值被定义为需要对物质进行特定化学鉴定的水平。质量阈值是需要进行毒理学评估研究以确保降解剂安全的水平。这些阈值定义为API每日总摄入量的百分比或对绝质量，以较低者为准。表6.1描述了与国际协调会议（ICH）建议一致的每个阈值一般允许的降解剂的具体水平。

表6.1 新药允许降解总量的监管指南（ICH）

用于确定允许的特定降解产物水平取决于以下因素：

1、如果降解产物也是一种代谢物，那么就有理由允许更高浓度的降解产物，因为作为原料药临床计划的一部分，降解产物已经过有效的安全性测试。

2、当API处于低剂量时，根据患者的总暴露量，降解产物的百分比可能会稍高一些。

3、如果降解产物是疑似致癌物、致畸剂或诱变剂，则可采用较低的阈值水平。

4、如果要长期服用API，允许的降解物水平可能低于单剂量治疗。

5、在保质期到期时，安全性信息很少的降解产物通常限制在原料药的0.2%到0.5%之间。

应注意的是，在某些情况下，降解产物也是一种工艺杂质（即，存在于初始未老化的原料药样品中）。稳定性限制反映了材料的总量，包括最初存在的量和在储存条件下形成的量。在某些情况下，已知降解产物是无害的（例如，用于前体药物降解）。在这些情况下，保质期的限制因素是原料药的效价损失。虽然这对患者没有直接的安全风险，但如果患者没有接受预期剂量的API，它仍然可能是有害的。一般来说，根据ICH会议[1]，在保质期到期时，如果不能将初始变量考虑在内的话，效力需要保持在标签声明的95%或以上。

对于诸如核酸、蛋白质和寡核苷酸等大分子药物，与活性位点无关的部分分子的化学降解可能不会对生物活性产生显著影响。因此，在不限制保质期的情况下，可能发生的化学降解量是非常重要的。活性通常是通过生物测定来指示实际效力的。当化学降解确实发生在生物分子的活性部位附近时，效价损失可能与小分子一样显著；但是，如果蛋白质的侧链降解不直接或通过二级和三级结构的变化影响活性位点，那么即使蛋白质的侧链降解在40%左右也不会影响整体效力。

决定药品保质期的因素，将决定药品的保质期。例如，如果一种降解产物基于毒性考虑有一个非常严格的限制，那么它可能是设定保质期的限制因素，即使其他的降解产物更快地形成。一般来说，原料药转化为药品中降解产物的百分比即使在保质期结束时也仍然相对较低。这一原则的一个重要含义是，没有必要确定药品降解过程的整个过程。有效地达到保质期后发生的事情就变得无关紧要了。如第6.4.1节所述，这可用于加速老化过程。

对于药剂师或患者配制的液体制剂，在配制前后将分别注明保质期。构成前的物理稳定性是指所制备的制剂在制备前的保质期内仍能正常使用（即溶解或分散）。构成后，稳定性问题将类似于其他液体配方。即使是固体剂型，产品在装运时（可能有更多的保护性包装）和患者收到时也可能有不同的保质期。

2.2 物理稳定性

在某些情况下，保质期可能受到药品物理稳定性的限制，而不是其化学稳定性。当它引起一种剂型在储存后的性能变化时物理稳定性是最重要的。特别值得关注的是任何可能改变原料药生物利用度的因素，在这种情况下，平均溶出度和溶解度会发生变化。由于多种因素，药片和胶囊在储存过程中会发生溶解变化。对于片剂，大多数问题都与从环境中吸收水分有关。这会导致崩解剂的效力发生变化。崩解剂能够在水的作用下迅速膨胀，使胃中的药片破裂。当水分在储存过程中被缓慢吸收时，会发生一些缓慢的膨胀，这可以防止胃内快速崩解所需的崩解剂的爆炸性膨胀。当片剂暴露于胃部（或溶解容器）中的水时，崩解剂不会吸收更多的水，因此不会像片剂保持干燥时那样有效地分解。尤其是当崩解剂暴露在水凝结发生的条件下时，这类系统尤其有问题。当温度和湿度升高的平衡药片被冷却到露点以下时，就会发生这种情况，例如通过运输到达比最初包装的地方更冷的气候区。

对于明胶胶囊（普通胶囊和软胶囊），胶囊本身在长期储存后会发生物理变化。在某些情况下，由于配方或包装中杂质含量低，明胶会发生交联反应。这种反应通常是由甲醛和乙二醛等小分子醛引起的。这种交联可以使明胶在标准溶解介质中缓慢溶解。但应注意的是，在许多情况下，体内释放不会因酶过程而受到影响。这种作用可以用含有适当消化酶的特殊溶解介质来监测。

固体剂型的另一个潜在物理变化涉及原料药本身的形式变化。大多数药物的剂型使用具有特殊包装形态的原料药结晶形式。在大多数情况下，分子的组装方式并不是一唯的；也就是说API能够假设具有不同能量的多态形式。如果药物产品中使用的多晶型是一种高能形式，那么这种多态型在储存过程中有可能发生变化[2]。在极少数情况下，这种形态的变化可能导致生物利用度的变化。这可能是由于溶解度的变化（更稳定的多晶型通常具有较低的溶解度）以及相应的溶解速率变化。即使所使用的多晶型是热力学上最稳定的形式，随着时间的推移溶剂化或去溶剂化仍然会发生。当溶剂分子（包括水化水）从晶格中消失时，就会产生去溶剂化。溶剂化通常包括向晶格中添加水。当这种去溶剂化导致晶格完全丧失，形成非晶态形式的API时，就会出现形态变化的极端情况。这种结晶度损失的结果通常是药物溶解度（溶解速率）增加，但药物稳定性降低。

对于某些原料药，剂型利用非晶形（或其他高能）药物形式增加的瞬时溶解度来增加生物利用度。这种剂型的原料药具有自发结晶的潜力，因为该过程是放热的，而且通常是自催化的（即，一旦产生晶核，它们可以提高进一步结晶的速度）。尽管如此，有了稳定剂，这样的系统可以限制晶体生长，从而在较长的时间内提供有说服力的稳定性。由于这种随时间变化会导致原料药有效性下降，因此保质期可能会受到这一因素的影响。

对于液体剂型，储存后改变的生物利用度通常表现为原料药或其他制剂成分的沉淀。降水可由多种因素造成。对于小分子，沉淀可由溶液（悬浮液）的pH值变化引起。这种变化可能是由于二氧化碳的吸收、生成酸或碱的成分的化学降解或缓冲成分的损失（例如，由于氧化）。另一个与小分子有关的因素是由于原料药粒度增加而产生的沉淀。这种效应叫做奥斯特瓦尔德成熟，是由于较小晶体的逐渐溶解和较大晶体的同时生长所引起的，因为后者的能量较低（较大的晶体具有较低的表面体积比，因此晶体表面的分子较少，其中分子本身具有较高的能量）。第10章对原料药和制剂的物理稳定性进行了补充讨论。

对于生物分子来说，悬浮液的性质取决于二级和三级结构特征，而二级和三级结构又涉及到离子、范德华力和氢键作用力。一般来说，大分子有多种结构，它们通常具有相似的能量学性质，但聚集的趋势却截然不同，从而导致不同的生物活性。虽然最初形成的生物原料药结构可能是单体的，悬浮性很好，但随着时间的推移，大分子的某些部分可能发生变性，导致聚集和沉淀。由于聚集态可能不容易与悬浮物重新平衡，根据LeChatlier原理，这一过程可以推动更大的降水量。更多信息见第17章。

3、外观

有时，配方原料药的外观可能会发生变化，而不会对物理稳定性或化学降解产生任何明显影响。这可以表现为颜色的变化，通常是一种化学变化，最敏感的检测方法是人眼。虽然这种细微的化学变化不太可能对患者造成风险，但外观变化可能会对患者造成干扰，从而影响药品的保质期。

与胶囊一起使用的明胶在干燥条件下储存（如使用干燥剂）时会变得足够脆裂。虽然脆性可能不会导致生物活性的改变，但它可能会给人一种不可接受的外观。

对于涂有化妆品薄膜涂层的片剂，在某些情况下，核心片剂的水分膨胀会导致涂层开裂。虽然这不会对性能产生影响，但它仍然会对患者造成干扰，因此会影响保质期（或需要特殊包装）。

4、微生物生长

对于肠外制剂，保质期的限制可以基于微生物杂质形成所需的时间。对于许多这样的配方，添加生物状态来防止或至少减缓微生物的生长。一旦这些都被消耗掉了，就会出现增长。对于其他配方，包装完整性随着时间的推移可能决定微生物生长的倾向。

5、光化学降解

药品的光敏性会限制产品的保质期，或者在很多情况下，决定了产品的包装要求。在某些情况下，当光被吸收时，光暴露会导致原料药中的化学降解，然后引发化学反应。光化学反应通常包括氧化和自由基重排。间接光化学过程也是可能的。在这些情况下，光被原料药以外的制剂中的一种物质吸收，然后与原料药发生反应。最有问题的环境光波长是长紫外线和短可见光（蓝色），部分原因是能量学（更高能量的波长）和与吸收光谱的重叠。大多数影响API稳定性的照片处理对光照强度的响应是相互影响的，因此，如果总光量相同，短时间、高强度曝光与长时间、低强度曝光具有相同的影响。因此，可以使用制药产品来完成测试，例如，使用装有高瓦数紫外线发射灯的灯箱，该灯箱带有滤光片，可去除320 nm以下的波长。

未完待续