#小碳微课堂#又开课了！10月28日（周五）下午我们将举行《清洁检查及验证方法的考虑要素》直播课。此次直播课，我们还将从报名观众中随机抽取10名幸运儿送出一份小礼品，快来报名吧！（礼品随机发送）（报名时，请准确填写您的邮寄地址。获奖名单将于11月初在微信公众号中公布，敬请留意。）时间：2022年10月28日周五14:00-16:00（含问答环节）形式：网络直播课，注册报名后，直播结束可随时回看费用：免费总有机碳（TOC）分析是一种简单而高效的工具，可检测低含量的有机化合物，用于制药、化妆品、食品饮料和医疗设备等行业的清洁验证与确认，以及过程控制。使用TOC进行清洁验证能使用户提高运营效率、降低风险并改善质量控制。与高效液相色谱HPLC等专属性方法相比，TOC提供了更简单的方法，并且可以检测到HPLC无法检测到的降解物和污染物，使您不仅能检测产品的去除，还能检测辅料、降解物和清洁剂的去除。此次直播课程中，我们将与您分享以下议题，欢迎收看：药品GMP要求与清洁验证清洁验证程序的阶段清洁验证的过程品种示例讨论清洁验证全球法规与残留限度计算分析方法的验证讲师介绍谷雪蔷亚太区应用经理应用化学硕士拥有18年分析仪器行业的工作经验。2009年至今，任Sievers分析仪亚太区产品应用经理。报名方式● 扫下列二维码，进行会议注册，注册成功后，我们将于直播当天通过微信公众号给您发送课程直播提醒，直播时登录直播链接，验证注册时的手机号，即可收看课程。● 若您未收到微信提醒，直播时可通过Sievers分析仪微信公众号菜单：最新资讯-小碳微课堂，进入课程直播。● 如您当天无法收看直播，课程结束后您也可以登录直播链接，验证注册时的手机号，收看课程回放。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

Sievers分析仪现已成为威立雅旗下成员苏伊士水务技术与方案现已成为威立雅旗下公司——威立雅水务技术与方案。Sievers分析仪作为苏伊士水务技术与方案的一部分，也一同变更为威立雅旗下成员。接下来，我们将陆续变更品牌和法律实体以反映这一变化，并一如既往地为您提供优质产品和服务。从GE（通用电气）⇒SUEZ（苏伊士）⇒Veolia（威立雅），Sievers分析仪始终如一，与您常伴。关于Sievers分析仪Sievers分析仪（原GE分析仪器）是全球领先的总有机碳TOC分析仪生产商，我们的设计和制造旨在帮助用户更简单、更快速和更精确地进行分析测量和控制。Sievers解决方案包括TOC分析仪和传感器、标准品（获得ISO 17034和ISO/IEC 17025认证），以及定制化的支持服务，可快速实施、降低成本、提高用户应对挑战的能力，并帮助持续维持您的系统性能。Sievers总有机碳TOC分析仪采用专利的膜电导检测技术，具有无可比拟的准确性，我们的仪器包括实验室、在线、便携等不同类型。除总有机碳TOC分析仪外，我们也提供超纯水硼分析仪和细菌内毒素检测仪。Sievers分析仪的历史◆ ◆ ◆联系我们，了解更多

背景一百多年来，人们用生化和化学需氧量的测量结果来确定和量化城市和工业废水的被污染程度。生化需氧量（BOD5）是五日实验室测量值，是世界上最为广泛使用的废水水质参数之一，也是城市污水处理的标准参数。化学需氧量（COD）是两小时测量值，被广泛应用于工业领域。人们经常同时采用这两种实验室方法，进行测量、记录和比较。1-3在各类水、城市污水、工业废水的水质测量应用中，TOC分析是众所周知的分析方法。有很多实验室和在线配置的TOC测量方法，典型的分析时间为3至10分钟，具体时间取决于分析模式。TOC仪器的快速分析和在线操作模式，能够为事件监测和过程控制提供接近实时的分析，因此优于需氧量测量法。此外，TOC是水中有机物量的直接测量值，而COD和BOD是间接测量值。人们能够根据废水的成分和稳定性，来建立样品的有机碳和需氧量之间的关系或相关性。监管框架 美国所有的工业废水处理厂和公共污水处理厂（Publicly Owned Treatment Works，POTW）都有自己的预处理标准。根据清洁水法案（Clean Water Act）和随后的立法，美国环境保护局（EPA）建立了“国家污染物排放消除制度（National Pollutant Discharge Elimination System，NPDES）”。通常来说，NPDES是管理工业废水或城市污水排放到公共水域时的排放限值或出水限制准则（ELG）的主要制度。4-7美国清洁水法案规定，违反者每案每天须支付最高民事罚金25,000美元。根据联邦法规第403.12款，每天流量（MGD）高于5百万加仑的公共污水处理厂必须制定预处理方案。9在亚洲台湾环保署根据BOD5浓度来确定河流污染程度。5至15毫克/升浓度被视为中度污染，大于15毫克/升浓度被视为严重污染。10在欧洲法国的公共水域排放限值为：BOD小于100毫克/升，COD小于300毫克/升。德国允许基于4×TOC的最高COD值：“如果总有机碳（TOC）的4倍量（以毫克/升计）未超过化学需氧量（COD），应视为满足排水中的COD允许值。”12TOC值同需氧量之间的相互关系TOC分析比两种需氧量方法更快、更精确，而且是有机物的直接测量值。两种需氧量都是间接测量值。TOC方法的测量时间为3至10分钟，3次重复测量时间不超过30分钟，而COD的测量时间为2小时，BOD5的测量时间为5天。NPDES制度允许采用其他“批准的方法”来替代需氧量方法，例如采用同需氧量相关的TOC测量法，以使操作人员能够更快、更精确地进行监测和工艺控制。如此一来，需要处理废水的工业设施（非城市污水排放设施）往往就能在超过许可限值之前掌握需氧量的发展趋势。13预处理设施应同所在州的NPDES管理部门合作，进行长期的相关性测试，用TOC代替BOD或COD作为主要排放参数。监管机构（如美国环保局、各州环境规划支持部门）都对样品数量和测试时间有具体要求。“北美仪器测试协会（Instrumentation Testing Association of North America，ITA）”的一项研究报告“建议城市污水处理厂每周进行样品分析，为期至少一年（包括四季），以获得排放许可。”14在全球范围内，城市生活污水处理厂和工业废水处理厂可以通过短期和长期研究来确定TOC和需氧量之间的关系。印度环境和森林部中央污染控制委员会（Central Pollution Control Board，CPCB）认为：“……可以根据TOC:BOD和TOC:COD的观察比例来确定相关系数……。当在线监测TOC时……根据特定废水源的TOC、BOD或COD之间建立的可重复经验关系，可根据记录的TOC值来估算相关的BOD或COD。”15CPCB还规定，相关性必须基于样品基质，并需要定期验证。由于TOC方法和需氧量方法有本质区别，历来人们对TOC同需氧量关系的怀疑都在于工艺流变化对比例关系稳定性的影响。随着时间的推移，有机物的变化可能会改变同需氧量之间的数学关系。样品基体、颗粒或固体成分、粘度、浊度的变化都可能影响相关系数。每10分钟测量TOC，并应用相关系数：★相比于传统测试，对COD的估算频率可提高12倍。★相比于传统测试，每天可估算BOD5 288次。如何确定相关系数有多种方式来正确确定TOC和需氧量（BOD5或 COD）之间的相关系数。北美仪器测试协会（ITA）的测试报告中详述了各种统计分析方法，请参阅“实施协议（Implementation Protocol）”。ITA推荐的协议详述了4个步骤及建议，并参考了已发表的分析方法：01长期进行TOC和BOD5分析取样，取样点位置范围包括从进水到排放。a.建议取样后立即进行BOD5分析b.建议取样或酸化和冷冻后立即进行TOC分析c.建议将10%的样品“用于质量保证和质量控制”02进行数据组之间的有效相关性的统计分析。03如果确认相关性，应建立相关方程，并计算相当于BOD5限值的TOC。14无论采用哪种程序，都应当用目前最佳做法和科学方法来确保内部和外部统计的有效性。统计过程控制和分析的一些有效性考虑包括：在确定工艺稳定性之前的数据组的最少数据点、数据正态分布、工艺能力、确定对数据相关性影响的标准。关于实验设计，应咨询质量和工程技术人员、应用统计人员、六西格玛专家，并遵循公司的工艺和程序。表1是ITA测试报告中确定的第一阶相关方程的例子。报告总结了所有的相关性测试统计数据结果。表1：ITA测试报告中确定的第一阶相关方程14结论在亚洲、欧洲、美洲，同BOD5相关的TOC方法已为人们所熟知，正成为废水水质和处理应用中的最佳方法。更快、更准确地测量TOC，能够改进工艺控制、提供接近实时的排放检测以减少超标。BOD5相关的TOC分析方法可以降低运营成本，节省化学品和能源需求，有助于避免因超过排放限值而造成的罚款。目前已有成熟的分析和统计程序和方法来进行相关性研究、验证数据、确定相关性方程。高等院校、研究机构、环保部门、私人企业都了解TOC分析方法的优点，即快速监测和预测需氧量，以改善废水水质，同时降低成本和风险。参考文献1."Pacific Southwest, Region 9 - Quality Assurance",美国国家环境保护局。最近更新：2016 年 5 月 20 日。2016 年 8 月 24 日 www.epa.gov/region9/qa/2."BIOCHEMICAL OXYGEN DEMAND (BOD) -Standard Method 5210 B (5-day BOD Test) "，美国国家环境保护局。最近更新：2016 年 5 月 20 日。2016年8月24日www.epa.gov/region9/qa/pdfs/5210dqi.pdf3.ASTM D1252 - 06（2012）水的化学需氧量（重铬酸盐需氧量）的标准测试方法。4."NPDES Permit Program Basics"，美国国家环保局。2016 年 8 月 24 日https://cfpub.epa.gov/npdes/docs.cfm?document_type_id=8&view=Permit%20Applications%20and%20Forms&program_id=45&sort=name5."Water Permitting 101"，美国国家环境保护局，废水管理办公室。最近更新：2014 年 7 月 15 日。2015 年 4 月 21 日。6."State Program Information"，美国国家环境保护局。最近更新：2016 年 2 月 19 日。2016 年 8 月 24 日https://www.epa.gov/npdes/npdes-state-program-information7."State NPDES Program Authority"，美国国家环境保护局。最近更新：2016 年 2 月 19 日。2016 年 8 月 24 日https://www.epa.gov/npdes/npdes-state-program-information8."Code of Federal Regulations (CFR) 40 Part 122 EPA ADMINISTERED PERMIT PROGRAMS: THE NATIONAL POLLUTANT DISCHARGE ELIMINATION SYSTEM"，部分 C - 许可条件 122.41（a）（2），联邦注册登记局（OFR）和政府出版局。引用版本：2016 年 8 月 22 日。2016 年 8 月 24 日http://www.ecfr.gov/cgi-bin/text-idx?tpl=/ecfrbrowse/Title40/40cfr122_main_02.tpl9."Code of Federal Regulations (CFR) 403 Part 12 Reporting requirements for POTW's and industrial users"，联邦注册登记局（OFR）和政府出版局。2016 年 8 月https://www.gpo.gov/fdsys/pkg/CFR-2012-title40-vol30/pdf/CFR-2012-title40-vol30-part403.pdf10."Environmental Water Information - Water Quality Standards - River Pollution Index (RPI) "，台湾环保署。2010 年，2015 年 4 月 21 日http://wq.epa.gov.tw/WQEPA/Code/Business/Standard.aspx?Languages=en11."Arrêté du 26 mars 2012 relatif aux prescriptions générales applicables aux installations classées relevant du régime de l'enregistrement au titre de la rubrique n° 2710-2 (installations de collecte de déchetsnon dangereux apportés par leur producteur initial) de la nomenclature des installations classées pour la protection de l'environnement"，第 35 条：排放限值。引用版本：2012 年 3 月 26 日。2015 年 4 月 21 日http://legifrance.gouv.fr/eli/arrete/2012/3/26/DEVP1208907A/jo/ar- ticle_3512."Promulgation of the New Version of the Ordinance on Requirements for the Discharge of Waste Water into Waters"，第 5 页第（3）部分第 6 条，德国环境、自然保护和核安全部。引用版本：2004 年 6 月 17 日。2016 年 8 月 24 日http://www.bmub.bund.de/fileadmin/bmu-import/files/pdfs/allgemein/application/pdf/wastewater_ordinance.pdf13."Central Tenets of the National Pollutant Discharge Elimination System (NPDES) Permitting Program"，第2 页。美国国家环境保护局。最近更新：2015 年 4 月 7日。2015 年 4 月 21 日http://water.epa.gov/polwaste/npdes/basics/upload/tenets.pdf14.Nutt, Stephen G. 和 Tran, John，XCG Consultants Ltd. "Addressing BOD5 limitations through Total Organic Carbon Correlations: A Five Facility International Investigation"，佛罗里达州彭萨科拉：北美水和废水仪器测试协会（ITA）， 2013 年 1 月。15."Guidelines for Online continuous monitoring system for Effluents"，第 12 页，出水水质实时监测系统指南。印度德里：中央污染控制委员会（CPCB）。2014 年 11月 7 日。2016 年 8 月 24 日http://mpcb.gov.in/images/FinalGuidelinse.pdf◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

制药业正在迅速去中心化。更多的制药巨头正在结合区块链技术以确保供应链上下游的安全通信。细胞和基因治疗及精准医学的发展离不开远程功能。去中心化临床试验（DCT，Decentralized Clinical Trials，又称分散式临床试验）可以快速跟踪疫苗和加强针，以帮助在全球范围内预防严重疾病。去中心化还可以提高水质检测的效率和可靠性。接受新冠疫苗和加强针的人们可能没有考虑过用于制造疫苗的水质。而水质其实是药品生产的基石。无论是用作成分还是用于加工、配方、试剂、中间体或清洁，水是遵守CGMPs（确保药品质量的主要监管标准）的基础，因此必须进行监测。由技术推动支持的去中心化的水质检测，可以确保制药商以最高效率满足每个法规的预期要求。实时检测已触手可及对于制造商来说，遵守法规可能会令人望而生畏，尤其是那些使用陈旧的检测仪器和流程的制造商，这可能会带来更大的挑战并影响检测效率。他们一直在寻求更好的方法，通过采用符合行业趋势的创新技术（如去中心化的水质检测）来完成每日、每周或每月的水质检测要求。这就是为什么实时检测（RTT，Real-time Testing）或实时水质放行检测（RTRT，Real-time Release Testing）已迅速成为当今水质检测的前沿，并可能成为未来几年的核心焦点。目前，在线水质放行的实时检测仅适用于四个药典参数中的两个——总有机碳（TOC）和电导率。传统的内毒素检测流程仍在使用，典型的周转时间为1小时，微生物检测的典型结果为3-7天。而内毒素和微生物参数也正在向自动化内毒素检测和快速微生物检测进行转变，这表明制药行业在推动更快、更容易的分析方面取得了重大进展。除了实时检测、自动化和快速监测外，还必须简化检测数据审查和批准的流程。新冠疫情加速了各种软件和工具的采用，使工作能够在去中心化的远程环境中继续进行。在此期间，许多制药商应用软件实现远程检测结果签发，以代替在实验室进行签发，使其在跟上所需的创新步伐的同时还能保持安全和合规要求。实时检测通过简化的数据审查及签发最大限度地提高生产力，但公司必须在不影响合规性或患者安全的情况下实现这一目标。这意味着要实施适当的监测系统和流程控制。随着成熟的制药公司和药物开发初创公司采用这些新技术来简化质量控制，管理风险将变得越来越重要。为了推动实时检测和软件工具的采用，技术提供商应为潜在的制药客户提供验证支持和方案，协助进行风险分析和桥接研究，以加速实施过程。在提高生产力的同时保持数据可靠性即使在向自动化水质检测过渡的过程中，数据可靠性仍然是制药行业的一项关键要求。工厂必须确保数据可靠性，以确保合规及其在患者安全中的作用，同时又不以牺牲效率和生产力为代价，他们需要效率和生产力来满足当今的生产需求。从单个存储库轻松管理电子数据和元数据的能力往往是制药业新软件的规范。以前，仪器与实验室中的一台计算机相关联，结果只能在该特定位置进行审查和批准。即使对数据进行审查，传统的基于实验室的检测也很容易受到人为误差和数据可靠性风险的影响。例如，一个更精确和自动化的审计追踪，有助于监测人为误差，并提供更完整的潜在缺陷视图。对实时数据的审查和趋势追踪能力简化了流程，通过安全、加密的数据传输可实现更为快速的放行检测。例如，使用独特的用户签名对记录进行数字签名，加快记录审查速度。用于实时检测的Elite软件解决方案Sievers® DataShare Elite软件是一个实例，具有在任何地方从一个仪表板上管理检测的能力。该技术使全球用户能够管理来自任何现场的数据并定期审查，同时保持数据可靠性并实现21 CFR PART 11的合规性。目前，该软件是维护TOC和电导率数据的绝佳工具。详细了解Sievers分析仪如何通过DataShare Elite软件帮助您提高药典水质检测的数据可靠性和效率，服务于制药业更快、更精确的未来。随着制药行业将更多业务去中心化，世界各地的患者将从更短的药品上市时间和更有效的治疗中获益！◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

人物专访 INTERVIEWDavid WadsworthSievers分析仪生物检测全球产品经理David Wadsworth是Sievers分析仪生物检测全球产品经理，专注于新一代内毒素检测。他拥有马萨诸塞州惠顿学院生物学学士学位，在内毒素行业拥有超过14年的经验。他首次接触内毒素检测是作为一名季节性员工，负责为一家鲎试剂制造商收集和处理变形细胞，此后，他一直专注于细菌内毒素检测。Sievers Eclipse月食细菌内毒素检测仪是做什么的，它如何工作？Eclipse检测仪使用高度创新的技术和自动化，使内毒素检测更简便有效，并且无需改变检测中使用的生物化学过程或试剂。这是在完全合规和减少对自然资源压力的情况下实现的。Eclipse检测仪由一个微孔板、一台分析仪和企业软件组成，将先进的微流体、自动化和易用性结合在一起，大大提高了QC实验室的效率。Eclipse的核心是微孔板，这是一台精密制作的微流控液体处理设备，有助于试剂和样品准确和快速地分散，从而大大简化动态显色分析，而不需要复杂的机器人技术。分析设置通过以下几种方式简化：01使用预置的标准品和阳性产品控制（PPC）。02减少移液步骤。借助微孔板独特的液体处理能力，可以大大降低所需的移液步骤–在不到30个移液步骤中，可以分析21个样品。03最大限度地减少鲎试剂（LAL）的使用量。在Eclipse上只需使用1 ml LAL试剂就可以进行21个样品分析，与传统的分析相比，使用量减少多达90%。04自动化。Eclipse微孔板利用离心力和气动室测定均匀精确分布在104个光学孔中的LAL试剂水、样品和LAL。Eclipse检测仪如何解决与内毒素检测相关的常见问题，如时间、处理量和分析人员的培训？在开发本产品的过程中，我最喜欢的其中一个部分是客户在整个过程中的深度参与——分享他们遇到的挑战，测试早期版本的产品，并提供反馈——这是一个协作和迭代的过程。我也能够把我自己的经验贡献出来，因为我太熟悉96微孔板分析的痛苦了！除了合规性，我们知道QC实验室关注的是生产率和准确性。是的，我们希望分析速度更快，分析设置的麻烦更少，但我们还需要确保数据可靠性、合规性以及被认为是造成内毒素检测负担的其他因素。与其他Sievers产品一样，合规性、效率和易用性是Eclipse的功能特征。以下是一些亮点：简化分析设置。通常，经过严格培训的分析人员需要45-60分钟进行分析设置。使用Eclipse，只需9分钟即可完成设置。精简培训。众所周知，内毒素检测需要经过严格培训的分析人员。使用Eclipse，任何人都可以进行合理有效的分析，并且错误和污染的机会大大减少。提高样品处理量和效率。随着分析设置时间的缩短，分析人员在工作中赢得了宝贵的时间，而且实验室缩短了获得结果的时间，使他们能够更快地放行样品，提高生产率，并以此提高整体运营效率。提供高度安全的数据管理和兼容的企业软件。Eclipse与市场上其他产品有何不同？Eclipse与目前市场上的产品有相似之处，也有不同之处。首先，Eclipse使用市售的LAL并嵌入USP生产的内毒素标准品。这一点至关重要，因为化验的生物化学过程始终保持一致。我们所改变的是如何将试剂和样品移入反应皿。简单地说，Eclipse通过精确的微流控液体处理、加上混合和高清可视化的反应动力学做了大量的移液工作。Eclipse技术提供了速度、准确性和易用性，从而能够更快地获得分析结果。很难想象利用不到30个移液步骤在10分钟内设置一个分析测试，更不用说鲎试剂使用量的大幅减少，而Eclipse的创新实现了此高效性。再加上由分析人员设计的软件，这样就有了解决方案，可以真正把QC实验室带入新的阶段！关于验证和方法转移的常见考虑因素是什么？如何验证Eclipse月食内毒素检测仪？首先要考虑的是如何在实验室验证系统。内毒素检测系统通常包括培养仪器、软件和PC。这些组件与合格试剂和耗材一起参与系统验证。由于动态内毒素检测需要使用软件根据生成的标准曲线插入数据，因此在运行确认（OQ）期间需要检测案例，重点是数据可靠性和21 CFR第11部分的合规性。系统的物理安装也必须合格（IQ），这表明仪器和软件本身已成功安装且安全。最后，必须进行性能确认（PQ），通过证明系统的所有组件可以一起工作检测内毒素来完成验证。Eclipse通过一整套完整的IQ/OQ/PQ协议进行验证，包括以上所有内容，并由Sievers完成稳键的验证测试进行补充。Eclipse检测仪不是一种替代方法，而是进行与USP如何从当前的检测方式切换到使用Eclipse？确定如何切换到Eclipse检测仪进行检测取决于当前的检测状态。一旦我们了解目前用于每种样品类型的方法或技术，就可以帮助客户制定转换计划。以下是最常见的情况：01动态显色→Eclipse动态显色这是最直接的转换，因为动态显色技术在Eclipse检测仪上是相同的。在此情况下，样品、标准品和鲎试剂之间的生物化学过程或反应保持不变，样品与鲎试剂保持相同的1:1比例。比例验证是Eclipse系统验证过程的一部分，是日常维护的一部分，是Eclipse软件中的硬编码协议。一旦系统得到验证，就可以完成一个简短的桥接研究，以完成转换，其中包括与现有样品制备保持一致的并行测试。由于在Eclipse上设置分析简单高效，运行桥接研究只需要很少的额外工作。02动态浊度法→动态显色法根据我的经验和收集到的反馈，大多数用户选择使用浊度法，因为他们希望进行定量内毒素分析，而同时浊度法对于常规检测更为经济。一般而言，不使用浊度法是由于显色方法和样品类型不兼容。但现在，Eclipse的简单和高效为定量分析提供了更经济和可持续的选择。首先，客户应进行方法适用性测试，将抑制/增强技术与浊度法技术进行比较，并证明可以用显色法充分回收内毒素。一般来说，切换方法或技术时，建议对最终产品放行测试进行三批次重新验证。一旦确定了克服干扰所需的稀释度，用户就可以利用Eclipse软件中的验证功能，在有样品时按自己的节奏测试所要求的批次数量（可定制的设置）。完成后，将为每个符合既定标准的样品提供一份清晰的验证汇总报告，然后用户就可以开始在Eclipse检测仪上使用动态显色技术对这些样品进行常规检测。03凝胶法→动态显色法凝胶法技术通常用于复杂的样品基质和传统的产品最终放行。然而，许多实验室目前仍使用凝胶法技术对水等样品类型进行分析，并急切希望实施一种更为简单的定量检测技术。与上述情况一样，用户应首先进行方法适用性测试，通过实施抑制/增强测试，确认希望转换的样品与动态显色技术兼容。对于不需要稀释以克服干扰因素（如超纯水）的样品，该过程可以进一步简化。对于产品样品，可在三批次重新验证后进行常规检测。无论当前的检测状态如何，都能轻松转换到更优化的Eclipse内毒素检测仪。Sievers团队可以通过应用测试支持转换过程，以优化检测方法、桥接研究的现场支持和桥接研究协议。Eclipse检测仪如何满足与合规性、数据管理和数据可靠性相关需求？Eclipse检测仪满足各国药典中概述的要求：●最少3点标准曲线，一式两份●样品和PPC，一式两份●标准化内毒素●阴性对照品，一式两份●分析人员和鲎试剂批次确认，一式三份●FDA许可的LAL关于数据管理和可靠性，Eclipse软件是以ALCOA+原则为基础设计的。数据完整、一致、持久和可获得，并且可追溯（Attributable）、清晰（Legible）、同步记录（Contemporaneous）、原始（Original）和准确（Accurate）（ALCOA）。元数据的任何更改都会在系统和分析审计跟踪中进行彻底跟踪，并记录更改前后的信息。每个分析的审计追踪都可以审核与电子签名，生成的每个报告都有版本控制，以通过最终签名保持完整的可见性。Sievers通过客户反馈和严格的测试确保这些关键需求得到满足。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

概要废水泛指使用过的水，其中会包含有人类排泄物、食品废渣、油污、肥皂和化学物等。所有制造业及市政废水厂都必须符合国家及当地地区的相关规定，以美国为例，美国国家环境保护局（USEPA）颁布清洁水法CWA（Clean Water Act）。为了确保排放的污水符合CWA法案，企业必须具备由EPA或EPA授权代理审核批文的国家污水排放控制系统NPDES（National Pollutant Discharge Elimination System）。只有企业能确保每天排放的污染物低于CWA设置的最低限值，才有可能获得此批文。限值根据当地权威单位的规定，或者经处理废水所排入的支流情况而互不相同。为使成本最小化，必须对废水处理过程最优化。为帮助实现优化，很多工厂使用总有机碳（TOC）监测来确保水质，同时显著降低费用。处理过程废水处理厂的处理过程必须同时满足国家及当地地区的规章制度。在生产过程或废水处理厂中，一旦净水补给时的水被污染或者不经处理就被排放，会对人体健康或者环境造成不良影响。水处理的最终目的在于确保排放的水质中污染物的含量符合规定，或者废水能被处理成可再回收使用的水质。此时的处理及净化过程同时包含物理和化学处理。净化水的第一步是去除可疑的固体杂质，第二步是化学处理以确保危险化学成本或细菌最小程度地被排放至环境。如果处理的过程未被适当地控制住，可能会对公司造成一定的影响。未被正确处理的水会对其接触物料产生损伤，例如输送管道或储水罐。未被有效处理的水还可能造成工厂的停产，废水水流的导流，或再返工处理。这些后果都会带来不必要及昂贵的费用。为什么要使用TOC来优化处理过程？对于废水流或负载水在源头就开始进行TOC检测，可以作为基线读数，这样水处理厂就知道处理前原始的有机物含量。确定水中大致的总有机碳含量，可以推算出需要多少量的化学药剂及过滤过程来进行处理。被排出的水或者处理后的净水再次进行TOC检测，通过对排出水的监控，处理工厂可以知道化学给药否有效。处理工厂还可以渐渐地减少或调整化学药剂的使用，实时比较其对出水质量的影响。EPA（美国国家环境保护局）确定了五类污染物必须受到控制，包括耗氧性物质、病原体、营养物、无机物及合成有机化合物、热量。所有这些污染物都会影响生态系统并对水质产生负面影响。这其中可以通过TOC监测的污染物是耗氧性物质。过去，很多公司通过一个需要耗时5天的BOD（生物需氧量）测试或需要耗时2个小时的COD（化学需氧量）来对耗氧性物质进行监控。目前TOC设备的优势及便利性渐渐体现，EPA已经允许使用TOC对耗氧性物质进行监控。TOC的分析过程仅需几分钟即可完成，相比之前的几个小时甚至几天，速度有很大的提升。EPA 40 CFR，取样及测试程序，133.104章节中提到“可以用TOC方法取代BOD5，只要BOD:COD或者BOD:TOC的长期关联性能被证实。”1当需要快速确定废水流的组成时，TOC的快速检测时间就是很大的优势。一但TOC数值显示排放水符合规定，立刻就能节约水处理成本。相反，如果由于未知的工艺污染，最初测出的废水TOC值开始上升，处理工厂可以立刻同步进行TOC分析，校正化学给药量。这种“实时”纠正，能帮助终端客户避免因排放不合格的废水而造成违规及不必要的成本。2009年因违反EPA2制定的CWA（Clean Water Act）而遭受罚款的案例马萨诸塞州的某公司“因排放受污染的雨水，面临高达$157,500的罚款处罚”。阿拉斯加州的某公司“因被指控违反CWA法，最终与USEPA达成了$30,600的罚款处理”。俄勒冈州的某公司位置在“联邦CWA法案禁止建厂的湿地上，被勒令立即搬迁，否则将因违反CWA而面临每天高达$32,500的民事罚款”。EPA向某德克萨斯州的公司颁布了一项行政诉讼和$157,500的民事罚款，“因为其违反了CWA法案”。爱达荷州的某公司“同意支付$47,700的罚金，以解除其因违反CWA法案而受到的USEPA的指控”。加利福尼亚的某公司被罚“$15,000，因为向与附近小河相通的雨水道排放了受污水的雨道排放了受污水的雨水，违反了CWA法案”。波多黎各某公司接到了“USEPA的$137,500的罚款指控，并勒令他们立即停止频繁的污水和工业废水排放”。向上滑动查看更多案例真实案例图1：废水处理厂的流程示意图（点击查看大图）图1显示了如何在整个水处理过程中多点使用TOC分析：点1：监控总有机碳（TOC），以深入了解澄清步骤，保护设备资产并管理您的进水有机负荷点2：监控TOC，通过TOC∶COD相关性优化生物处理和控制工艺过程点3：监控TOC以进行法规监测，符合排放标准并避免高额罚款点4：监控TOC以优化三级处理点5：监控TOC以符合回用标准若在此流程中不使用TOC检测控制，费用可能会很高而且可能会导致因不合规产生的违法费用。Sievers® InnovOx实验室TOC分析仪使工厂可以监控他们的处理过程，确保他们的处理设施是合法合规的，同时还可以优化化学处理。优化包括避免废水的处理不足或过度处理。若不考虑废水在处理过程中的停留时间，能够根据实时的情况对废水进行化学给药可以帮助企业最优化成本，最大化利润。Sievers InnovOx实验室/在线TOC分析仪Sievers InnovOx方法论Sievers分析仪在TOC分析方法上有了创新性的突破，为极其困难的样品提供了稳定的分析仪。InnovOx使用了高效率的超临界氧化（SCWO）技术，能够连续检测几百个废水样品而无需校准、无需系统维护并不需要更换备件。Sievers InnovOx的运行原理基于化学湿法氧化技术，通过在样品中加入酸剂及氧化剂进行氧化。无机碳通过吹扫被去除，样品在高温下通过过硫酸盐被氧化，生成的二氧化碳通过非色散红外光度计进行测定。InnovOx会提高样品的温度，并加入试剂确保充分氧化，并把液体水样转换成超临界水。一旦进入这一状态，超临界水氧化（SCWO）现象便会发生。这一创新技术可以使氧化效率达到99%，因此检测精确度和准确度极高。Sievers InnovOx还能在每个检测结束后自动清除有问题的样品基体污染。因此，在仪器内部例如反应器、管路或者阀门内都不会有盐分或氧化副产物的累积问题。结论InnovOx TOC实验室及在线分析仪能够对废水进行非常准确、精确及快速的检测。若水厂能够在处理之前和之后都对水质有清晰了解，那么优势就是，能够提高处理效率并最小化风险，最重要的还在于保证合规。对分析仪器的投资能够很快在处理过程优化中收回成本，也降低了违反规范的风险。参考文献1.EPA, CFR 40 Section 133.104 Sampling and Test Procedures, pg. 548, 7-1-07 Edition.EPA， 40 CFR，133.104章，取样及检测规程，548页，7-1-07版2.Environmental Protection Agency. www.EPA.org (accessed March 2009).环境保护局，www.EPA.org (2009年3月)◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

实时放行（RTR，Real-time Release）是基于准确可靠的过程数据评估，确保过程或成品合格质量的能力。总有机碳（TOC）在制药用水中是关键的质量属性，该方法可作为限度测试或定量测试。两种类型的测试都必须表现出可以准确地反映TOC浓度的能力。美国药典USP “总有机碳”说明了一般的限度测试，成为争议的主题，因为其运用了引起质疑的科学，并且缺少验证数据1。对于选择进行RTR的在线TOC方法，应经过深思熟虑。在USP 之后出版的RTR FDA指南清楚地指出，需要科学验证的水平，非USP 所提供2。本文概述了用于RTR应用的在线TOC方法的几个注意事项。关键点限度测试●USP 的TOC方法是限度测试，不能用于RTR应用的过程控制中。●FDA认为所有RTR过程测量是备选的分析过程，必须对其预期用途进行验证。●对限度测试应用唯一的在线TOC装置，会降低其作为用于连续过程改进的RTR工具的价值。定量测试●cGMP指示的分析数据的关键质量属性是结果的正确性或准确度。●RTR应用中的TOC验证要求超过了USP 的TOC方法。●TOC方法必须作为定量测试方法被验证，用于RTR过程控制工具。限度测试制药限度测试用于“通过/失败”评测（见图1），不适用于过程控制，除非所使用的方法已经验证为定量测试。虽然限度测试在理论上可用于RTR应用，但FDA的PAT指南的精神，清楚地表明优先选择能够在宽运行范围内，准确地进行当前条件下TOC测量的定量方法。>500 ppb C图1. USP 的TOC限度测试然而，如果TOC限度测试为RTR所选的测试类型，诸如USP 等法规方法的固有验证，则不适用。这是因为FDA将所有用于RTR的分析方法当成“备选的分析程序”。备选的分析程序必须按照方法验证指南文档3,4中所述的最低要求进行验证，并且证明适合其用途。当在线TOC装置作为限度测试使用时，该装置必须至少验证其检测限和专属性。使用这个术语，“适合”，是针对其预期的用途而言。不要与术语“系统适用性”中的“适用”混淆。FDA以及法院已经裁定，只有“系统适用性”测试数据，对验证不够充分5。将TOC装置作为RTR应用的限度测试使用，由于限制了其对连续质量提高的潜力，显著地降低了投资的价值。将该装置作为定量测试进行验证，使得该工具成为连续过程改善，以及制药限度放行的过程控制数据源。考虑到测量技术，包括Sievers分析仪在内的多个制造厂商，假定TOC传感器使用直接电导率方法。该技术已经证明有与准确度和专属性相关的分析缺陷，在RTR应用中可能存在明显的风险6。对于RTR应用，应考虑直接电导TOC技术的替代方案。定量测试定量测试旨在提供过程中整个运行范围的准确可靠的数据（参见图2）。图2. TOC过程控制的定量测试大多数制药用水系统在500 ppb TOC的药典TOC限度下运行良好。因此，在线TOC分析仪应作为定量测试进行验证，以确保整个水系统浓度范围内数据的可靠性。定量测试的使用，体现了FDA的PAT指南2的关键要领。其认识到可靠的数据是基于风险的方法的关键，进一步科学地理解，生产过程如何影响产品质量，最后形成控制策略，防止或减轻劣质产品出现的风险。分析程序类型药品组份及材料的杂质检测限度检测定量检测准确度*－＋精确度*－＋线性*－＋范围*－＋专属性*＋＋检测限*＋－定量限*－＋-表示此项目在方法验证或确效中，不常用于评估。+表示此项目在方法验证或确效中，通常用于评估。*包含于Sievers分析仪，验证支持包第二册，Validation Support Package Vol. II。表1. 测试程序的确效与验证项目4USP 的TOC方法是限度测试，从来没有准备用于或经验证，为开发连续改进策略提供连续的过程数据。因此，证明在线TOC设备对预期用途的适用性是用户的责任。FDA对定量测试分析方法验证的指南，比限度测试更加严格3。表1说明了可用于测试，诸如TOC等杂质的两种测试类型的最低要求。定量测试验证指南的补充水平强调RTR应用需要可靠的数据。相关引用FDA对制药方法验证的警告书－2008“用于USP制药规范的测试方法，未经检验以确保实际使用条件下的适合性。您没有确保某些USP制药测试方法在实际使用条件下经过检验。特别是，您未能够对USP制药测试方法进行适当的检验。您在答复中提供的数据不包括关于所使用方法的适合性、准确度和检测限的信息。从这些数据不能表明贵公司的测试方法，可以可靠地检测并量化杂质的存在。此外，贵公司没有进行该方法的适合性测试，以确定该方法的检测限。在过程测试中使用该方法的适合性仍未确定。”FDA对USP关于章修订事项的函件－2007“提议的专论不包含任何关于总有机碳（TOC）干扰可能性的警告说明……”“应使用诸如蔗糖等易于氧化的有机物，和诸如烟酰胺等难于氧化的化合物，以检验仪器在扩展运行范围内是否合格。”“所提供的TOC在线测试信息不充分。”参考文献1.Ouderkirk, Larry A. FDA, Rockville, MD.Letter to United StatesPharmacopeial，2007。2.U.S. Food and Drug Administration，Guidance for Industry PAT – A Framework for Innovative Pharmaceutical Development ,Manufac- turing, and Quality Assurance，2004。3.U.S. Food and Drug Administration，Guidance for Industry – Ana- lytical Procedures and Methods Validation. Chemistry, Manufactur- ing, and Controls Documentation，2000。4.U.S. Food and Drug Administration，Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology Q2(R1). ICH Harmonized Tripartite Guideline，2005.5.ISPE. United States of America v. Barr Laboratories, Inc., Civil Action 92-1744, U.S. District Court of New Jersey (1993). www.ispe.org (accessed January 2009).6.Kauffman, Jon S. PhD., “Validating On-line TOC Analyzers for Real-Time Release,” Pharmaceutical Manufacturing, November/December 2006. http://www.pharmamanufacturing.com/Media/MediaManager/Validat- ing_LancasterLabs_TOC.pdf◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

污染控制方法在长期持续的基础上，制备准确而稳定的低TOC浓度标准品，意味着要有全面的污染控制策略。Sievers分析仪的化学家和质量控制团队深刻了解最具挑战性的技术要求，开发出重复性极佳的方法，能够确保批量生产准确、稳定、高质量的标准品。下面，就让我们来了解一下Sievers分析仪应对这些挑战的解决方案！✦技术挑战✦玻璃量具污染Sievers的解决方案●在经验证的清洁装置中清洗容量瓶。●在使用容量瓶之前，用超纯水漂洗容量瓶三次。●所有玻璃量具均专用于标准品溶液。●总的来说，上述措施确保将标准品溶液的TOC或电导率背景降至最低。在制备过程中的人为误差Sievers的解决方案●自动化系统最大程度地减少在关键的灌装过程中的人员接触。●ISO注册的质量体系中的一系列标准操作程序（Standard Operating Procedures，SOP）严格控制生产工艺，以制备经认证的参考物质。●在标准品放行之前，复查和批准每批标准品的批次记录。试剂水的纯度Sievers的解决方案●采用专利技术的3步水系统来提供大量的生产用试剂用水。●所有的试剂用水在投入使用之前，都必须严格达到TOC和电阻率规格。原材料的纯度Sievers的解决方案●只使用NIST和USP可追溯的原材料。样品瓶污染Sievers的解决方案●采用专利的、经验证的、备有证明文件的清洁工艺来严格清除样品瓶中的有机残留物。●在样品瓶投入使用之前，对每批样品瓶进行取样、测试、记录，以达到Sievers分析仪标定的规格。控制良好的存储Sievers的解决方案●标准品瓶被真空密封在聚酯薄膜袋中，以防止背景污染和紫外线。●在装运之前，所有标准品都保存在冷藏室内，温度控制在5±4℃。●标准品均由高资质的快递运输，包括美国境内通宵快递。✦Sievers标准品生产实验室✦（点击图片查看大图）Sievers分析仪拥有186平方米（2000平方英尺）的洁净室标准品生产设施（见上图），用来实施上述质量控制。注重细节是Sievers TOC标准品享誉全球的原因所在！立刻联系我们订购方便好用的TOC标准品！

项目总结用户Mars动物饲料加工厂有限公司加工厂地点德国弗登市（Verden）应用领域高温回收冷凝水监测设备Sievers® M9总有机碳TOC分析仪技术选择的考虑因素对于高温回收冷凝水的监测，pH值、电导率、紫外传感器均无法有效检测出循环蒸汽中的脂肪、油、颗粒物等污染。而Sievers M9 TOC分析仪能准确检测出含量极低的有机污染物，即使对于碱性样品也不在话下。当分析仪与功能强劲的样品预处理过滤器一起使用时，能够有效监测含有颗粒物的高温冷凝水，提供实时监测数据。使用此技术配置的结果●将锅炉给水中的有机污染风险降至最低。●符合统一的循环蒸汽运行指南，加强了生产设备的保护。●长达12个月的校准稳定期，提供高准确度和精确度的测量值，维护要求低。●快速测量响应，及时报告污染事件。●样品过滤器有自清洁功能。背景位于德国弗登市的Mars动物饲料加工厂按照当地认证机构颁布的标准和欧洲统一标准DIN EN 12952和12953运行其锅炉房。这也符合以前应用的“技术蒸汽指导标准（TRD，Technical Steam Directives）”。加工厂根据相关要求[1-5]，制定了72小时无人监督锅炉房运行的特别措施。如果回收冷凝水中发生脂肪、油和油脂（FOG - Fats，Oil and Grease）污染，就需要可靠的系统来防止该污染进入蒸汽发生器。通过在线监测，该系统的实际功能得到增强，可以发出自动排放被污染冷凝水的指令。锅炉制造商发布的产品规格规定，锅炉给水和返回的冷凝水中不可含有机污染物。虽然锅炉给水中的补给水来自受控工艺，但返回的冷凝水在热交换过程中可能受到污染，因此必须对其严密监测。以往用紫外传感器的方案来检测冷凝水中的有机物污染，但由于紫外传感器的测量结果不准确且维护要求过高，这种方法已被淘汰。如果冷凝水中的颗粒物含量过高，不但会干扰光学测量，还会堆积在光学窗口上，需要每天多次清洁光学窗口。此外，紫外传感器不够灵敏，无法检测到冷凝水中的低浓度有机物。挑战在饲料加工车间，蒸汽可用于多种工艺，如加热、消毒和清洁、直接蒸汽处理产品。Mars公司加工厂的蒸汽应用还包括通过热交换器来液化板油，因此有机物可能会以油脂的形式进入循环蒸汽。pH或电导率探头等普通传感器难以检测到油脂。油脂不溶于水，对pH值和电导率基本无影响，因此很难用pH或电导率来检测有机污染。周末无人值守锅炉房。在无人看管的情况下，锅炉运营指南规定：“如果存在油脂污染的风险，则必须安装双循环系统，除非使用有效设备来确保油脂不会进入蒸汽发生器（例如使用带冷凝水自动排放功能的可靠的监测设备）”[3]。Mars公司加工厂遇到的另一大难题是冷凝水的基质。加工厂用非挥发性胺来养护锅炉，以维持锅炉水的碱性pH值，防止锅炉腐蚀。非挥发性胺不蒸发，不污染锅炉蒸汽，能使锅炉蒸汽保持[7-8]的相对较低pH值，因此锅炉蒸汽可以直接接触产品。但较低的pH值会增加锅炉腐蚀，损坏冷凝管，从而产生大量颗粒物。在监测冷凝水的分析仪中，颗粒物会干扰分析并造成分析仪管道堵塞。解决方案传统的传感器无法有效检测有机物污染，而总有机碳TOC分析仪能够为用户提供全面的有机物监测解决方案。TOC分析仪不但能检测出任何种类的有机物，还能整合到生产系统之中以便进行快速在线分析。同时，自动监测系统成功与否，能否将停产时间降到最短，样品制备也起关键作用。冷凝水的温度升高，常被管道腐蚀所产生的颗粒物污染（见图1），还可能含有养护锅炉用的化学物质。冷凝水的pH值在中性至碱性范围内。Mars公司加工厂发现冷凝水中有大量的貌似铁锈的颗粒物。这些颗粒物虽然不是有机污染物，但会在分析仪中沉积和堵塞管路，从而影响分析。因此，对于本文中的应用来说，样品制备至关重要，旨在确保分析结果的准确性和稳健性。加工厂决定试用已被证明在冷凝水监测领域卓有成效的Sievers® M9在线型TOC分析仪，并按照本应用的特定要求来制备样品。快速回路过滤之前快速回路过滤之后图 1：预处理前后的冷凝水对比试用Sievers M9 TOC分析仪的目的是测试Sievers分析仪与一家工程公司联合建立的样品制备过滤工艺。过滤工艺具有以下特点：★耐高温达150°C★耐高压达60 bar★独家采用不锈钢过滤器组件，坚固耐用，耐酸碱腐蚀★快速循环过滤器具有自清洁功能，因而维护要求低★滤芯孔径有1 µm至200 µm多种选择，可满足不同应用。本试用使用5 µm 滤芯（见图5）★带滤液流量监测功能★反向冲洗过滤器和滤液管功能（可选）★滤液流中的DOC过滤器或冷却盘管（可选）★设备体积小巧（见图2）图 2：快速循环过滤板Sievers M9 TOC分析仪采用Sievers独家研发的膜电导检测技术，能够确保测量的准确性[6, 7]。膜电导检测技术使用透气膜，只允许有机物氧化所产生的二氧化碳通过薄膜，以防止其它氧化副产物干扰测量，因此能够提供准确的测量结果（见图3）。Sievers M9 TOC分析仪具有维护要求低、校准稳定期长、极低浓度有机物测量的准确性高等优点，从而成为回收冷凝水的理想监测设备。此款分析仪的优点还包括：无需仪表空气、连续运行时试剂消耗极少、测量所需的时间短、体积小巧、操作便捷等。图3：膜电导技术图4：工艺流程演示设置试用设置和结果试用时，直接从给水箱正前方的冷凝水回流管中取样。带有循环泵的快速循环管路将冷凝水送进预处理系统，然后使冷凝水返回主管路（见图4）。循环泵中的流速约为6 L/min，足以以200-300 mL/min 的流速将过滤后的样品送进TOC分析仪。取样点处的冷凝水的最高温度标定为105°C。由于在快速循环和样品预处理过程中的温度损耗，分析仪的“集成在线取样端口（iOS，Integrated Online Sample Port）”处的温度不到90°C。Sievers M9配备了耐高温型的iOS，适用于温度最高为95°C的样品，因此无需事先冷却样品。在初始冲洗（即彻底清除从取样点到分析仪的所有新管路中的残留有机物）之后，测量结果稳定在100 ppb TOC以下（见图5），表示回收的冷凝水中没有明显的有机物污染。图5：测量结果试用持续进行7周。在试用期间，Sievers M9 TOC分析仪和快速回路过滤器都不需要进行维护。过滤器自带清洁功能，尽管样品中含有大量颗粒物（见图1），但并未检测到滤液流量显著降低。图6：试用7周后（左）和清理恢复后（右）的滤芯由于滤芯是不锈钢网，因此在试用之后，可以用0.1 M HCl来刷洗和处理滤芯，以恢复滤芯的清洁度（见图6）。结论Sievers M9在线型TOC分析仪提供稳定且精确的测量数据，适用于监测30-60 ppb TOC的低浓度回收冷凝水。同时采用上游样品过滤和TOC分析，可以大大降低维护成本、提高测量灵敏度、缩短停产时间，而这些都是紫外传感器无法做到的。我们对维护工作的建议是，在规定的时间内（每1-3个月）用0.1M HCl冲洗整个过滤系统。使用快速回路过滤器，使样品制备变得简便、可靠、维护要求低。尽管滤液中的颗粒物含量高，但滤液流量仍远高于分析仪所要求的50 毫升/分钟，这得益于过滤器制造商设计的自行清理功能。我们发现，5 µm孔径的滤芯足以防止分析仪堵塞。试用结果证明，Sievers M9 TOC分析仪搭配样品过滤装置，是一款性能可靠的监测系统，能够有效监测回收冷凝水中的有机物污染，也能监测Mars 公司加工厂的任何具有挑战性的样品。Sievers M9 TOC分析仪和过滤装置在试运行期间均无故障，且无需维护，为加工厂提供了可靠、准确的测量数据，确保了生产设备平稳运行。参考文献1.Water-tube boilers and auxiliary installations - Part 12: Requirements for boiler feedwater and boiler water quality; German version EN 12952-12:2003.2.Shell boilers - Part 10: Requirements for boiler feedwater and boiler water quality; German version EN 12953-10:2003.3.Abschnitt 2 TRD 604 Blatt 2 – Zusätzliche Anforderungen an die Ausrüstung der Dampfkesselanlage (Außer Kraft am 1. Januar 2013 durch die Bek. vom 17. Oktober 2012 (GMBl S. 902)).4.Water-tube boilers and auxiliary installations - Part 7: Requirements for equipment for the boiler; German version EN 12952-7:2012. 5.Shell boilers - Part 6: Requirements for equipment for the boiler; German version EN 12953-6:2011. 6."ASTM E2656 - 16 Standard Practice for Real-time Release Testing of Pharmaceutical Water for the Total Organic Carbon Attribute". www.astm.org.7.Standard Methods for the examination of water and wastewater, 23rd edition, 2017, 5310 Total Organic Carbon (TOC).◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

美国食品药品管理局（FDA）及相关的国际组织，致力于制定长期法规，服务大众，确保药品的效力、一致性和纯度。《当前优良操作规范（current Good Manufacturing Practices，cGMPs）》中的法规条例要求生产商按照详细的过程和规范，来确保产品质量和安全¹。长久以来，制药行业设计清洁验证程序时，都围绕来源于HPLC数据的主观的限值和不切实际的回收率测试。实际上，很多淋洗样品都只是达到药典对于产品放行的规定，而非设备放行规定。本文旨在启发读者，重新思考目前清洁验证中使用的分析方法，并质疑是否在合适的应用中使用了合适的方法。01当前阶段过去几十年，其他行业已开始陆续使用因技术发展而产生的过程质控战略，事实证明其更高效、更有效。但制药行业却因为各种原因对于这一改进战略的采纳十分缓慢，其中，过程分析技术（PAT）的监管不确定性就是原因之一。另外，之前对于清洁过程验证的检查指南（1993）被USFDA以外的监察机构，指导性机构（ICH，PIC/s）所广泛采用，用于指导客户使用一个简单框架或生命周期法来进行清洁过程的验证。然而，最近业内和监管者同时注意到，使用TOC方法能实现质量的提升和成本的控制，很多制药企业开始采用非专属性方法进行实时放行，以及清洁过程控制和生产设备放行。指导文件，如FDA PAT文档所描述的，及FDA 2011年《过程验证指南》，提供了如何使用非专属性方法，以符合cGMP关键的中清洁应用的框架。02期望阶段总有机碳（TOC）是一种关键质量属性（CQA，Critical Quality Attribute），是检测清洁的关键过程参数（CPP，Critical Process Parameters）的众多手段之一。依靠定期实验室淋洗或棉签取样的专属性方法（例如HPLC），与使用已确认、经方法验证并在清洁验证生命周期的各关键步骤使用TOC仪相比较，前者相对效率低且不可靠。但是，这种TOC的应用只能与清洁相关的过程验证生命周期方法配合使用。在这一应用中每个阶段都可能影响TOC值。例如，用户需要了解潜在的使用TOC时所需的各种因素，及其对分析方法产生的影响。03未来阶段要注意到，大部分的药典方法都不是专门为确认持续过程的分析仪，而预定或设计的。法规的指南建议用户可考虑将TOC方法作为清洁验证或确认的测试方法的一种“可替代的分析方法”。¹简单来说，用户有责任通过规定的方法与工艺验证过程，对其预定的用途，建立分析仪的适用性。除了为清洁过程验证所使用的方法建立系统适用性，在清洁验证生命周期中还有其他重要步骤需要考虑，以确保TOC符合cGMP、质量专章与行业指导文件。步骤如下：设计▲生产设备的目标用途▲清洁剂和最差情况的化合物▲对生产设备的TOC取样（棉签或淋洗法）▲回收率百分比研究▲验收限值或标准（风险评估和工艺产能）▲其他验证方法（ICH Q2 R1）确认（生产设备）▲生产设备的TOC取样（棉签或淋洗法）持续确效▲生产设备的TOC取样（棉签或淋洗法）04采取行动如之前所述，越来越多公司正在使用TOC分析进行清洁验证，因为它更快、更简便，而且比其他分析方法更经济。TOC方法的样品检测量大，并减少了清洁验证协议实施的时间。即便在生物制药行业经常遇到的化合物难溶于水，或者含大量蛋白质情况下，也依旧有效，尽管如果清洁过程的设计是有效的话，这些化合物不应该存在。另外，FDA在检测污染物残留的规章指南中，已经接受了TOC方法。很简单地就可以断定，在清洁验证的生命周期中，多种化合物必然需要多种分析测试。在多种测试中，某些意料之外的杂质或清洁剂可能会被忽略，又或者在色谱法分析中出现未知峰。TOC能测出多种目标化合物，因为它是一种非专属性方法。然而，遵循以下步骤，以确保成功的转换及正确应用的实施还是非常重要的：分析仪器的确认分析仪器确认是一个过程，确保对特定测试使用分析方法是能符合目标用途的。根据cGMP规定，“企业所使用的检测方法的准确度，灵敏度（检测限），专属性和重现性（精确度）必须确立并有文件证明。”²在这种情况下用TOC法进行清洁过程验证的测试之前，对分析仪器进行严格的确认就尤为重要。此方法包括由USP所建议的安装确认、运行确认和性能确认（IQ/OQ/PQ）。方法和过程验证清洁验证的TOC实施方案通常由四个关键部分组成，以确保有效、高效地转换为用TOC分析进行清洁过程验证。回收率（可行性）测试回收率测试或者可行性测试常被作为建议方法，以确定分析物是否适用TOC方法。通常，这种研究只要确定在工艺物料流中，哪种化合物是最难从设备表面清除的。这一研究的目的是为了论证，设备表面或水溶液中，目标化合物的回收率。研究应该在可控条件下的实验室进行，但应尽可能反映制药生产中清洁过程的真实情况。方法验证和取样灵敏度测定模板规定指出，制药或生物制药企业必须有文件记录的程序，包含一系列额外进行的对清洁过程方法验证的测试。这些协议用于证明一个系统或过程（常见或特殊的），能在可靠的方式及控制中实现其目标用途，生产出的产品能持续满足之前确定的规格。这些规范采用了ICH Q2（R1）中提及的验证特性，包括线性、准确度和精确度。此外，基于直接与间接取样技术确定灵敏度，是最好的操作。³设备性能确认通常，所有制药处理设备、管路、连接器、玻璃器皿和备件的自动或手动清洗顺序，都按照同样的工艺流程，即在最后的淋洗步骤时采样，并使用经验证的分析方法进行分析。这个步骤通常会包括TOC、电导率、内毒素、微生物限度和pH。其他用于设备性能确认的分析包括产品专属性试验。然而，TOC仅仅是确认生产设备的众多工具之一。⁴.⁵持续确效（日常监控或产品切换）TOC仅仅是清洁过程的验证状态或产品切换时的日常监控的多种手段之一。也有其他独特的方法，在实验室以外，收集样品，分析TOC，并报告结果或通过/失败标准。若把TOC方法从实验室转换至生产区域，能实时“在使用点”检测，这将是一个有效果且有效率的途径。但是在转换前，必须建立并执行比较性协议。¹参考文献1.FDA网站:www.fda.gov/cder/guidance/cGMPs/equipment.htm#TOC2.“黄金表格(The Gold Sheet).” FDC 报告，March 20053.FDA 网站:www.accessdata.fda.gov/scripts/wlcfm/indexdate.cfm4.FDA指导文档:制药质量控制实验室检查指南(Guide to Inspection of Pharmaceutical Quality Control Laboratories)5.假设生产设备的例行维护造成停产(This assumes a production shut down for routine maintenance on manufacturing equipment)，相关计算可联系Sievers分析仪获取。6.USP总有机碳(Total Organic Carbon)◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

DataShare Elite翘首以待的Sievers®软件程序！DataShare Elite软件能实现数据的集中管理，提供合规性与高效性，并满足数据可靠性要求。数据可靠性是制药行业的一项关键要求，因此对于新软件而言，集中方便地管理电子数据和元数据是必须的。工厂不仅必须确保数据可靠性合规，及其在病人安全中发挥的作用，还必须努力提高效率和生产力，以紧跟当今生产需求。具有审查实时数据和分析趋势的能力，可简化流程，通过安全加密的数据传输方式更快放行检测结果。使用准确且可自定义的签名对记录进行数字签发，意味着更快的记录审查。简化数据存储对于生命科学行业的用户而言，使用DataShare Elite软件能集中管理Sievers分析仪的所有总有机碳（TOC）和电导率数据——无论数据来自于同一地点或全球任何地点的多台仪器。直观的软件能使用户对工艺流程做出更快、更明智的可行决策，同时满足当今的数据可靠性和数据安全要求。Sievers DataShare Elite软件符合21 CFR PART 11的合规性，遵循ALCOA+原则，确保您保持数据可靠性。无论在实验室还是远程地点，使用DataShare Elite软件可随时访问数据，审核并以电子方式签发报告。将数据存储在安全的地点，便于审计访问。可远程跟踪每台TOC分析仪的工作情况。使用活动目录（Active Directory，AD）进行登录、审核和电子签名。实现完整的21 CFR Part 11和数据可靠性合规。适用的Sievers分析仪DataShare Elite兼容所有生命科学应用的Sievers TOC分析仪（包括旧型号），以减轻维护多个软件或旧版Windows 安装的需要。Sievers M9/M9e TOC分析仪及配套的DataPro2软件Sievers M500 TOC分析仪Sievers 900 TOC分析仪及配套的DataPro900软件Sievers 500 RL TOC分析仪Sievers CheckPoint（文件仅能导出为.csv格式）图1：DataShare Elite可用于远程跟踪工艺表现数据可靠性Sievers DataShare Elite软件采用行业领先的综合数据管理工具来确保数据安全。软件完全符合21 CFR PART 11及全球法规要求。DataShare Elite提供可高度定制的企业解决方案，符合ALCOA+数据可靠性合规和cGMP指南要求，采用新型数据传输、数据安全和数据管理功能。数据传输通过安全网络远程连接或导入数据数据安全可自定义的密码保护采用唯一用户ID数据加密电子签名轻松导入和审查审计追踪可自定义的访问、角色和权限基于网络的数据管理封闭式系统架构兼容活动目录（AD）与本地服务器或现有企业版微软SQL服务器一起使用可自定义的数据传输和导出增强的数据功能远程数据管理能远程审查仪器数据并进行电子签发：●校准●确效和系统适用性测试●验证●电导率（如适用）●样品的TOC结果●审计追踪轻松搜索、筛选、解析数据并保存协议结果管理和传输生产过程中的数据并返回，以更快放行水系统管理实时数据并在发生事件时进行审计追踪数据可视化定性和定量数据具有图形化和导出功能安全数据集成轻松集成到LIMS和MES系统中可选配置单机版用于单台计算机访问仪器，最多包括5台仪器。使用微软Express SQL服务器。用户可购买和增加额外仪器，总计最多15台。企业版使用现有的SQL 2019企业版，远程访问仪器。最多包括10台仪器。用户可购买和增加额外仪器，总计最多50台。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

项目总结用户Litehouse有限公司公司地址美国密歇根州洛厄尔市（Lowell）应用领域废水监测技术Sievers InnovOx®总有机碳TOC分析仪影响技术选择的因素Litehouse公司以往采用BOD（Biochemical Oxygen Demand，生化需氧量）和COD（Chemical Oxygen Demand，化学需氧量）检测技术来监测废水，其分析时间长，实际操作极为不便。为了提高检测速度和准确度，Litehouse公司改用Sievers InnovOx TOC分析仪来监测样品中的有机物浓度。此款分析仪提供实时监测信息，具有稳健的技术设计和强大的检测功能，能够处理各种具有挑战性的样品。监测结果更换监测技术之后，公司的每月废水处理量增加了29%，大幅降低了未处理废水的运输成本，每年节省开支超过70万美元。COD检测时间和BOD检测时间分别以小时和天数计，而TOC检测时间以分钟计。关键词废水监测、TOC、BOD、COD、有机物监测、Sievers InnovOx TOC分析仪背景Litehouse公司主要生产沙拉酱、酱汁、蔬菜蘸酱、调料、奶酪等产品。位于密歇根州洛厄尔市的Litehouse食品加工厂平均每天产生75000加仑废水。食品加工厂的废水处理车间使用两个溶气气浮系统（DAF，Dissolved Air Flotation），该系统处理过的废水流入该市的废水处理厂。该市有严格的废水排放标准，食品加工厂如果达不到排放标准，就必须支付高额罚款。在食品加工厂产生的废水中，有机物含量和流速的变化很大，废水处理车间以前主要根据BOD和COD检测结果来控制工艺和设置排放限值。图1：位于洛厄尔市的Litehouse公司废水处理车间废水处理车间的日排放限值为800磅BOD。操作人员在当日工作班次开始时进行COD分析。车间根据COD和BOD的比例进行日常运行，确保不超过每日BOD排放限值。需要在当地的第三方实验室来完成BOD分析，约需5天时间才能拿到分析结果，这就增加了公司的运营成本。COD分析虽然较快（约需2小时），但需要使用危险化学试剂。此外，BOD和COD分析的准确度都会受样品中的有机物以外的其它化学物质的影响，因此公司在进行排放达标工作时还必须充分考虑这一重要影响因素。废水处理车间由于不能收集实时水质数据，因此无法大量处理废水，不得不请其它废水处理厂运走未处理的废水，此项成本每年高达120万美元以上。挑战Litehouse公司与Sievers分析仪合作，以更好地满足公司的水质监测需求。合作目标包括：改善废水处理车间的运行控制避免超标排放更有效地收集废水中的有机物数据处理更多废水降低未处理废水的运输成本  //  食品厂如果超标排放，就会被迫停产整顿，并增加废水处理程序。解决方案食品厂急需一种稳健的有机物检测方法来监测样品中的高盐和脂肪、油、油脂。他们选用Sievers InnovOx TOC分析仪来完成这项工作。在排放限值监测的过程中，分析时间越短，食品厂就能处理越多废水，而且操作人员就能越快地根据监测结果来调整工艺。食品厂将有机物监测数据作为优化工艺的主要参数，选用Sievers InnovOx TOC分析仪进行了3个月的试验。TOC分析是一种准确、精确、快捷的有机物监测技术，能够使用户在制定工艺决策时拥有足够可信的凭据。上游工艺的实时数据变化使食品厂能够立即调整工艺，从而大大降低未处理废水的运输成本。图2对比了使用Sievers InnovOx TOC分析仪前后的平均每月废水处理量。图2：Sievers InnovOx TOC分析仪提供快速、准确的TOC检测值从而增加了食品厂的废水处理量结果每月废水处理量增加29%。大幅降低未处理废水的运输成本，每年节省70万美元以上。与COD分析的2小时和BOD分析的5天相比，TOC分析的时间极快，只需6分钟。由于Sievers InnovOx试验的成功，食品厂决定采用TOC分析来监测上游工艺所产生的有机物。食品厂从BOD:COD分析转换为TOC分析，大大节省了工艺调整的时间和成本。结论经过评估，Litehouse公司决定在其食品加工厂中安装Sievers InnovOx ES实验室型TOC分析仪。实验室型分析仪能从不同地点取样，因而食品厂无需在生产线中安装多台在线型分析仪。实验室型分析仪操作灵活，是食品厂的最佳选择。Litehouse公司使用Sievers InnovOx TOC分析仪进行TOC监测，提高了废水处理量，杜绝了超标排放事故。废水处理车间增加了废水的现场处理量，大大降低了未处理废水的运输成本。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

经认证的（TOC样品瓶成本的增加、时间的限制以及法规的压力，都要求我们首次分析就能拿到准确的总有机碳（TOC）检测数据。但由于样品瓶污染，导致必须进行调查和重复检测，这些成本是公司所不愿承受的。Sievers分析仪，全球领先的TOC分析仪和低背景TOC标准品供应商，也提供预清洁的TOC样品瓶，帮助提高客户对TOC检测质量的信心。这些样品瓶可靠、经济、超洁净，并且经过认证，TOC含量低于10 ppb。预酸化样品瓶除了提供72个40 mL样品瓶的标准包装，我们也提供Sievers®预酸化样品瓶。他们用于清洁验证应用，以确保所有有机物都能被分析，而且样品酸度pH值能接近2.5。预酸化样品瓶既可以预填充（用于棉签样品），也可以不做预填充（用于最终冲洗样品）。这两种产品，在预处理过程中加入的是试剂级别的磷酸，能避免蛋白质粘附在样品瓶上。Sievers使用特殊的精准注射技术，保证每个样品瓶都经过酸化处理。我们自动、高质量的系统所生产的Sievers预酸化样品瓶，能避免客户处理过程中产生的差异、超标检验结果（OOS）调查、人工过失造成的损失以及缩短冗长的样品准备时间。TOC和电导率两用样品瓶（DUCT）这些30 mL特殊涂层的玻璃样品瓶是专门为Sievers M9 TOC分析仪的电导率选项开发的。用户可以用同一个DUCT样品瓶同时进行电导率和TOC取样，因此得名“TOC和电导率两用样品瓶（DUCT）”。每盒包含30个DUCT样品瓶，这些样品瓶的TOC低于10 ppb，并且没有离子浸出。带有特制涂层的DUCT样品瓶是USP/EP阶段1电导率和TOC合规检测的理想样品容器。瓶盖上还有一个特制隔膜，能有效阻挡瓶外大气中的CO2侵入，并且最多可以保存5天。使用DUCT样品瓶进行自动的USP/EP阶段1电导率分析，只需2分钟就能得出分析结果，省时省力，还能避免样品处理的麻烦。TOC清洁验证套装Sievers TOC清洁验证套装的特色是低TOC背景的取样棉签。每个套装都包含72个Sievers经认证的TOC样品瓶和80个低TOC的Alpha取样棉签*。Alpha取样棉签由生产关键洁净产品的世界领导者所生产并认证，确保了极低的TOC背景水平。棉签坚硬的长手柄和热合聚酯棉头能平均、有力地擦拭取样区域。除此外，折断点的设计能使棉签头经最小化处理，轻易地折断在样品瓶中，降低污染风险。棉签吸收力好，能有效吸附去除表面的残留物，并完全在稀释剂中释放。特性及优点应用广泛在必须要遵守法规规范的行业，Sievers经认证的样品瓶是正确的选择。其常用的应用场合包括：医药行业的纯化水、注射用水和清洁验证检测，以及市政饮用水行业的源水和出厂水取样。Sievers经认证的TOC样品瓶验证测试降低污染和操作误差Sievers经认证的TOC样品瓶、预酸化样品瓶和DUCT样品瓶都带有特氟龙表面的硅树脂材料垫片，可以保护样品的完整性。DUCT样品瓶还包括特制的隔膜，以最大程度地减少CO2的侵入。每个样品瓶的瓶盖都是防尘设计，避免了可能由实验室或工厂内的误操作所导致的潜在污染。超洁净Sievers经认证的TOC样品瓶、预酸化样品瓶和DUCT样品瓶是在ISO 9001质控环境中，用经验证的自动设备进行清洗的。样品瓶在最后清洗步骤时，用低TOC试剂水进行冲洗，因此有机物残留很低，洁净度高。而且每批次都经过检测，确保TOC背景最小化。Sievers TOC样品瓶和DUCT样品瓶经过认证，确保TOC低于10 ppb，能适用于各种关键应用，包括USP 、EP和ChP的水质检测。兼容于其他品牌TOC分析仪Sievers经认证的TOC样品瓶适用于绝大部分TOC分析仪品牌，包括Sievers、岛津、OI Analytical、Teledyne-Tekmar和Skalar等。便捷的询价和订购Sievers经认证的40 mL TOC样品瓶和预酸化样品瓶每盒为72个；DUCT样品瓶每盒30个。批量购买和Sievers仪器客户均可享受折扣。为了增加便利，可以自定义交付程序以满足特定需求。立刻联系我们，进行订购吧！注：*Texwipe的产品。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

Sievers分析仪将于7月21日举办《深入了解内毒素检测平台——最新技术发展如何提高内毒素检测仪的易用性、生产力和数据可靠性》网络研讨会，欢迎免费参加！时间：2022年7月21日（周四）下午13:30（北京时间）语言：英语费用：免费扫描下列二维码，即可注册参加如果您因时间原因无法参加此次网络研讨会直播，也可进行注册，研讨会结束后，您将收到研讨会的录像链接，可随时随地在线回看。在本次网络研讨会中，我们将介绍目前的细菌内毒素检测（BET，Bacterial Endotoxins Testing）技术，以及每种技术的优缺点。我们还将讨论微流控技术，了解其相较于传统的凝胶法和96孔板法进行内毒素检测的优势，以及如何通过微流控技术，简化QC实验室的内毒素检测，并通过减少鲎试剂使用量对鲎进行可持续性保护。会上还将介绍Sievers® Eclipse®内毒素检测仪，了解仪器开发的原因及其如何简化和自动化内毒素检测，同时保持合规性。使用Eclipse内毒素检测仪，可在9分钟内设置合规的21个样品测定，显著提高效率。使您深入了解Eclipse与市场上其他技术相比较的优劣，并且如何在QC实验室中对其进行评估和验证，以证明其用于常规内毒素检测的可行性。会议内容包括：●内毒素检测技术概述●为什么开发Sievers Eclipse内毒素检测仪●微流控技术相对于传统凝胶法的优势●QC实验室如何自动化和简化内毒素检测，并通过减少鲎试剂使用量对鲎进行可持续性保护●Eclipse内毒素检测仪如何符合药典要求●数据可靠性欢迎以下相关人士参加！●QA与QC人员●微生物人员●验证人员●计量人员●运营人员演讲人Meg ProvenzanoSievers分析仪全球产品经理 - 生物检测Meg Provenzano是Sievers分析仪生物检测全球产品经理。她在细菌内毒素检测行业拥有超过10年经验。Meg担任过质量控制、技术支持、产品管理等多个职位。她以客户为中心，无论是技术问题、分析检测支持还是软件问题，她都能亲自动手创建解决方案。Meg毕业于美国卡罗来纳海岸大学海洋科学和生物学专业，专注于宽吻海豚种群研究，还经常协助进行海洋哺乳动物搁浅营救。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

2021版《国家重点保护野生动物名录》正式将内毒素检测试剂所用原料鲎（中国鲎和圆尾褐鲎）列为国家重点二级保护野生动物，鲎试剂的供应或多或少受到了一定影响。然而，鲎试剂仍是目前世界最灵敏高效的内毒素验证手段，我国药典也尚未完全接纳鲎试剂以外的替代方法，各大制药厂商仍需遵循各国药典规范，使用鲎试剂作为内毒素检测的合规方法。Sievers® Eclipse®月食细菌内毒素检测可最多减少90%的鲎试剂使用量，是您在当前鲎试剂供应减少情况下的理想选择！Sievers分析仪研发了新一代革命性的细菌内毒素检测Sievers Eclipse月食细菌内毒素检测（Bacterial Endotoxin Testing，BET）平台，使用户意识到当今社会的需求，既要保护珍贵的自然资源，又要遵守药品和医疗器械制造商必须满足的严格的分析和监管要求。通过最高减少90%的鲎（Horseshoe Crab，HSC）试剂使用量，Eclipse月食检测平台可减少这个星球上最敏感且无可匹敌的天然内毒素检测试剂的需求量。Eclipse月食平台在提供完全合规的细菌内毒素检测方法的同时，能够保护鲎物种的存续。Sievers Eclipse月食细菌内毒素检测平台最高可减少85%的化验准备时间，同时又能满足《美国药典》、《欧洲药典》、《中国药典》和《日本药典》的要求。通过创新性的设计，Eclipse月食平台可显著减少移液步骤，减少操作员之间的操作差异，并简化化验准备。优势节省鲎试剂的使用量，减少检测时间，并增加样品检测量，同时又不牺牲准确度或监管合规性。Sievers Eclipse月食平台提供完全合规的细菌内毒素检测方法，同时能够保护鲎物种的存续。分析仪吸光度分析仪具备稳定的37℃培养控制与离心技术，并能确保数据传输安全。 软件  高度定制化的企业解决方案，符合21 CFR Part 11和ALCOA+数据可靠性要求。微孔板精确的微流体处理设备，可通过微流控技术以及嵌入式内毒素标准品与阳性产品对照PPC（Positive  Product Control），实现自动化操作。事半功倍，简约而不简单最高减少90%的鲎试剂使用量最高减少85%的准备时间，可在最短9分钟内完成化验准备最高减少89%的移液步骤，并降低操作员重复性压力损伤的风险提高每日样品检测量满足全球监管要求符合21 CFR PART 11和数据可靠性准则Sievers Eclipse月食细菌内毒素检测平台具有四大关键优势：监管合规性Eclipse平台包含三个组件：分析仪、微孔板和软件。专为制药、医疗器械和透析市场的水和药品质量控制检验所设计。本平台使用了商业化供应的、FDA许可的制造商所生产的鲎试剂LAL，满足全球药典：《美国药典》USP、《欧洲药典》EP 2.6.14、《中国药典》ChP四部和《日本药典》JP 4.01的所有相关要求。Eclipse月食平台提供给用户每次分析运行21个样品的能力，灵敏度低至0.005 EU/mL。本平台集成了自动化技术和动力学显色方法，满足监管合规性，具有无与伦比的性能和效率。简化操作Eclipse月食平台极大地简化了化验设置，使用了嵌入式的内毒素标准品（Reference Standard Endotoxin，RSE）和阳性产品对照（Positive Product Control，PPC），节省了时间。移液步骤最高减少89%，且降低了操作员重复性压力损伤的风险。分析性能专利的Sievers Eclipse微孔板通过精确的微流体技术，提供了强大的分析性能。该技术通过嵌入式内毒素标准品和阳性产品对照PPC，并采用一致的液体处理，实现了自动化操作，可以获得准确的结果，并降低误差和污染风险。效率提高本系统通过最高减少85%的劳动量和90%的昂贵的鲎试剂使用量，大大提高了实验室的检测效率。通过技术进步实现更高的精确度，并采用更少的步骤，Eclipse平台减少了对操作员进行广泛培训的需要，且降低了重复性压力损伤的风险，同时增加了用户的单日化验次数。Eclipse微孔板Eclipse微孔板是一种精密设计的微流体处理设备，旨在大幅简化用于检测细菌内毒素的动力学显色试验。这一突破性的微孔板可进行完全合规的内毒素检测试验，同时每板可提供21个样品的检测量。与Eclipse分析仪和软件配合使用的Eclipse微孔板使用了离心力和气动腔来进行测量，并将精确量的鲎试剂水、样品以及鲎试剂均匀滴加至104个光学池中检测。104个光学检测池包含26个分区：5个标准曲线分区，可选择运行3、4或5点标准曲线，一式三份。这些分区预先储存有内毒素标准品，其范围在50-0.005 EU/mL之间。其中每个分区均包含一个阴性对照池。21个样品分区，用于运行样品和0.5 EU/mL阳性对照PPC，一式两份。为确保在37±1℃条件下发生鲎试剂LAL与内毒素的反应，Sievers Eclipse月食分析仪使用了红外温度监控仪（NIST可追溯型）来测量微孔板在整个检测期间的精确温度——这在业界属于首创。如何开始01在准备开始执行化验时，分析员将55 μL的鲎试剂水吸入每个标准曲线分区中，然后，分别将55 μL的每种样品吸入其余的21个分区中。如果鲎试剂制造商的使用说明有要求，则用户可以选择预孵育样品和标准品。加入了所有样品之后，向检测板的中心加入1.0 mL的鲎试剂，总计27个移液步骤，并开始进行化验。02微孔板旋转，自动将鲎试剂和样品分配进每个计量室，为专门设计的气压室加压。然后，微孔板缓慢下降，以去除施加在气室上的重力，然后按其梯度，将鲎试剂和样品压入光学检测池中，以1:1的精确比例进行混合。03预先储存的内毒素标准品、鲎试剂和样品的独特混合程序，使用Sievers Eclispe平台的专属动作和技术将溶液完全混合。溶液均匀后，每5秒在405 nm处，读取每个光学检测池，从而得到每个反应的高清视图。创新的设计与精确的微流控技术相结合，最高可减少90%的鲎试剂使用量，在最短9分钟内，以27个移液步骤完成化验准备设置。如果您想更详细地了解Sievers Eclipse月食细菌内毒素检测仪，欢迎联系我们！◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

背景介绍锅炉系统是一个半封闭的循环系统，它的工作原理是先将水加热使其转换为水蒸气后驱动发电机发电，与此同时蒸汽冷凝结成水后继续回到系统循环使用。因此锅炉水的化学组成直接影响了锅炉效率和燃料的消耗。不合理的水处理容易使锅炉生成结垢并对锅炉系统产生腐蚀。水中的杂质在高温的锅炉管壁上很容易生成结垢和沉积物。结垢会隔离锅炉管，降低锅炉加热效率，在生成同等蒸汽的情况下耗费更多燃料。例如，一个中度结垢的250HP锅炉相比一个“洁净”的锅炉，在产能相同时，每年要多消耗几千美元的燃料。而且腐蚀会降低设备的使用寿命，并需要更多的维修费用。锅炉系统中的腐蚀会快速损坏管路导致工厂停产。因此一个正常运作的脱气器和一个准确的化学水处理方案可以有效解决腐蚀问题，大大延长锅炉寿命。而有效的锅炉防腐蚀方案也离不开有效的监控方案。常用的一种技术是监测和控制进水的硬度和铁离子含量。确保水质最适宜的化学组成可以大大降低沉积和结垢的风险。若您对锅炉的化学性质不太了解，这种情况下您需要选择更好的监控系统。图1：锅炉系统示意图锅炉系统通常由几个易被腐蚀的关键部件组成。一旦腐蚀发生在任一部件上，会大大降低锅炉的工作效率。目前判断腐蚀是否发生的最好方法是监测锅炉水中是否存在有机物。通过对锅炉水中总有机碳（TOC）的检测，可以很好地检测系统的完整性及腐蚀情况，避免因腐蚀而产生严重的后果。大部分工厂都会根据锅炉工作压力，对锅炉进水的TOC值设置一个最高限值。通常来说，压力越低，对杂质含量控制的要求就越低。大部分水中自然含有的有机物可以通过离子交换或物理过滤（例如超滤）等方法去除。但部分氧化物，需要额外的步骤才能被去除或降解。锅炉腐蚀的诸多重要形成原因中，有一项是因为二氧化碳（CO₂）。二氧化碳能以可溶解气体状态进入冷凝系统，或者它也能与给水中碱性的碳酸氢盐及碳酸盐相结合。通常脱气水中往往不含可溶解的二氧化碳。但下方的化学方程式显示了碳酸氢盐或碳酸盐是如何自然地分解成二氧化碳的。反应12NaHCO₃+热量→Na₂CO₃+CO₂+H₂O反应2Na₂CO₃+H₂O+热量→2NaOH+CO₂反应1为完全反应，而反应2的完成度仅为 80%。由二氧化碳而导致的侵蚀表征，通常为金属的缺失，典型的症状为管路底部的管壁呈现腐蚀凹槽。在冷凝系统中最易发生这种情况的是管路的螺纹区域或者受压区域。图2显示了在较长的一段时间内对锅炉水的一个监测结果。在这个工厂里，经理对TOC值设置了一个限值：80 ppm TOC，在监测的这段时间内TOC值一直低于限值。一旦TOC超过了规定值，操作员会快速报告情况并及时改进。平均值（ppm）57.2标准偏差（ppm）3.6RSD6.3%图2：锅炉水中的TOC检测Sievers InnovOx工作原理Sievers分析仪一直致力于开发TOC分析的创新技术，意在为复杂应用提供最为稳定的TOC分析仪。Sievers® InnovOx TOC分析仪将技术创新带到了一个新的领域。采用极为有效的超临界水氧化技术（SCWO），InnovOx能对几千个水样连续监测而无需重新校准，也无需仪器维护或者更换零部件。Sievers InnovOx的操作原理基于湿式化学氧化技术，在水样中加酸和氧化剂。无机碳通过吹扫可去除，然后水样在过硫酸盐和高温作用下被充分氧化。所产生的二氧化碳由非色散红外分光光度计测量。InnovOx将水样和氧化剂的混合物加热到高温，保证充分氧化并将液体水样转化为超临界状态。一旦进入该状态，超临界水氧化（SCWO）现象就发生了。这个创新技术能达到99%的氧化效率，从而使TOC测试达到极高的精确度和准确度。Sievers InnovOx在每次测定结束时，也会去除有问题的样品基体。因此，氧化副产物、盐等物质不会在反应器、管道和阀中残留。总结优化锅炉的性能对于减少防护性的维护或者维修十分重要，而且能最大化盈利率。超临界水氧化技术为目前的TOC检测技术提供了创新和更绿色环保的解决方案。Sievers InnovOx提供可靠、有效的TOC监控解决方案，是整套锅炉水系统不可或缺的组件。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

背景清洁验证是近年来，国内外制药企业与监管机构关心与讨论的热点话题。在各国与各地食品药品监督管理总局（FDA）的检查中，清洁验证的问题位于最常见十大检查缺陷之一。在中国，清洁验证的实行开始于2011年。中国卫生部于2011年春，发布2010版《药品生产质量管理规范（2010修订）》（GMP 2010）。其中，第一百四十三条，第一次明确提出了对与药品直接接触的设备表面，需要做清洁验证。第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。清洁验证，是工艺验证的一部分。现在的流行趋势，认为它也应该应用药品生产的生命周期的规律。建议在药品研发及最初生产工艺设计时，就制定出清洁验证的标准操作规程SOP。清洁验证样品的分析方法选择有很多，比如液相色谱LC、气相色谱GC、气相色谱质谱联用GC-MS、紫外UV、滴定、电导率、总有机碳TOC、pH等。无论选择何种分析方法，均需要根据GMP指南，在清洁验证SOP的设计阶段，通过分析方法的方法验证。选择强有力的分析方法，对于清洁验证样品的检测，非常关键。Sievers分析仪建议您，对于有机的目标化合物，选择总有机碳TOC方法，事半功倍。TOC方法的优势01检测灵敏度非常高，达到ppb（μg/L）级别通常LC的检测限均在ppm（mg/L）级别。一般来说，清洁验证的样品是非常干净的水样，与清洁前的清洁用水无任何肉眼可见的差异，GMP要求其无肉眼可见的颜色与异物。这样的样品，经常低于LC的检测限，仪器报告“未检出”。如果采用TOC方法，则可以准确检测低浓度样品。02分析时间短，一般2-6分钟相比于LC动辄1-2个小时的分析时间，TOC的分析时间非常短，一般单次分析时间仅2-6分钟。Sievers的高端TOC分析仪，分析时间仅2分钟。03方法稳定性好，仪器校准周期通常在3个月至1年不同于LC的方法，由于色谱柱的老化、流速的改变等原因，样品出峰的保留时间易于漂移，需要每次检测前，使用标准品校准仪器。TOC方法的校准稳定性很长，一般校准一次可以稳定3个月以上。Sievers的高端TOC分析仪，稳定周期达到1年。即一年校准一次即可。04消耗品成本低相比于LC高纯的流动相、昂贵的色谱柱，TOC的消耗品成本低很多，仅为UV灯与化学试剂盒。自1993年美国食品药品监督管理局US FDA出版《 清 洁 验 证 检 验 指 南 》（Inspection Guide on Cleaning Validation）以来，多项研究已发表，证明了总有机碳分析法在检测污染物含量方面可以胜任。总有机碳TOC分析法是在评估清洁有效性时，检测污染物残留的一种可接受的方法。总有机碳分析法适合质量保证检测、设备放行、USP水放行、棉签采样、淋洗采样、原位清洗（CIP）应用和在线过程控制。总有机碳和电导率分析法可代替专属性品种和清洁剂残余检测法。在美国与欧洲，经过了过去20多年对清洁验证工作的探索，目前有大约超过一半的药企，清洁验证的分析方法采用总有机碳TOC法。为了更好地帮助全球制药企业采用简单便捷的TOC方法，开发清洁验证，Sievers分析仪专门编写了《清洁验证支持包》，支持您快速使用TOC方法，建立清洁验证的SOP。此文档有偿销售，如有意购买，请联系我们。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

水质监测是制药生产的基石。无论用作原料还是用于工艺、配方、试剂、中间体和/或清洗，水对GMP工艺而言都至关重要，因此必须对水质进行监测。按照美国药典USP 1231 《制药用水》要求，总有机碳（TOC）和电导率是水质的两项关键属性，必须进行监测。TOC和电导率检测值用于验证是否满足药典和控制工艺要求，可采用准确度、精确度、响应速度、价格不同的各种技术进行分析。Sievers® M9或M500分析仪可同时检测TOC和电导率，提高仪器投资的回报。在做新设备投资决策时，企业需要尽快验证系统和优化其使用以最大化投资回报。新设备投产的第一步是安装和验证。安装的简单或复杂具体取决于分析仪的使用位置（如：在实验室中安装，还是通过管道与水回路连接）。设备和方法验证是制药应用中使用的所有设备的关键要求，以确保设备的功能和对应用的适用性。验证检测程序的制定、质量或合规管理人员对程序的审批、检测的执行、报告的编制等均需消耗大量宝贵资源，且常常需要几周或几个月的时间。与有资质的服务机构合作，他们可在验证检测执行之前提供检测程序，加速验证流程的实施，并为制药企业节省大量资源。在设备完成验证并投用之后，可靠的采样或在线监测流程可发挥分析仪的最大优势。使用经认证的低TOC样品瓶是检测用水点（POU）样品TOC的有效方法。使用样品瓶能在洁净的环境中以高效的方式进行采样，同时能尽可能减少外部污染，以便TOC结果能很好地反映水源或清洁流程的实际情况。由于样品瓶不引入污染物，因此能确保检测值可信，并最小化不必要的二次检测所产生的成本。特种样品瓶可减少手动或冗余流程，节省时间和成本。如果客户的样品中含有生物制品或蛋白质，则样品酸化可大幅提高溶液中TOC的回收率，从而避免低回收率导致的误判。对于清洁验证等应用，错误的低回收率（或清洁度的误判）会增加风险，长此以往最终增加成本。经过预酸化处理的经认证的低TOC样品瓶能免去为每个样品手动加酸的步骤，并确保采样和分析过程保持一致，以此减少此类应用的采样和/或处理时间。此外，对单个样本同时检测TOC和电导率也可以提高效率，作为“精益实验室”计划的补充。使用特种样品瓶可防止样品瓶表面发生离子浸出，防止CO2溶解在样品中所导致的TOC检测值偏高。与传统的仪器和探头分析相比，此样品瓶能确保TOC和电导率测量准确，大幅提高样品的可靠性并节省时间。每个生产运行都必须评估并降低缺陷或偏差风险。降低风险计划的一部分应包括对检测设备进行定期验证以确保准确性。验证的频率取决于多种因素，包括未检出缺陷的成本、潜在的报废可能、生产停机、验证流程本身的成本和复杂程度等。一些企业选择每天或每周检测已知标准品的TOC或电导率，以确定检测系统可能会发生漂移或故障的周期时间或样本数量，以便采取干预措施。用于确认设备准确度和精确度的标准品应按照ISO 17034《标准物质/标准样品生产者能力认可准则》认证和认可。此项认证的目的在于验证标准品是否在有可靠质量管理体系的设施中生产，并经过认可机构定期审计，且标准品符合国际认可的可追溯性和特征要求。未经认证或认可的标准品，可能有更高的缺陷率或不准确性，增加未检测到的过程偏差的风险。水质监测系统发生故障时，调查、采取纠正和预防措施在时间和金钱上的成本都很大。不合格（OOS）事件经常会消耗宝贵的资源，导致停产或产品不放行，直至调查解决问题为止。通过频繁的设备验证（最大限度地减少产品风险）和对工艺设备的透彻理解，可以最大限度地降低这些成本。随着调查评估可能的根本原因，了解设备之间的相互作用（例如分析仪检测、用于设备确认的标准品、采样用的样品瓶等）能加快调查速度。对于调查中可能涉及的所有设备，必须有可靠的可追溯性，以确保更快地消除潜在的根本原因，从而节省宝贵的时间和金钱。一些设备制造商和服务供应商甚至会与制药企业合作，协助进行OOS调查，确保用户最大限度地延长正常运行时间。高质量的分析仪对于需要监测药典合规性和工艺优化的水处理过程非常有价值。通过减少不合格事件，最大化产量，为水质或清洁过程优化提供关键参数信息，制药企业可以轻松回收前期投资。在充分利用仪器仪表方面，企业正在寻求准确性、合规性和效率——这些因素相结合，可以降低风险和优化过程控制，从而节省成本。然而，仅靠一台设备并不能为结果提供保障。通过设备验证和定期性能确认，制药企业可安心运行工艺并信赖仪器的检测结果。可靠的采样程序和优质的耗材使仪器可以得到充分利用。为特定应用设计的专用样品瓶可减少外来或手动操作风险，从而获取更多利益。考虑从头到尾的水质监测流程的制药企业，将处于更有利的位置，实现分析仪投资回报的最大化，同时释放更多宝贵资源以专注核心业务工作。作者Susan GarciaSievers分析仪耗材与服务高级产品经理Susan Garcia是Sievers分析仪耗材与服务高级产品经理。她曾担任Sievers分析仪耗材质量工程师和制造工程经理，领导工程与技术团队为Sievers分析仪的产品生产提供支持。Susan在职期间负责了多项重大质量改进和产品开发项目，包括标准品ISO 17025和ISO 17034的认证、总有机碳和电导率分析仪相关新耗材的产品上市等。Susan获得美国莱斯大学化学工程专业学士学位，在医疗健康和生命科学领域的工程、质量、制造、产品管理有超过17年的工作经验。Susan于2005年加入GE医疗，于2010年转入GE分析仪器，开始参与Sievers分析仪系列产品的相关工作。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

总结示范厂厂址 – 美国犹他州南乔丹市（South Jordan）技术应用 – 直接饮用水回用（DPR，Direct Potable Reuse）工艺中的有机物监测技术设备 – Sievers®总有机碳TOC分析仪项目简介 – 直接饮用水回用（DPR）项目的成功实施能够极大增强当地的抗旱能力。为了消除公众对作为饮用水源的DPR水的误解，并使DPR水处理工艺保持最佳运行水平，水处理厂需要使用能够实时监测水质的技术设备，例如总有机碳TOC分析仪。水质监测是优化膜生物反应器（MBR，Membrane Bioreactor）和臭氧氧化工艺性能的关键步骤。影响技术选择的因素 – DPR示范厂需要一台能够灵活监测多个不同水质样品流的TOC分析仪。他们还需要用紫外过硫酸盐氧化和膜电导（MC，Membrane Conductometric）检测技术来进行可靠、准确的TOC测量。关键词 – 直接饮用水回用（DPR）、总有机碳（TOC）、有机物监测、Sievers M5310 C TOC分析仪项目背景犹他州是美国最干旱的州之一，其5400万英亩的土地中有90%极度干旱。犹他州盐湖县南乔丹市的地下水被尾矿污染，因此当地没有饮用水源。城市的饮用水大多购自尤因塔山区（Uintah Mountain）和普罗沃河地区（Provo River）的供水商。犹他州政府资助了DPR示范项目，以测试未来在当地实施DPR计划的可行性。示范厂将运行3到5年，为未来DPR计划的正式实施提供参考架构。图1. DPR示范项目的鸟瞰图DPR示范项目的水源是处理后的南谷下水道系统（South Valley Sewer）的废水。DPR示范厂采用先进工艺组合以求实现高水质目标，并成功实施稳健的多重障蔽除污法的废水处理工艺。示范厂由5个不同的工艺部分组成，即臭氧化处理（Ozonation）、生物活性过滤（BAF，Biologically Active Filter）、超滤（UF，Ultrafiltration）、颗粒活性炭处理（GAC，Granular Activated Carbon）、紫外消毒（UV Disinfection）。来自膜生物反应器的进水滤液通过臭氧化处理之后，进入深度处理工艺部分。臭氧是强氧化剂，能够分解有机污染物。在臭氧化工艺之后，是生物活性过滤工艺，为生物提供生长介质，并进一步分解污染物。超滤工艺过滤掉微生物，而粒状活性炭处理工艺吸附残留的微量污染物。DPR示范项目的最后一步是紫外消毒工艺，能够有效地消除水中的病原体。挑战DPR计划成功与否，取决于公众对DPR的接受程度和意见。由于公众普遍对DPR认知不足，因此需要花时间向公众讲解有关废水回用及净化处理的知识。DPR示范项目未来能否成功，很大程度上还取决于基于监测数据的决策，因此项目工程师面临如何实时连续监测工艺中的有机污染物含量的难题。废水处理工艺的目的是去除源水和废水中有害人体健康和破坏环境的有机污染物，因此掌握一套使用便捷和性能可靠的水质监测方法就至关重要，其中最关键的是必须能够了解和测量初始工艺和后续工艺中的水中的有机物含量。解决方案犹他州南乔丹市的DPR示范厂将总有机碳测量值作为主要的关键工艺指标（KPI，Key Process Indicator），因此需要使用能够灵活测量多个不同水质的样品流的TOC分析仪。示范厂为了达到监测要求，选用Sievers M5310 C TOC分析仪，这款分析仪采用膜电导（MC，Membrane Conductometric）检测和紫外过硫酸盐氧化技术。图2是示范厂的总体工艺流程图和各个工艺部分。在DPR工艺开始时进行TOC监测。严密监测从废水厂进入DPR示范厂的废水，并根据监测结果来调整深度处理工艺。在生物活性过滤工艺之后再次进行TOC监测，以确保污染物的去除率。在紫外消毒工艺之后，可以通过TOC分析来确定最终水质。图2. 直接饮用水回用示范项目工艺步骤[1]结论许多地区面临饮用水短缺的问题，而DPR项目等创新性解决方案是未来提高当地抗旱能力和自主供水的不二选择。有了这种严格的水质监测系统，水处理厂就能够根据监测结果来做决策，并用准确可靠的监测数据来消除公众对DPR等新饮用水源的不信任。用于监测有机物的TOC分析法是一种简便而功能强大的方法，可用于优化工艺、保证水质、满足法规要求等领域。南乔丹市选用Sievers M5310 C分析仪来成功展示DPR项目的可行性，并为未来此类项目提供参考框架，从而为当地社区提供足够安全和低廉的饮用水。参考文献[1].Whotcott, G., & Rasmussen, J. (2019, July 29). South Jordan City – DPR Demonstration Project. Arizona Reuse Symposium. Symposium conducted at the meeting of Water Reuse Arizona & AZ Water Association, Flagstaff, AZ.◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

介绍对于药品质量控制（QC）检测，过渡到制药4.0代表着对传统方法的颠覆，以及向自动化、实时检测（RTT）/实时放行检测（RTRT）和过程分析技术（PAT）转变。这种转变适用于产品和工艺参数的分析，包括常规产品检测、制药用水监测、原材料和活性药物成分检测，及持续的过程验证和控制，例如清洁验证。除了自动化之外，这一演变的一个关键组成部分是数字化。数字化和自动化不仅有可能彻底改变QC效率，而且还可以通过减少人为错误和可变性来提高质量和合规性。质量控制转型的三个关键因素是：自动化检测在线监测数字化重点领域原材料、活性药物成分和最终产品的检测公用工程监测（如制药用水监测）清洁验证软件随着制药公司从数字化的角度向制药4.0迈进，他们专注于数据可靠性、数据的自动转录以及使用先进的数据分析进行持续的过程控制。除了数字化转型之外，他们的目标是将大量常规检测转移到线上，并寻找可以提高生产力和/或提供先进过程控制的平台。此外，从日常运营角度看，QC实验室正在寻求实用的方法来精简过程，在实验室中用更少的分析师来管理检测（在新冠疫情期间，伴随社交距离的要求，这一方面尤为重要），并完成更多远程工作和数据审查。因此，“精益实验室”计划对于帮助自动化任务、提高效率并为制药4.0运营模式做出贡献是必不可少的。自动化检测在当今的QC实验室中，提高效率以安全、快速地放行产品，同时保持合规性至关重要。实验室越来越依赖设备和技术来减轻工作、提高生产力并更快地监测趋势。通过采用技术来最大限度地减少可重复的任务，例如样品制备，或切换到高通量在线检测，实验室可以节省时间和资源，同时最大限度地提高产量。自动化还减少了与各种过程相关的人工误差数量和可变性，从而尽可能减少重新检测，确保更好的质量。同时提供了一种基于风险的方法来优化检测并减轻分析师重复的手动任务，因此他们可以专注于更具战略性的活动。示例细菌内毒素检测的微流体自动化使用向心微流体平台的自动化是当今市场上最简单的内毒素检测自动化形式，它大大减少了内毒素检测实验的手动设置步骤。微流体自动化利用微通道网来引导和混合流体以进行自动化内毒素测定，从而显著减少手动操作时间。通过最大限度地减少移液步骤，向心微流体自动化降低了分析设置的复杂性，并降低了导致代价高昂的重新检测的风险和出错机率。预嵌入的标准品和阳性产品对照（PPC）用于自动化标准曲线和PPC峰值，从而为实验室节省大量时间并减少移液步骤和出错机会。此外，微流控液体处理为最终用户精确称量所有液体，这意味着在移液实际操作过程中通常需要的精度会降低。总体而言，通过微流体自动化，药典内毒素检测可以轻松、快速地进行，且出错的机率更小。手动操作步骤仅用于为内毒素检测、样品和1mL鲎试剂进行移液——完全合规的内毒素检测可在9分钟内完成设置，仅需27个移液步骤，可以检测最多21个样品和最多5点标准曲线。微流体自动化使实验室能实现他们想要的高通量检测和简单的分析设置，而不必担心占用空间、复杂的验证或合规性。当运行检测时，数据每五秒传输一次到软件，使分析人员可以在整个检测过程中频繁检查进度并实时查看数据。此自动化检测与符合21 CFR Part 11的软件相结合，展示了实验室使用简单且可定制的平台实现效率和数据可靠性的动力。在线监测通过转向在线QC检测和持续监测质量参数，可以获得重要价值。在线水监测就是一个很好的例子。随着2004年PAT指导文件的发布，企业开始考虑在全自动/在线状态下的水检测会是什么样子。直到最近，这些技术才得以更大规模地实施。制药行业现在正在向PAT工具和应用过渡，如对总有机碳（TOC）和电导率的实时检测，并且，药典规定的四种制药用水属性（TOC、电导率、内毒素和微生物）的自动化检测技术的发布只是时间问题。这些来自PAT的实时数据确保过程得到控制和充分理解，同时节省采样和分析时间，并做到根据信息快速做出决策。示例1生产用制药用水的实时检测（RTT）在线水质监测在制药和生物技术行业已十分普遍，提供水质的实时检测并与PAT保持一致；但为了通过使用在线仪器将水放行到生产中，在线水监测系统必须根据RTT的药典要求进行适当验证。目前阶段，实验室和在线监测通过抓样进行制药用水的药典检测和放行，两者是分离开的。这引入了污染的可能性，并延迟了水放行到生产中。RTT消除了这些低效率，为制药和生物技术公司节省了时间和金钱。要实施RTT，必须考虑各种要素以便将质量源于设计（QBD）构建到过程中并降低患者风险、过程风险和业务风险。制药用水的实时检测和放行的主要好处和考虑因素包括：可以安装在线仪器用于过程监测、控制和理解。RTT通过从实验室取样监测后对水放行过渡到实时在线监测和放行来实现这些操作。与标准实验室抓样相比，RTT提供实时过程控制和理解，降低生产风险和患者风险。RTT实时建立参数以保护工艺决策，减少批次放行的时间，消除中间的样品处理，节省时间和金钱。要成功实施RTT，需要考虑许多因素，例如技术选择、验证、方法转移和等效性等。依靠业内解决方案提供商或顾问可以更好地了解将RTT纳入制药用水检测的步骤。示例2实时设备放行的在线清洁验证满足当今生产需求的压力促使制药企业采用PAT来实现效率。将在线TOC分析与清洁验证相结合，可以将卓越运营和精益实践纳入工艺。清洁验证程序必须通过检测特定的质量属性来证明设备全面的清洁度。因TOC和电导率分析在评估设备和过程的总体清洁度方面所具备的准确性和精确性，TOC和电导率经常用于清洁验证应用。在线分析这些质量属性可提供实时数据，以便对工艺过程进行理解、控制、故障排除和优化。将TOC分析仪与原位清洗（CIP）工作站集成在一起，可实现在线清洁验证。虽然这种集成需要进行设计和设备改造以成功满足TOC分析仪和CIP工作站的要求，但它最终会带来更高的工艺过程效率。在FDA关于PAT的指导文件中，鼓励制造商采用在线技术来持续展示验证、了解过程并积极地将质量融入产品。在线技术可以提高效率，更关注工艺改进机会和风险管理。在线清洁验证或持续验证程序中，可以与CIP工作站完全连接，以进行实时循环分析和设备放行。在线配置可减少人工交互并消除采样或实验室分析中的误差风险，同时保持合规性、准确性和数据可靠性。在线清洁验证提供过程理解、过程控制、效率提升和优化。为了充分利用清洁验证数据，TOC分析仪提供精确、准确和稳固的数据，符合数据可靠性要求。凭借经验证和准确的结果，数据可用于做出重要决策、实时放行设备、故障排除并对未来设施的清洁过程进行优化。数字化随着实验室进行QC数字化转型，最初的关注领域通常包括：过渡到不需要手动数据转录简化各种设备、技术、软件和实验室信息管理系统（LIMS）之间的数据管理、审查和共享确保数据可靠性使用实时数据分析来跟踪趋势并防止出现不合格（OOS）结果对于关键的药典检测，如TOC、电导率、内毒素和微生物，实验室正在过渡到仪器和软件，这些仪器和软件是在考虑了更广泛的数字化目标以及基本的数据可靠性要求下开发的。由于实验室处于数字化转型的不同阶段，因此设备和软件必须能够支持这种演变。当涉及到不同类型的检测设备时，拥有多个工厂的全球公司通常希望保持一致和统一。技术的统一使正确调整全球SOP和分析数据更容易。如果所有全球工厂都使用相同的方法进行放行检测，则还可以简化向监管机构提交全球数据的过程。在现今的实验室中，人之间的互动在数据审查和签字方面是必须的，并对确保数据的准确性和非伪造性非常重要。增加可以安全审查和电子签名的数据的二次审查，并带有审查人员及何时审查数据的时间戳，有助于加强实验室的数据可靠性并增加一道安全保障。安全准确地生成非主观结果的软件程序（依靠人工输入的结果）可以更好地与检测保持一致，因为出错的空间较小。最后，采用符合21 CFR Part 11标准的集成、经验证的软件的QC新技术，可以让实验室放心，数据不仅安全，而且会提供准确可靠的结果，并易于追踪。这些更新的技术通常带有对用户更友好的软件，使培训和合规性变得更容易。示例可定制的企业软件，用于将数据连接到关键决策数据可靠性和连接性是制药行业的关键要求，从中心位置轻松管理电子数据和元数据的要求通常是制药行业新软件的技术规定，例如跨多个现场的TOC仪器软件。企业不仅必须确保数据可靠性以确保合规性及其在患者安全性方面的作用，还必须努力实现跟上生产需求所需的效率和生产力提升。这意味着来自生产和实验室系统的关键数据应输入到可以快速做出明智决策的位置，以确保合规性并提高效率。为了满足要求，软件必须符合21 CFR Part 11合规性，并遵循 ALCOA+原则。远程数据管理是数字化实验室的另一个核心组成部分。审查和趋势分析实时数据的能力（如水系统的在线TOC和电导率监测）简化了过程，并通过安全、加密的数据传输更快地进行放行检测。QC实验室需要与Active Directory（AD）兼容的高度可定制的企业解决方案，以便轻松安全地登录、查看和电子签名。结合基于网络的数据管理，实验室需要数据安全功能，如：可自定义的访问、角色和权限，并能定期查看和导入审计追踪。使用此类软件，来自全球不同站点的多个仪器的数据可以从一个位置进行管理，从而能在事件发生时管理实时数据、OOS结果和审计追踪——实现更智能的QC。结论随着各企业向4.0迈进，重要的转型包括引入新技术和数字工具，以及接受新的工作方式。不仅需要技术来自动化检测或提高数据的实时速度，还需要集成数据并帮助消除大多数组织中存在的孤岛。向自动化、无纸化和完全数字化的演变（最终从传统的批处理转向连续制造）包括许多步骤，这将挑战QC实验室和相关职能部门以不同的方式思考并开始实施新的测试方法。虽然没有一个放之四海而皆准的计划，但QC实验室应该对自动化分析测试技术的最新进展，对在线和在线监测的转型以及合规软件和数据分析的进步感到鼓舞，以支持制药4.0所需的数字化转型。关于作者Kaitlyn VapSievers分析仪生命科学产品应用专家，负责为Sievers总有机碳（TOC）分析仪的用户提供技术支持。Kaitlyn与制药行业公司合作，根据全球药典监管标准使用Sievers的分析仪器对实验室用水和药品进行验证。作为一名应用专家，她还探索和/或开发新的应用，以简化水和药品检测过程。Kaitlyn拥有怀俄明大学化学工程学士学位。Hayden SkalskiSievers分析仪生命科学产品应用专家，专门从事细菌内毒素检测。Hayden在制药行业和质量控制微生物学方面拥有超过8年的经验，并就围绕内毒素检测的众多主题发表过演讲。此前，Hayden曾在Charles River Laboratories、Regeneron和Novartis任职，负责验证和执行内毒素检测的方法开发方案，提供客户支持、故障排除和支持大批量产品检测。Hayden拥有纽约州立大学奥尔巴尼分校的生物学学士学位。原文英文版刊登于《American Pharmaceutical Review》2022年Innovations at INTERPHEX特辑，本文有所修改。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

2004年，FDA发布了关于过程分析技术（PAT，Process Analytical Technology）的指导文件。它包含非约束性建议，旨在鼓励GMP制造商部署PAT以实现过程理解、过程控制和稳健的风险管理。PAT允许实时检测所需的质量属性以优化效率。获得实时数据的众多好处之一是无需手动采样或实验室分析即可理解和演示已验证的工艺过程状态。什么是实时检测RTT（Real-Time Testing）？在其他技术中，GMP制造商通过实施符合ASTM E2656的实时检测（RTT）来利用PAT，为制药用水的总有机碳（TOC）检测提供了标准实践。在线TOC数据有多种使用方式——过程监控、过程控制和过程理解。RTT经验证可提供过程监控、过程控制和过程理解，以实时将水放行用于生产。在考虑将RTT集成到当前制造/生产实践中时，需要注意以下几个阶段：准备任务、实施程序和持续维护。下面概述了RTT项目各阶段的步骤方法，其中包括每个阶段成功的关键要素。RTT阶段RTT要素第1阶段组织和定义★确定项目范围和原则第2阶段风险评估★评估当前和未来的阶段★技术选择★在水系统中放置未来阶段需使用的仪器第3阶段实施★验证未来阶段使用的仪器★方法转移（从当前到未来阶段）★检测系统等效性★使用点兼容性研究第4阶段报告/数据处理★数据处理和报告工具★报警和操作限值第5阶段维护★灾难性故障冗余性★预防性维护★OOS调查程序第1阶段组织和定义启动RTT项目需要团队、理由和变更控制批准。将质量检测从实验室转移到基层生产车间需要各职能部门的集体努力并达成共识，以建立基于风险的科学策略，从而实施在线TOC以实现水的实时放行。强烈建议来自所有相关职能部门的管理人员加入该团队，包括：质量保证、质量控制、验证、制造工程、设施/公用工程、计量和生产。从第1阶段到最终实施，变更控制委员会将参与审查、批准/否决和监控所获得变更的长期影响。变更控制委员会的职能是在RTT项目的整个过程中确保过程完整性并遵守法规要求。第2阶段风险评估在采用任何新技术时，都需要进行风险评估。对于RTT，与该项目相关的两个主要风险是引入新技术并确保仪器记录的检测结果能够指示水循环沿线的所有使用点（POU）。实施阶段包括一项桥接研究和一项POU可比性研究，以说明这些风险。在进行这些研究之前，应进行失败模式和影响分析（FMEA，Failure Mode and Effects Analysis），以评估过渡到新技术的相关风险，确定仪器记录的位置，并考虑对水回路中每个POU的风险进行排序。在准备执行FMEA时，有必要评估将发生变化的当前与未来阶段参数——采样计划、不合格（OOS）报告、设备地图、标准操作程序（SOP）、水系统设计、POU关键性等。定义这些参数以及它们会发生的变化最终会影响FMEA。在启动FMEA时，应考虑将要引入的技术。要过渡到RTT，当前和未来阶段的仪器在仪器确认和方法验证上应该“同等”或“同类”。方法验证包括准确性、精密度、稳健性、灵敏度、特异性、系统适用性、检测限和定量限协议，以确定方法是否适合其预期用途。完成FMEA后，可根据最能反映所有POU的水回路区域确定RTT仪器记录的位置。当水通过并返回储罐时，返回储罐的POU最有可能捕获和记录指示所有其他POU的检测值。有少数例外情况，可能需要第二台用于RTT的记录仪器（例如，闭环回路或热交换器）；然而，大多数情况下，返回到储罐的仪器能准确涵盖整个水系统。第3阶段实施实施阶段在RTT流程概述中显示为浅橙色，因为它是最终用户可以/可能外包给RTT解决方案提供商的唯一阶段。解决方案提供商可能会有一个与实施阶段相关的验证支持包（VSP），其中包含适用于RTT验证的所有必要的仪器安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）指标。除实施阶段外，最终用户还拥有第1阶段（组织和定义）、第2阶段（风险评估）、第4阶段（报告/数据处理）和第5阶段（维护）的要素和可交付成果，使实施阶段成为流程的独特阶段。对于RTT项目，从当前的实验室取样实践阶段转变为未来的在线监测和实时水放行阶段，首先需要标准的仪器安装确认、运行确认和性能确认（IOPQ）来验证未来阶段的仪器。桥接研究有助于根据ASTM E2656要求，将未来阶段与当前阶段的性能进行比较，即未来阶段仪器必须与当前阶段性能“相当或更好”。通过比较当前阶段的实验室仪器与未来阶段的在线仪器的性能，桥接研究包括实施阶段的方法转移和方法等效性要素。最后，风险最高的POU将由FMEA确定，每个POU上的TOC属性将与永久安装的记录仪器进行比较。这样做，可确保永久安装的RTT记录仪器输出反映水回路中所有POU的检测值，并完成POU可比性研究。第4阶段报告/数据处理21 CFR第11部分是数据可靠性的巅峰之作，适用于制药、生物技术、化妆品、医疗器械及食品饮料行业。维护受保护的/唯一登录、控制数据/元数据以及生成审计追踪只是维护数据可靠性法规的几种方法。在RTT情况下，远程登录和具有相关审计追踪的可传输数据对于限制直接访问记录工具的需求非常有价值。拥有一个具有专业知识的内部IT部门，以这种方式完全依靠SCADA系统路由数据是一种选择；然而，现在有一些固件和软件包允许用户将数据从在线仪器记录中分离出来，并连接到QC/QA实验室进行签核，同时保持必要的审计追踪，以便于RTT等应用访问和使用。设置操作和警报限值也是报告/数据处理阶段的关键要素。从建立过程能力指数（Cpk）和过程性能指数（Ppk）开始，将提供对工艺性能随时间变化的统计洞察力。Cpk和Ppk量化了外部限制与过程中心的标准偏差。使用已知的Cpk和Ppk定义操作和警报限值将有助于识别RTT的趋势，并在违反操作或警报限值的情况下建立程序和响应。第5阶段维护对于任何资本支出设备，为实现最佳的仪器寿命，维护是必要的，而且还需要为记录仪器发生故障的事件做好计划。对于RTT，应考虑冗余、预防性维护和不合格（OOS）程序。简单地维护实验室实践（当前阶段）SOP可能是一种冗余形式，以防在线记录仪器出现故障。预防性维护方案应由RTT仪器供应商确定，并且可以安排例行维护访问。对于实验室和RTT期间的OOS，FDA的《药品生产OOS检测结果调查行业指南》（Guidance for Industry on Investigating OOS Test Results for Pharmaceutical Production）详细说明了处理OOS的最佳实践。通过RTT实现过程控制和理解在满足当今生产需求的压力下，许多公司正在采用PAT来提高运营效率和精益过程。RTT提供过程理解、过程控制、效率提升和优化，同时确保精确、准确和稳健的数据符合数据可靠性要求。例如，在下图中圈出的情况中，实时监控将提供做出实时决策所需的数据，并提供对污染源的洞察。如果TOC值和电导率值增加超出正常范围，而无机碳水平保持在控制范围内，则柠檬酸等污染物可能是罪魁祸首。借助经过验证的准确数据，RTT为未来的工厂提供做出重要决策、实时排除故障并优化效率的能力。关于作者Kaitlyn Vap是Sievers分析仪生命科学产品应用专家，负责为Sievers总有机碳（TOC）分析仪的用户提供技术支持。她与制药行业公司合作，根据全球药典监管标准使用Sievers的分析仪器对实验室用水和药品进行验证。作为一名应用专家，她还探索和/或开发新的应用，以简化水和药品检测流程。Kaitlyn拥有怀俄明大学化学工程学士学位。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

简介总有机碳（TOC）分析广泛用于测量水的纯净度。水中的有机碳越多，污染物的含量就越高。生产企业必须满足行业法规所要求的成品中的水或生产用水的纯净度。越来越多的食品和饮料企业采用TOC分析来确认生产设备在更换不同批次产品时的清洁度，以确保设备上没有上一个批次残留的过敏原。虽然TOC分析并非专门用于检测过敏原，但它可以测量总碳含量。也就是说，TOC结果可以为企业提供有关生产设备在清洁之后可能仍然存在的污染物的准确信息，其中包括谷蛋白（gluten）等过敏原的信息。Sievers® M系列分析仪可以同步测量TOC和电导率，两者的检测结果都能准确反映污染情况。背景谷蛋白包括两种蛋白质，即不溶于水的麦醇溶蛋白和溶解度较高的麦谷蛋白。用于检测过敏原的ELISA检测法（Enzyme-linked Immunosorbent Assay Testing，酶联免疫吸附检测）可以检测麦醇溶蛋白的含量，其检测限通常在1-5 ppm范围内。谷蛋白中引起人体过敏反应的是麦醇溶蛋白1，因此没必要检测所有种类的谷蛋白。ELISA检测法根据抗体的增加，检测特定种类的有机污染物。而TOC检测法和抗原无关，用于检测样品中所有种类的有机污染物。当您直接比较TOC检测法和ELISA检测法时请注意以下几个重要区别传统的ELISA检测法检测水溶性麦醇溶蛋白的含量，其检测限（LOD）为1-5 ppm麦醇溶蛋白。TOC检测法检测总有机碳的含量，以ppm为单位。Sievers M9分析仪的检测限为30 ppt（或0.00003 ppm）。麦醇溶蛋白的单体含有约55%的碳2,3，因此ELISA检测法的检测限约为0.55-2.75 ppm碳（麦醇溶蛋白）。ELISA检测法根据抗原来检测特定的过敏原蛋白质，而TOC检测法是非专属性方法，用于检测所有种类的有机碳。TOC检测法用单个样品瓶来收集和检测有机污染物，而ELISA检测法则需要进行多个步骤来准备要转移到96孔板的样品。Sievers M系列分析仪同步检测TOC和电导率。这两种检测结果可以相互印证，从而更有效地帮助生产企业来确认生产设备在清洁之后可能仍然存在的污染物残留量。我们可以通过电导率的增量来确认有机污染物的含量。挑战随着越来越多的消费者要求或选用不含谷蛋白的饮食，那些既生产含谷蛋白产品又生产不含谷蛋白产品的食品和饮料企业开始面临各种前所未见的挑战。如果企业没有专用的生产车间来加工不含过敏原的食品或饮料，那就必须在完成一批产品后彻底清除生产设备上的产品残留物，以确保上一批产品不会污染下一批产品。行业法规要求企业在清洁生产设备之后进行过敏原检测，以确认设备上没有法规禁止的产品残留物。这种检测要求先收集样品，然后由受过专门训练的技术人员亲手进行检测，耗时耗力。解决方案Sievers M系列TOC分析仪采用紫外-过硫酸盐氧化和膜电导检测技术，以行业领先的准确度和精确度来测量水中的有机物含量。分析仪的检测限为万亿分之30（0.03 ppb），上限为50 ppm。分析仪可以同步测量TOC和电导率，并提供数据并列比较。我们在研究中所使用的样品，仿照被谷蛋白污染的实际样品中的有机碳浓度。表1是水中谷蛋白的回收率检测结果。样品中的电导率的增加与有机碳浓度成正比，如图1和图2所示，因此我们可以用电导率结果来进一步确认污染物含量。由于谷蛋白的水溶性较低，我们制备了悬浮液，然后测量0.01%的稀释液来确定平均TOC。我们用测量结果来计算储备溶液的总TOC浓度，然后为测量回收率制备稀释液。我们同步收集所有样品的TOC和电导率结果。结论TOC检测法帮助生产企业量化生产线上可能存在的污染物的总体含量，也可以用来检测食品和饮料生产设备上可能残留的谷蛋白等污染物。研究结果表明，Sievers M系列分析仪可以成功回收浓度为0.5-20 ppm碳的谷蛋白。在此浓度范围内，TOC结果和电导率结果成正比。与传统的ELISA检测法相比，Sievers分析仪能够提供有机污染物的全面测量结果，具有更高的检测灵敏度和更低的检测限。与ELISA检测法不同，TOC检测法允许用户用单个样品瓶来取样，从而大大节省了制备样品所需的时间和工作量。参考文献1.C. HISCHENHUBER, R. B.-V.–,. (2006). Review article: safe amounts of gluten for patients with wheatallergy or coeliac disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 559-575.2.Information, N. C. (2022, April 04). PubChem Compound Summary for CID 17787981, Gliadins. Retrieved from PubChem: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Gliadins.3.Wieser, H. (2007). Chemistry of gluten proteins. Food Microbiology, 115-119.◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

科技的发展和生产成本的提高使全球制药工业开始衡量提高效率和产量的其他途径。在这个竞争激烈的行业中，至关重要的是降低过高的成本，消除那些不必要且冗长的验证工作，同时最大限度地确保药品质量。过去几年里，将总有机碳TOC分析这种非专属性方法用于清洁验证的做法受到了越来越多关注，因为事实证明，高效液相色谱（HPLC）之类的专属性分析检测是清洁验证过程中的瓶颈，在很大程度上造成了设备在清洁之后的停工期。本文探讨：与传统的分析方法相比，用非专属性方法进行清洁验证的优势，帮助制药行业认识到使用TOC分析这种新方法后，资源生产力的增强、产量的提高、设备停工期的减少和收入的增加。为什么采用TOC进行清洁验证？进行清洁验证越来越多的公司利用TOC分析来进行清洁验证，因为它比其它方法更快速、简便和经济。TOC方法可以获得较高的样品分析量，减少清洁验证规程的执行时间。即使是对一般认为不溶于水的化合物和生物技术行业里常见的大分子蛋白也同样实用。此外，FDA已经将TOC方法1规定为检测污染物残留的标准程序。在清洁验证调查中，经常需要根据一个以上的目标残留物或化合物建立接受标准限制。HPLC的局限性在于，它在一次试验中，只能检测一种残留物。因此在清洁验证中，多种化合物就需要多个分析实验才能完成。在这些实验中许多无法预料到的污染物和清洁剂可能会被忽略，在色谱中就会显示出许多不明的峰。由于TOC是一种非专属性方法，所以可检测到超过一种的目标化合物。HPLC的最大缺点:假峰、管制审查、高额的维修费用由于设置和分析耗时过长，使用HPLC的结果经常是，要花一两天的时间才能认证设备符合清洁标准，由此造成生产停机。（HPLC）不明的峰以及高额的维修费用都是导致停工的原因。另外，在对制药设施进行检查后，FDA发出的警告信中，HPLC是被引用最多的分析方法。近期的警告信所提到的问题有，HPLC方法会导致不充分的检测，无法确定不明的峰，无法在使用之前校正仪器，检测的线性程度低，仪器准确度的不足，无法在分析之前使仪器达到合适状态等等。2实验室运行HPLC仪器的操作人员培训及认证程度不足也受到高度关注。一封最近的警告信写道：“......HPLC测试的流程不全面，因为样品的运行时间和保留时间......在你们提供的实验方法里没有确定。我们的调查员发现贵实验室的员工习惯性地在活性峰洗脱后停止色谱的运行，导致不能检测到在活性峰之后洗脱的峰。”3加强这方面的监督，说明FDA意识到了HPLC的缺点。这些认识在FDA “Guide to Inspections of Pharmaceutical Quality Control Laboratories"（《FDA药品质量控制实验室审查指南》）中得到了进一步体现。“有时公司员工没有受到充分的培训，也没有充分的时间去弄清需要进一步调查和解释的情况。所以他们在遇到色谱中无法解释的峰时，就将其忽略，而不是进一步确认。”4众所周知，用HPLC分析进行清洁验证会有许多不确定因素。不明的峰，也就是“假峰”，是不确定因素之一，可导致冗长的排除困难时间和验证操作的失败。以往的进样、污染物、气泡、柱内的污垢，磨损的保护柱，以及样品中痕量的污染物和清洁剂都是导致HPLC需要更换组件的因素。比如，磨损的聚合物接头或管材，被污染的保护柱会影响峰形，需要更换。根据峰形的变化，保护柱需要每周甚至每天更换，这大大地增加了计划外的维修费用。使用成本一般情况下，一台TOC分析仪的价格比一台HPLC仪器低37%。大部分制药设施中都有在线TOC分析仪用于确认USP标准的纯水使用。同一台分析仪可用于纯水检测和清洁验证，节省了一大笔购买资金。另外，TOC分析的操作费用也要比HPLC仪器低40%到80%。TOC不会占用额外的时间来进行频繁的维修，无需更换柱子以及去除污染物，更不使用具有良好脱气性的溶剂，及每天进行柱子的平衡和检测器的校正等。由于有不能确定的化合物以及仪器正常运行所需的众多复合组件，HPLC的操作费用会增加。由HPLC引起的停产所耗成本表1显示的“停工期计算”比较了制药工业中常用于清洁验证的分析方法所引起的停产造成的相关费用。“停工期计算”显示制药公司使用HPLC和TOC按315个生产日(每个工作日24小时，每周工作7天)，生产一种“大受欢迎”的制剂。5使用750种资源进行药物产品生产，产品年毛利为$2,500,000,000。用TOC来进行清洁验证，制药企业由停产所造成的花费可降低97%。表1.停工期计算非专属性方法的简便性HPLC操作要求随时关注样品的分析，员工需进行专门的培训。TOC分析不需要专门的培训，将分析方法开发时间降低60%。TOC还可以减少最终用户的决定点，消除停工期和人工造成的错误，优化清洁验证和认证过程。简化的TOC备案过程可确保合规性和促进实时备案，这样可以加快所检查仪器、检查结果的认可过程。因此可以尽快恢复生产，这一点对制药企业来说是非常重要的。不溶有机物的回收率百分比对于非专属性方法的使用，有人认为如果有不溶有机物，用TOC进行清洁验证的回收率较差，回收百分比不可能超过50%。表2比较了用HPLC和TOC对三种“不溶有机物”进行分析的棉签法回收百分比。表2.棉签法回收6TOC在20毫升水中回收浓度为4μg/cm2或百万分之一的试样，反应有效率在50以上。6清洁验证支持包在美国与欧洲，经过了20多年对清洁验证工作的探索，目前有大约超过一半的药企，采用总有机碳TOC法进行清洁验证。为了更好地帮助制药企业采用简单便捷的TOC方法，开发清洁验证的SOP，Sievers®分析仪专门编写了《清洁验证支持包》，支持您快速使用TOC方法，建立清洁验证的SOP。如您对采用TOC进行清洁验证的方法感兴趣，或有任何疑问，点击文末的“阅读原文”填写信息，我们的应用专家将尽快与您联系，协助您简化清洁验证。参考文献1.FDA网站:www.fda.gov/cder/guidance/cGMPs/equipment.htm#TOC。2."The Gold Sheet." FDC报告，2005年3月。3.FDA网站:www.accessdata.fda.gov/scripts/wlcfm/indexdate.cfm。4.FDA指导文档 : Guide to Inspections of Pharmaceutical Quality Control Laboratories。5.假设生产设备的例行维护造成停产，相关计算可联系Sievers分析仪获取。6.Andrew W. Walsh 为本文提供了内容。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

药品生产中清洗过程的主要目的之一，是去除产品或洗涤剂残留，以防止潜在污染转移到生产的下一产品中。确保不会出现这种情况的一个必要程序，是建立经科学证明的合格标准限值。本文专为使用TOC建立合格标准进行逐步讲解。合格标准的Sievers®推导合格标准的Sievers推导是一个多步计算，并将碳和API贡献系数应用到最终的合格标准结果上。每一步骤的说明如下：1每日容许摄入量每日容许摄入量（ADI）被认为是安全水平，通常与毒性水平一起用于合格标准计算，以减少各批次之间的残留风险。根据生产的产品，通过应用安全系数，从未观察到作用剂量NOEL（Non-observed Effect Level）值计算至ADI 值。2后续产品中的最大残留限值（MCL, MaximumCarryover Limit）可计算MCL以显示后续产品B中产品A浓度的绝对量。此计算中的大多数系数可在法规档案、产品标签和公司规定的验证文件（如主计划、协议、认证或步骤）中非常容易找到。以下修正的公式（原来由Foreman和Mullen开发）给出允许的最大残留浓度。其中：MCL = 最大残留限值（mg）ADI = 每日允许摄入量（mg）B batch = 后续产品B的批量（mg）B max dose = 产品B的最大剂量（mg）3单位表面积的绝对限值计算MCL之后，下一步是确定共用生产设备的表面积上可能污染含量的残留限值。其中：MCL = 最大残留限值（mg）SSA = 用于生产产品A和B的设备的共用表面积（cm2）有时无法确定MCL计算中的某些系数。例如，在开发阶段，确定产品A和B的剂量规定可能太早。因此建议使用体积计算以确定正常运行时设备的处理容量。其中：MCL = 最大残留限值（mg）ADI = 每日允许摄入量（mg）矩形设备的容积＝长 x 宽 x 深（cm3）圆柱形设备的容积＝圆形面积 x 深（cm3）圆锥形设备（如V型混合器）的容积＝圆形面积 x深/3（cm3）SSA = 用于生产产品A和B的设备的共用表面积（cm2）务必认识到此系数的推导，是假设所有产品残留体积均匀分布在设备的共用表面积。推导的下一步提供一种解决方案，通过验证的TOC分析方法确定所分析的擦拭或漂洗样品中的限值。4每个样品分析响应的绝对限值当为通过直接（擦拭）和间接（漂洗）样品的分析响应计算清洁验证样品中的绝对限值时，有两种选择。其中：SSA的限值 = 根据设备的共用表面积计算的MAC限值（mg/cm2）SA = 如果使用棉签，所擦拭的面积（cm2）V = 用于脱附棉签的体积，（从棉签顶部提取化合物）或漂洗的样品体积（mL）5API和碳贡献回收系数（专用于TOC分析）API和碳贡献回收系数可使用化合物的分子量进行计算。碳百分比（％C）从化合物的经验公式推导。其中：产品API% = 产品中API的浓度mg C = 分子式中的碳的量乘以12MW = 化合物的分子量每个样品的限值 = 样品中的浓度（mg/L，ppm）考虑到TOC是专用于测定溶液中碳浓度的分析方法，此步骤对于确定使用TOC清洁验证的合格标准至关重要。使用TOC合格标准进行产品分组在评测多个产品以及被认为是“最恶劣组份”的潜在化合物的合格标准之后，产品分组表和TOC一起使用，以确定适当的合适水平。在合格标准计算时，更改产品、批次、API和碳贡献，很容易实现。在计算出以不同的顺序分批的各产品组的结果后，应通过科学判断选择合格标准。表1显示在批次产品B之后的产品D，导致最恶劣的情况。因此，提倡基于最恶劣的情况，选择的合格限值。进一步说明科学地说，MCL定义为在最后批次产品“B”中产品“A”的总浓度。这只是假定产品“A”的所有残留将在产品“B”的指定批次均匀混合。最重要的是，产品知识、工艺、清洗剂、清洗过程和分析方法，为建立最好地显示清洗过程能力的标准，提供有力的支持，并确保后续的产品不会受到污染。使用包含碳百分比系数的Sievers推导，使得MCL公式可用于计算可量化的TOC限值；没有碳百分比系数时，MCL得到的是可量化的化合物浓度，而不是TOC浓度。参考资料：1. FDA网址：http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Search_Drug_Name◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

简介食品饮料行业在生产工艺中会使用非常大量的水，作为原料、清洗溶剂或用于加热、冷却。在考虑清洁的水对整个生产流程有多重要时，我们必须牢记用水量及实际产品产量的比例：例如，1升果汁、红酒或者咖啡的生产需要使用800升水，而1公斤奶酪或者茶叶则需要5,000升水或者更多。1食品饮料行业有四大类生产商：第一种为肉制品、家禽制品及海鲜制品；第二种为水果及蔬菜；第三种为乳制品；第四种包括其他所有饮料生产商。在生产这四类产品的工艺中，生产用水中有杂质或被有机物污染的情况并不少见。确定水中总有机碳含量水平的重要方法之一就是总有机碳（TOC）分析。制造行业必须符合USEPA的清洁水行动（Clean Water Act-CWA）规范。为了降低成本，工厂必须优化处理流程。很多工厂为了实现优化，使用TOC监测，在确保用水质量的同时，能够实现成本的大大节省。若企业无法达到CWA的要求，则可能因为未达标而被罚款。图1. 典型的水果/蔬菜加工流程2TOC监测可在以下工艺流程中发挥重要作用源水：进入工厂时，源水有机物含量会发生变化。了解这些变化可以帮助确定需要哪些进一步的处理。配料水/工艺水：验证配料水中的碳含量可以优化清洁过程（CIP）并减少产品召回。公用设施水：通过使用碳数据检测公用设备水（冷却水、蒸汽、冷凝水）的泄漏或污染物，可以保护宝贵的设备资产并防止工厂停工。废水/回用水：对可变的进料负荷做出反应，需要对进入废水处理工艺的水的碳含量有所了解。经处理的废水可重复使用。Sievers® M系列TOC分析仪（实验室、在线、便携多种型号），TOC检测范围0.03 ppb–50 ppm（可选择电导率功能与4秒turbo模式），适用于源水、配料水/工艺水、公用设施水、回用水的检测；Sievers® InnovOx TOC分析仪（实验室、在线两种型号），TOC检测范围50 ppb–50,000 ppm，可直接检测盐、盐水和复杂基质样品，适用于废水的检测。饮料生产中的TOC监测乳制品加工中的TOC监测废水处理中的TOC监测废水处理工艺必须同时符合国际及地区规范。在生产工艺中或在废水处理设施中，若干净的水源被污染后未经任何处理而排放，会对健康及环境造成一系列后果。净水处理的第一步是过滤可疑的固体杂质，第二步是对水进行化学处理，确保排放时水中的细菌和有害化学物质最小程度地进入环境。如果水处理工艺没有很好地控制，这会对公司的排污底限有很大的影响。未经正确处理的污水将损害与水接触的表面物料，例如运输管道及储水罐等。若水处理效率不高则有可能导致工厂停产，废水流路改造，甚至是污水的再处理。所有这些都将付出昂贵的代价。EPA（美国国家环境保护局）确定了五类污染物必须受到控制。这包括耗氧性物质、病原体、营养物、无机物及合成有机化合物、热量。所有这些污染物都会影响生态系统并对水质产生负面影响。这其中可以通过TOC测试监控的污染物是耗氧性物质。过去，企业都通过一个简单的生物需氧量（BOD）或化学需氧量（COD）的测试，来监控耗氧性物质。如今TOC仪器的便利及优势逐渐被认可，EPA允许使用TOC仪器来监控耗氧性物质。在EPA文档40CFR，第133.104章节，取样及测试程序中，陈述道“若BOD:COD或者BOD:TOC的长期关联性能被论证，TOC测试法可以取代BOD5测试方法。”TOC分析方法更快，所需时间更短，在需要确定废水流的组成时很有优势。对废水进口流路，或“有负荷”的水，进行TOC的初始检测。此结果将被作为基本参数，处理工厂就能了解一开始的有机物含量。确定水流中具体有多少有机碳后，能决定必须使用多少化学药剂或过滤手段来处理污水。之后再对出口水，或者“干净”水进行检测。通过对出口水的检测，处理厂能够知道化学加药系统是否正常有效地工作着。通过对出口水的监控，工厂能够很好地监控药剂使用后的效果，并逐渐修改或减少药剂剂量。TOC的应用案例有：原始进口水流的初次TOC测试应用 — 刚开始的产品清洗阶段合规放行中的第二类TOC测试应用 — 热烫阶段，分离阶段合规放行中的第三类TOC测试应用 — 设备使用阶段，冷却、清洁及包装阶段合规放行中水副产物的TOC测试应用 — 环保署排污许可（NPDES）放行阶段若TOC值显示放行已经合规，则能即刻节省处理成本。相反，若一开始的废水流因为一些未知工艺的污染而造成TOC值上升，处理厂能基于TOC分析值即刻行动，纠正化学药量的投放。这种实时的更改处理，既可以帮助用户节省成本也能确保污水排放的合规性。若食品饮料行业排放的废水TOC值常大于200 ppm，生产商可能需要增加很多费用。市政废水处理厂有时会因此增加额外费用，而生产商往往不认同。若排放污水中TOC值过高还可能被EPA或当地政府因违反CWA规范而处以罚款。在废水处理工艺中若没有进行TOC监控，处理成本可能会增加，还有可能产生违法赔款。Sievers InnovOx TOC分析仪能够帮助客户监控废水处理的各个工艺，确保废水处理设施合法，并帮助优化药剂的投放量，避免污水的过度处理及再处理现象。这不但节省了处理工艺中废水停留的时间，也能实时地合理添加化学药剂，从而达到最小化成本，最大化盈利的目的。Sievers M系列TOC分析仪（从左至右：便携、在线、实验室）检测范围：0.03 ppb–50 ppm，适用于源水、配料水/工艺水、公用设施水、回用水Sievers InnovOx TOC分析仪（从左至右：在线、实验室）检测范围：50 ppb–50,000 ppm，可直接检测盐、盐水和复杂基质样品，适用于废水参考文献1.The World’s Water 2008-2009, by Peter Gleick et al, Island Press, waterfootprint.org.2.EPA 40 CFR, Sampling and Test Procedures, section 133.104, p. 548, 7-1-07 Edition.◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

本研究旨在通过总有机碳（TOC）分析评测具有低水溶性的化合物能否进行回收。在默克索引中，这些化合物的可溶性说明被描述为“基本不溶”或“实际不溶”。我们的任务是在实验中测定这些化合物的溶解度，并调查研究擦拭技术的百分比回收率。鉴于保密协议，不能公开这些化合物的特性。化合物A-F（参见表1）为小分子（300-600 g/mol）。材料12x12cm不锈钢板，具有10x10cm加标区域，使用CIP-100清洗，使用低TOC水漂洗，放置干燥无粉手套容量瓶，按照Sievers®️步骤914-80015进行清洗棉签（Texwipe Alpha棉签）预清洁的40 mL样品瓶移液管，30 mLHamilton气密注射器，使用CIP-100和低TOC水清洗使用膜电导检测技术的Sievers®️ TOC分析仪带自动进样器步骤为最大限度地降低有机污染，在整个实验过程中须佩戴无粉手套。各化合物的溶解度通过将化合物加入低TOC水中进行经验测定。对混合物进行摇动、搅拌和超声处理以帮助化合物的溶解。目测检查后，按以下公式计算储备液的碳浓度。百分比（％碳）从化合物的经验式推导得出。如，化合物C20H22N4O10S的％碳是：用TOC分析确定各储备液的碳浓度。对化合物A和B的储备液直接分析，而化合物C到F的储备液进行10倍稀释。进行TOC分析之前，使用磷酸将少量（2 mL）的各储备液酸化到pHSievers TOC分析仪分析A和B储备液，以及储备液C到F的稀释液。TOC结果与计算的碳浓度吻合，各种化合物的溶解度列在下表1中。进行棉签回收研究时，配制了以下溶液：2个样品瓶的试剂水2个样品瓶的背景棉签溶液2个样品瓶的标准添加溶液（共12个）2个样品瓶的棉签回收溶液（共12个）试剂水：30 mL的移液管用于在28个预清洁样品瓶（40 mL）中注入30 mL的低TOC水。流入后，马上盖上各样品瓶，直到以后使用。2个试剂水样品瓶进行标注并放到一边，以备随后的TOC分析。剩余的26个充注好的样品瓶用于制备背景棉签溶液、标准添加溶液和棉签回收溶液。背景棉签溶液：通过切除三个棉签尖端到30 mL低TOC水中制备两个样品瓶的背景棉签溶液。小心避免污染切入水中的棉签柄部分。标准添加溶液：在低TOC水（30 mL）中加入少量储备液（试剂量范围为0.1－1.0 mL）制备标准添加溶液（每种化合物2个样品瓶）。每种化合物所选的试剂量使最终的标准添加溶液浓度约为1 ppm C。棉签回收溶液：制备棉签回收溶液时，在不锈钢板上放置用于制备标准添加溶液的同样试剂量的储备液。溶液在10x10cm钢板表面区域均匀分布，以便干燥（大约1个小时）。然后使用三根由低TOC水预湿润的棉签擦拭钢板的表面。然后将三根棉签的尖端切入低TOC水的样品瓶（30 mL）中。分析前剧烈摇动所有的样品瓶。使用配备自动取样器的Sievers TOC分析仪（采用膜电导检测技术）对所有样品瓶（28个）进行分析。分析条件为：氧化剂流速为0.2 mL/min，酸流速为0.75 mL/min。每个样品瓶重复分析四次。舍弃各样品瓶的第一次测定数值，将后面的三次进行平均。然后将重复样品瓶的结果进行平均，显示于表1中。这些数据用于计算图1所示的百分比回收率。结论虽然化合物A至F在默克索引中描述为在水中“基本不溶”或“实际不溶”，我们通过实验测定其室温下的溶解度，其范围为百万分之几（ppm）。使用擦拭技术和TOC分析从不锈钢板上成功回收了这些化合物。本研究论证了使用TOC分析进行清洁验证应用的可行性。通过TOC分析，诸如A至F通常被认为在水中“不溶”的有机化合物实际上对于回收而言充分可溶。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

美国药典USP ，中国药典ChP 2020年版四部通则0682要求对制药用水中的总有机碳TOC进行测定，并要求测定蔗糖与1，4-对苯醌，以考察所采用技术的氧化能力和仪器的系统适用性。Sievers® TOC分析仪超过了USP与ChP对TOC测定系统适用性的要求。美国药典USP与中国药典ChP都包含对制药用水TOC含量的要求。为符合此规定，选择TOC分析仪时，有几项内容必须考虑。最基础的考虑是TOC分析仪是否符合药典要求，能够有效测定TOC。规定的要求之一是保证难以氧化的有机化合物与易氧化物能够同等程度被氧化，使用保证二者均能精确定量的TOC分析仪。USP与ChP选择1，4-对苯醌作为系统适用性化合物，蔗糖作为标准，或易于氧化的物质。当TOC成功测定蔗糖与苯醌时，这表明TOC测定能有效地监测广泛范围的有机化合物。本文阐述了使用Sievers TOC分析仪（紫外与氧化剂氧化+膜电导检测技术）测定苯醌与蔗糖的结果。数据清晰地表明Sievers TOC分析仪能够如测定标准溶液蔗糖一样，同样有效准确地测定系统适用性化合物苯醌。图1. 测定苯醌与蔗糖（5次测定的平均值）通过对比苯醌溶液与蔗糖溶液的TOC回收率，进行测定。USP与ChP规定了可以接受的比率，用百分比表示，为85%至115%。系统适用性化合物——苯醌，被认为是难以氧化的化合物，因此苯醌的测定对TOC分析仪采用的氧化方法提出了挑战。首先，使用被广泛接受的校准参考物质邻苯二甲酸氢钾（KHP）校准Sievers TOC分析仪。使用Sievers TOC分析仪《操作手册》中阐述的标准协议，完成此校准。此次校准可以在约一年的时间内保持稳定。定量准确度使用USP推荐的标准溶液确认。蔗糖溶液配制为500 ppb C，在进一步测定前，在不连续的三天内测定。图1表明了所有三天的蔗糖的平均响应值。对这些测定，蔗糖的响应为100.0%，说明仪器被准确校准。蔗糖测定后，每天测定三个不同浓度的苯醌溶液（USP与ChP要求分析500 ppb C的苯醌溶液）。这些测定的结果也表示于图1中。这些三种不同浓度的数据表明在应用范围内仪器对苯醌有线性响应。表1  使用Sievers TOC分析仪测定1，4-对苯醌与蔗糖的TOC数据苯醌测定的准确度与精确度非常优异。苯醌溶液的平均回收率为101%。三天里9个独立配制的溶液的全部结果给出苯醌的回收率为99-102%。五次重复测定同一个500 ppb C苯醌溶液，给出标准偏差范围为0.43-1.23 ppb（见表1）。这些数据表明Sievers TOC分析仪使用的氧化反应器的氧化效力——使用Sievers TOC分析仪可提供的最温和的氧化条件（紫外氧化）获得苯醌的回收率。仅使用紫外灯就可以完全氧化，要获得蔗糖或苯醌的完全回收率，均不需要过硫酸盐氧化剂。这与Sievers分析仪所建议的，对于TOC浓度低于1 ppm的情况，均不需要过硫酸盐氧化剂，是一致的。Sievers TOC分析仪针对USP与ChP规定的TOC测定有着优异的表现。蔗糖与苯醌的回收率均超出了USP与ChP的要求。使用正确配制的参考物质，响应效率（500 ppb C的苯醌对蔗糖的回收率比）为100%。使用Sievers TOC分析仪能够以优异的重现性，准确定量苯醌与蔗糖。分析仪的优异表现可以使用户持续满足USP与ChP的要求。实验结果给出了十分理想的响应效率，表明了仪器对易于氧化的物质与难于氧化的物质可以达到相同的回收率，并且很好地落在USP与ChP指明的85-115%范围。参考文献1.USP Total Organic Carbon, Pharmacopeial Forum, Jan-Feb. 1996, Volume 22, Number 1, page 1842.2.Draft of In-Process Revision scheduled to appear in Jan./Feb. edition of Pharmacopeial Forum.3.Also Quinone, 2.5-Cyclohexadiene-1,4-dione, and 1,4-benzoquinone. This compounds has a molecular weight of 108.09. The theoretical carbon content of this compound is 66.67% (Merck Index Eleventh Ed., 8108)4.《中华人民共和国药典》2020年版，国家药典委员会编。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

挑战哥伦比亚的知名制糖企业Ingenio Pichichi的主要生产活动是加工甘蔗，为国内外客户提供各种各样的糖产品。糖厂重视环保和高效运营，追求高盈利。糖厂每天加工约4300吨甘蔗，出产蜂蜜制品、原糖、白糖、红糖等多种糖产品。由于产量巨大，优化生产并防止昂贵的产品泄漏到生产工艺之中就变得至关重要。糖厂的现场实验室收集数据，帮助糖厂做出可提高生产效率和节省成本的决策。将甘蔗加工成可出售的商品，需要涉及到一系列工艺步骤，包括粉碎、澄清、过滤、蒸发、结晶、离心。在蒸发阶段，需要用多级蒸馏系统来浓缩糖汁。锅炉为第一阶段供应清洁蒸汽源，第一阶段产生的蒸汽进入下一阶段，然后继续进行其他步骤。最后阶段产生的蒸汽被压力冷凝器冷凝成冷凝水后，被收集到冷却罐中。每个阶段的冷凝水都会被收集到冷却罐中，以后用作冷却水。为了保护锅炉和冷凝器等设备，冷凝水不可含有糖或糖汁，以免造成产品损失、降低工厂利润。因此，快速有效地监控产品泄漏或运行故障就变得非常重要。及早发现产品泄漏，能够帮助操作员及时停止、改变、或改进操作，避免损坏设备或增加成本。图1. Sievers® InnovOx实验室型TOC分析仪用于泄漏检测解决方案从前，糖厂是用pH值、电导率、碱度、白利糖度（Brix Degree）、HPLC分析等方法来检测产品泄漏。在正常环境下，糖分子不会电离，其pH值为中性，因此上述大多数方法都不适用于检测糖泄漏。在高温高压的生产过程中，糖分子会分解，成为能够导致沉积、腐蚀、结垢的破坏性化合物。此外，当糖分子分解时，会失去原有的HPLC特征峰。这就使得工厂需要一种快速、可靠、准确的方法来监测糖。糖是由碳、氢、氧组成的碳水化合物。通过测量TOC总参数，精确量化溶液中的所有有机化合物，就能很容易检测出糖。TOC分析仪的工作原理是，将有机分子氧化成二氧化碳（CO2），然后检测逸出的二氧化碳。Ingenio Pichichi糖厂购买了Sievers® InnovOx实验室型TOC分析仪（见图1），用来表征和分析系统。这帮助糖厂建立了蒸汽、冷凝水、冷却水的控制限，从而帮助糖厂优化生产工艺、提高生产利润。应当在以下几个地点监测TOC：第一台锅炉的进水每个阶段产生的冷凝水冷却罐的进水和出水Sievers InnovOx实验室型分析仪采用超临界水氧化（SCWO，Super Critical Water Oxidation）和非色散红外（NDIR，Non-Dispersive Infrared）检测技术，能够监测50 ppb（µg/L）至50,000 ppm（mg/L）碳浓度范围。糖厂预期的常规TOC值大概在200至500 ppm 范围内，但如果发生运行故障或产品泄漏，碳浓度会达到5,000至20,000 ppm TOC峰值。结论TOC分析是简便而准确的分析方法，能够检测出导致代价昂贵的设备损坏和生产损失的产品泄漏事件。哥伦比亚的知名制糖企业Ingenio Pichichi需要改进水系统的监测和性能。粉碎过程的蒸发阶段，包括不间断的蒸汽和冷凝水的反复加热和冷却阶段，是糖泄漏的多发阶段。Ingenio Pichichi糖厂使用Sievers InnovOx实验室型TOC分析仪对上述关键阶段进行TOC监测，实现了利润目标，同时达到了环保和运营目标。制糖厂中的TOC监测点点击可查看大图◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

总有机碳TOC一般理论所有TOC分析仪都具备两种功能：将水中有机碳氧化成二氧化碳CO2，并测量所产生的CO2。TOC可用于对未正确清洁的设备中的杂质和残留物进行定量，以及检测所有含碳化合物：药物活性成分 （Active Pharmaceutical Ingredients， API）、清洁剂、蛋白质和中间产物。用来测量TOC的分析技术有着相同的目标：把有机分子完全氧化成CO2，检测所生成的CO2，并以碳浓度表示。所有方法都必须区分无机碳和有机碳，无机碳可能来自水中溶解的CO2和重碳酸盐，而有机碳则是由样品中有机分子氧化而成的。总碳（TC）是有机碳与无机碳之和，因此测得的总碳（TC）减去测得的无机碳（IC）的值就是TOC：TOC=TC–IC。各种TOC测定仪的不同之处在于氧化样品水中有机物的方法，以及检测样品中所生成CO2浓度的方法。不同的检测方法对样品分析的准确度有很大影响，进而影响清洁验证检测程序。TOC氧化技术市面上所有TOC测定仪都使用以下两种方法之一来氧化有机化合物并将之转换为CO2气体：燃烧法，或紫外（UV）+过硫酸盐法。燃烧技术使用氮气、氧气或空气流，温度在600°C以上。燃烧方法在氧化步骤中也使用催化剂。该类方法中常用的催化剂有氧化铜、氧化钻或铂。UV过硫酸盐氧化方法利用UV光使有机物完全氧化为CO2。将样品暴露在设备内汞蒸汽灯的UV光之下，将样品内的有机物转化为CO2气体。对于浓度大于1 ppm的样品或化合物 ，则在样品流中加入过硫酸盐并混合均匀，从而利用接受照射的样品生成的负价氢氧（HO-）基来确保氧化过程顺利进行。过硫酸盐是一种强氧化剂，在UV辐射下生成硫酸盐和氢氧基，可将有机化合物完全氧化为CO2。TOC检测方法为检测CO2浓度，分析仪器需要使用检测方法以区分样品中的CO2和其他分子。现有两种检测方法：非色散红外（Non-Dispersive Infrared， NDIR）或电导检测。用于气体测量的NDIR技术依靠各种气体在红外光谱范围内的能量吸收特征来判别分子类型。运用NDIR技术的TOC测定仪使红外线穿过两根完全相同的导管射入检测器。第一个导管作为参比池，充满无红外吸收的气体，如氮气。第二个导管（池）用于气体样品的测量。电导检测方法使用电导传感器，通过计算电导率确定CO2的浓度。为计算TOC，水溶液通过两个电导传感器，其中一个检测总碳（TC）浓度而另一个检测无机碳（IC）浓度。根据检测结果，计算出样品的TOC浓度。NDIR方法可对含碳范围在0.004–50,000 ppm的样品进行定量，而电导率法可以进行十亿分之一（part per billion, ppb）级的定量。总体而言，NDIR和电导率检测器对于低浓度的TOC有足够的灵敏度，但会受到离子干扰。使用只允许CO2选择性透过的半透膜可减轻此因素的影响。Sievers® TOC技术与众不同的特点结合使用UV过硫酸盐氧化与独特的选择性CO2膜技术，是Sievers系列TOC分析仪优于常规TOC技术（如燃烧 NDIR技术）的众多要素之一。Sievers技术能持续为用户提供更为精确的TOC读数。在Sievers基于选择性膜的电导方法中，CO2传送模块中的选择性CO2膜可阻止离子进入，在使CO2无阻通过的同时，排除了干扰化合物和氧化副产物。选择性CO2膜消除了背景干扰，并防止非碳基化合物和副产物聚集。清洁验证是一项充满挑战的工作，因为各种样品的TOC浓度有时是未知的，因此很难达到最佳分析条件。以下几个优点确保了UV过硫酸盐+膜电导技术在清洁验证应用中无可比拟的分析结果。试剂自适应功能保证完全氧化为使清洁验证样品完全氧化，Sievers M系列TOC分析仪具有试剂自适应功能，可优化酸和过硫酸盐氧化剂的流量。非催化燃烧方法非催化燃烧方法消除了向燃烧反应器中添加催化剂的定量（根据样品中碳浓度而定）时的人为误差。燃烧氧化方法会产生毒性气体。若清洁验证样品中含氯化物，燃烧可能生成对人体有潜在危害的气体，某些TOC分析仪不吸收这类气体。无需NDIR检测器NDIR检测器需要一定的时间来预热 （30到45分钟），因此造成更多的停工时间和样品积压。NDIR技术需要经常进行校正（每小时或每天），具体时间由清洁验证样品的碳浓度决定。这类检测器经常出现校正漂移现象。校正时间占NDIR仪器运行时间的6%到10%。不用载气NDIR检测器的载气价格不菲，并且泄漏和不稳定的校正经常会引起高TOC背景。载气污染也可能造成检测困难和引起碳的高背景。出色的灵敏度和高回收率Sievers TOC分析仪的电导池由高纯度石英制成，提供更佳的稳定性和0.03 ppb级别的检测。图1和表1从灵敏度和TOC回收率两个方面，就牛血清蛋白（Bovine Serum Albumin, BSA）对Sievers TOC技术与传统燃烧-NDIR TOC技术进行比较。图1. 牛血清蛋白 (BSA) TOC回收百分比对比研究表1. 牛血清蛋白 (BSA) TOC回收百分比对比研究****该对比研究使用完全校准后的仪器。分析之前，先进行并通过系统适应性测试。对两种仪器，制备并使用同一BSA储各溶液。研究在可控的环境中进行；分析期间，仪器未出现偏差。为什么说现在正是改用Sievers TOC分析仪进行清洁验证的时候？HPLC分析很漫长，增加了实验室清洁验证分析所需时间。使用HPLC将导致数小时或数天的停工，造成高额成本并减少提供给患者的产品数量。有例子表明，某些制药企业单日停工损失超过100万美元。表2将Sievers TOC分析仪与燃烧/催化-NDIR和燃烧-NDIR TOC分析仪进行了详细比较，其中包括估算的月运行成本。TOC是一种用于低浓度级别有机化合物检测的、简单快速的分析方法，并且可用于检测无法使用HPLC检测的污染物。与常规方法相比，TOC已被证明可减少75%以上的停工时间和方法验证时间。FDA出台的指导方针——21世纪现行药物生产质量管理规范 （cGMP's for the 21st Century），旨在加强和更新药物制造规则，使用TOC分析进行清洁验证，与专属性分析方法相比 （如HPLC）在质量和效率上的优势已引发越来越多的关注。表2. TOC方法比较◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

药企在进行样品检测时，一般通过样品瓶进行取样、测试——然而药企在进行样品瓶选购时往往只注重单个样品瓶的价格，却容易忽视样品瓶的质量给样品检测带来的影响。样品瓶看似无关大局，但瓶盖、瓶垫和瓶子本身的错误使用往往给实验带来极大的影响，尤其是对于作为制药行业痕量级的TOC（总有机碳）检测来说，这将会导致回收率的下降和重复性的降低。通常一个样品瓶从结构上可分成三个部分，分别是瓶盖、瓶垫和瓶身。本文将主要从这三个部分出发，探讨什么样的样品瓶才能符合药企TOC检测的要求。药企常用的样品瓶，从结构上分三个部分：瓶盖、瓶垫和瓶身。首先看瓶盖瓶盖要与样品瓶本身紧密相扣，不漏水。在用手掌顺时针拧紧瓶盖时，质量好的瓶盖能使样品顶部到瓶盖这段的空间保持密封；同时使瓶垫保持在一个正确位置，不会导致皱褶或易位的现象。好的样品瓶瓶盖都会进行防尘设计，样品瓶注水时，防尘盖保持闭合，当在自动进样器或仪器上放置样品时则去除防尘盖。这样就避免了由于实验室误操作所导致的潜在污染。拧瓶盖也不可旋得过紧，否则易导致瓶盖断裂，或瓶盖变成杯状的现象。大部分TOC检测所使用的样品瓶采用的是螺纹口、低蒸发样品瓶，无需额外工具，密封性好，测试方便并能降低污染和操作误差。其次看瓶垫一般是带有特氟龙表面的硅树脂材料垫片[1]。特氟龙材料具有很强的抗酸碱、抗各种有机溶剂的特点，且还具有不粘性（几乎所有物质都不与特氟龙涂膜粘合，在进行TOC检测时瓶垫涂膜的成分不会渗透到样品中）。硅树脂材料是一种具有高度交联结构的热固性聚硅氧烷聚合物，具有独特的物理与化学性能，有很好的电绝缘性质，耐温及防水效果佳，具有较软的硬度，使其可在低压力情况下表现出较小的热阻，同时排除接触面间的空气且达到充分填充的效果，确保自动进样器的针头穿刺数次而不渗漏，且无残留样品积聚在瓶垫处。若采用质量较差的瓶垫，插针时会较为费力，易产生碎屑或垫片掉落至样品中，影响样品的测试。最后看瓶身，也是最关键的部分一般采用硼硅玻璃制成，因为它是目前最具化学惰性的玻璃，通常用于分析实验室，以获得高质量的实验结果。硼硅玻璃主要由硅氧组成，还含有微量的硼和钠。质量卓越的样品瓶一般还具有可追溯性，且经认证。有些生物制药公司会用TOC（总有机碳）分析仪来开展清洁验证，此时就会使用到大量的样品瓶，而像蛋白质和多肽类的样品具有很强的粘附性，会粘附在很多玻璃和塑料制品的表面，这种粘附会使样品的初始浓度稍微偏低，从而影响TOC检测的准确性与相对标准偏差。对于这种情况，药企应该采用预酸化的样品瓶，以确保所有有机物都能被分析，样品酸度pH值能接近2.5。这种预处理过程是通过加入适量的磷酸，从而避免了蛋白质粘附在样品瓶上 [2]。另外，值得注意的是药企所用的样品瓶须经过最小TOC背景测试，通过认证通常需浓度小于10 ppb，才能适用于美国药典USP、欧洲药典EP、中国药典ChP等水质检测[3]、清洁验证等关键性应用。一般而言，制药企业使用的注射用水的浓度通常只有几十ppb，纯化水的浓度通常在100多ppb，如果TOC背景过高，就会严重影响TOC值的检测结果。目前，市场上有很多企业生产样品瓶，但由于企业的资质良莠不齐，极有可能生产一些质量不合格的产品来滥竽充数。作为药企的质量部和采购部应该严格把关，根据新版 GMP 的规定：“企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制；清洁方法应当经过验证，证实其清洁效果，有效防止污染和交叉污染 [4]。”做到这些，对于保证实验数据的真实性、切实保障药品质量有着非常重要的现实意义。原文刊登于《流程工业 · 制药业》杂志2022年第1期，作者：Sievers分析仪 王欣【参考文献】[1]蒲公英 . 具备可追溯性的制药行业总有机碳 TOC 标准品 [Z/OL].https://mp.weixin.qq.com/s/XWx3mtAhHBdhALxmPH9kw.[2]SUEZ.Vial Selection Guide[Z/OL] .https://estore.suezwatertechnologies.com/document/document/contentdownload/?document_name=TBai_300_00332_EN.pdf&language=English&security=Public.[3]国家药典委员会 . 中华人民共和国药典[M]. 北京：中国医药科技出版社，2020.[4]国家食品药品监督管理局 . 药品生产质量管理规范（2010 年修订）[EB/OL].（2011-1-17）. http://www.gov.cn/gongbao/content/2011/content_1907093.htm.◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！