研究目的本研究旨在证明Sievers® M9 TOC分析仪能够通过分析TOC浓度来有效检测和量化STERIS生命科学公司（STERIS Life Sciences）生产的清洁剂中的非导电性化合物的含量。背景信息很多行业在转换产品之前都会用STERIS清洁剂来清洗生产设备。在清洁验证时，必须确定生产设备的最后冲洗液中没有残留的清洁剂或药物。残留的清洁剂、污染物、或其它化合物既可能是有机物，也可能是无机物，而在检测有机物和无机物时，需要采用不同的分析方法。人们用电导率来检测普通清洁剂，但残留的清洁剂中常有痕量的有机物，而人们无法用电导率来检测有机物。如果不能将生产设备清洗干净，就会影响产品质量。因此，检测清洁剂中残留的碳污垢，就成为综合评估清洁工艺的重要环节。本研究中的M9 分析仪数据表明，TOC分析能用来有效地检测导电性和非导电性有机化合物，对评估清洁工艺起到了补充作用。样品制备选择STERIS生命科学公司生产的以下4种清洁剂，进行初步比对和分析：CIP 100（基本清洁剂）CIP 220（酸性清洁剂）ProKlenz NpH（中性清洁剂）Spor-Klenz RTU（酸性清洁剂）将以上各种清洁剂稀释到0.01%，然后确定其碳含量（质量比）。基于稀释到0.01%的清洁剂溶液所提供的碳含量，分别将各清洁剂制备成5 ppm TOC溶液。向5 ppm TOC清洁剂溶液中分别加入1 ppm、10 ppm、25 ppm 、 50 ppm的非导电性有机化合物，再用Sievers M9分析仪分析其TOC和电导率。所有清洁剂溶液均在干净的低TOC玻璃器皿中制备，然后立即移到Sievers认证的电导率和TOC双用途（DUCT）样品瓶中。M9分析仪的自动加试剂功能（Autoreagent）能够确定分析所需的最佳试剂流量。对所有样品重复测量5次，不舍弃任何一次测量结果。CIP 100分析CIP 220分析ProKlenz NpH分析Spor-Klenz RTU分析总结对于以上4种情况，在0.5 - 20 ppm范围内，残留清洁剂和有机混合物的TOC响应都是线性的。在相同的TOC范围内，关于来自非导电性有机化合物对电导率的影响，正如预期，电导率响应是水平的。在1.5 - 150 μS/cm范围内，电导率能有效检测清洁剂，却无法检测非导电性有机污垢。清洁剂基体不会妨碍痕量TOC的检测。结论在清洁验证时，电导率用来检测残留的清洁剂，但本研究中的数据表明，如果仅用电导率来评估对有机碳的清洁程度，则远远不够。尤其是当生产设备上沾有非导电性有机化合物时，如果仅靠电导率来评估清洁程度，就会使人们误以为生产设备很干净。TOC分析能有效地检测导电性和非导电性有机化合物，对评估清洁工艺起到补充作用，因此用TOC和电导率双管齐下就能克服上述局限性。Sievers M9分析仪能够同时测量TOC和电导率，提供准确和精确的有机和无机污染物信息，作为全面评估清洁工艺的依据。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

细菌内毒素检测是一项关键的QC放行检测，这意味着生物制品只有通过该项测试才能向公众放行使用。过去30年来，内毒素检测一直使用从鲎中提取的鲎试剂，检测药品和疫苗。在这段时间里，内毒素检测和技术几乎没有变化，直到最近才有了极小的改进。业界已经看到了传统内毒素检测的弊端，并表达了很多理由，为什么改进内毒素检测会非常有用。业内通过采用创新技术来寻求改进内毒素检测，这些创新不仅可以减少检测时间，还可以提高数据可靠性，以便更有效、更安全地将产品提供给患者。使用传统的凝胶法和96孔板方法有一些注意事项。这些陈旧的技术都是手动的，需要分析员在QC实验室里花大量时间操作。需要的人工干预越多，内毒素检测就越容易出现错误。凝胶法是一种定性测试，也就是一种合格或不合格的测试。96孔板动力学方法是凝胶法的升级版，因为这些测试是定量的、半自动化的。但这些方法仍需要大量时间来设置和执行，并容易出现一系列的错误。内毒素检测是一项非常敏感的测试，可检测到低至万亿分之一的内毒素（相当于奥林匹克标准泳池中的一粒沙子）。这种检测手段灵敏度非常高，但也意味着用户造成的任何类型的小污染都很可能会被检测到。药企希望更快地将他们的产品推向市场以帮助患者，因此如果由于污染导致内毒素检测失败或无效，这将需要重新检测、调查原因，并最终延迟向有需要的患者放行此产品的时间。通过采用目前的新工具，例如Sievers Eclipse微孔板提供的微流控技术，QC实验室可以放心，他们不仅将大大减少分析员的实际操作时间，而且还将降低潜在的无效测试的概率，以及重新测试和撰写调查报告所花费的时间。此类产品的易用性有助于实验室更加成功、及时地出具分析结果，因为与96孔板相比，微孔板的上样步骤大大减少。当不再需要这两项工作时，节省下来的时间将使分析员有时间进行更多的内毒素检测或专注于其他实验室优先事项。拥有一个内嵌标准曲线的微孔板以及利用参考标准内毒素（RSE）的阳性产品对照（PPC）还可以减少不同分析员间检测时产生的显著差异。业界寻求改善内毒素检测的另一个原因是数据可靠性。这与人为错误以及与传统的内毒素检测相关的许多过程都允许出现误差有关。由于实验室使用过时的方法，如凝胶法，由于是手动检测，他们面临着数据可靠性问题和人为误差。凝胶法具有主观性，因为它基于分析员的观察。分析员必须在孵育一小时后读取试管并说明凝胶是否已凝结（阳性结果）或未凝结（阴性结果）。该测试通常有另外一名分析员，作为二级分析员来审查和确认结果。这被称为“四眼原则”，是作为数据可靠性检查而引入的。但这一测试需要两名分析员，并且占用了实验室资源。随着创新动力学方法的引入，主观方面的问题随之消失了。检测不再是合格/不合格，因为引入了内毒素检测软件，可以为实验室提供实际的定量数据。内毒素检测仪器公司生产的软件必须符合21 CFR第11部分的规定，并遵守为电子数据规定的准则。内毒素数据必须是安全的、不可更改的，并且容易获得，以便进行审计。较新的内毒素检测软件可以实现QC实验室从任何地方安全地审查和签署检测结果，进一步减少了走到执行化验的地方，才能检查结果的时间。数据审查过程的安全和高效是至关重要的。QC实验室希望随时以安全的方式审查和签署数据和批次放行信息，以便放行产品或加工中的材料以继续其制造过程。从比较陈旧的内毒素检测方法改为一个更新的创新方法，向审计员和监管机构表明立场，即您的实验室正在寻求改进当前的数据可靠性。通过消除潜在的人为误差并提供安全和简化的数据审查，内毒素检测现已变成一种可以轻松及时完成的实验。*原文英文版刊登于《American Pharmaceutical Review》2021年11月刊，本文有所修改。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

监测总有机碳TOC是确保工业过程得到控制以及设备得到保护的一个很好的方法。但是，如果您的TOC分析仪因莫名其妙的原因而导致停机，或者您不确定是否可以信任您所获得的TOC结果，那该怎么办？使用监测工具的目的是为了知道什么时候发生问题或尽早发现问题，因此这些工具应该可靠，并为您提供您所关注的信息。当在线仪表检测到泄漏或过程紊乱时，在线仪表将会发挥重要作用。但是，如果在线仪表不可靠、不稳健、响应不迅速，则可能成为一个负担。仪表操作需要无缝、易于维护、便于故障排除，否则将会面临停工或产品损失的风险，而不能最大限度地提高产量并且满足法规要求。我们知道对工艺过程进行控制有多么重要。我们还知道工艺过程紊乱会发生，因此，您知道得越早，就能越早采取纠正措施，从而避免出现更大的问题。无论您关心的是泄漏检测、避免监管部门处罚，还是防止产品损失，当您拥有合适的技术并为您的应用提供支持时，TOC监测会成为一个强大的工具。在过去30多年里，Sievers®分析仪团队为全球成千上万的客户提供了TOC专业知识，改善了他们的运营，让他们对其有机物监测项目充满信心。不要被不适合您的过程监测工具所困扰以下是工业过程监测需要避免的5个TOC分析问题01所使用的工具不适合您的应用不是所有的样品都一样，也不是所有的TOC技术都一样。因此，为您的应用选择正确的工具并确保技术适合您的应用目的至关重要。例如，在许多工业TOC监测应用中，不完全氧化或无法处理难以氧化的物质会导致检测结果不准确、仪表堵塞或增大维护工作量。您可能不确定TOC是否完全恢复正常，或者您是否能够真正发现了偏移、泄漏或工艺过程变化。通过选择能够处理困难工艺过程的TOC技术，您就能安心地捕捉任何工艺过程偏差。02您不确定能否信任所得到的检测结果TOC数据只有可靠，才具有使用价值。您无需担心仪表停机、耗材/试剂是否仍然有效或者在执行日常维护时更换的部件是否正确。您可以信赖的分析仪应当不仅提供准确的检测结果，且易于维护，而且还提供自我诊断、智能传感和自动化功能，如冲洗和确认。为具体应用量身定制的可选项和功能可以提高响应时间、准确性、样品处理能力，并最终提高分析仪性能，确保您及时了解在系统中发生的变化。当最大限度地延长仪表的正常运行时间、消除了对耗材的担忧并拥有易于使用和维护的分析仪时，您将对您的数据充满信心，并准备好对仪表发现的问题采取措施。03担心校准频率和停机时间对仪表进行校准是仪表所有者工作的一部分，也是对监测系统及其性能进行验证和确认所必需的一项工作。但是，如果要求的校准频率过高，会导致分析仪停机和宝贵数据的丢失。稳健的设计可以降低校准频率，从而降低与维护相关的成本和资源，并延长分析仪的正常运行时间。通过采用自动校准和检查标准品，可确保分析仪性能并最大限度地延长分析仪正常运行时间，而不必猜疑或担心仪表的状态。04维护既费时又具有挑战性日常维护不应该具备难度或需要大量培训。简单、模块化的仪表设计易于操作，便于您更容易地开展预防性维护，从而避免因发生故障而不得不进行维修的情况。05对TOC专业知识水平和制造商支持不满意从技术选择到实施以及日常使用，您应该有信心并清楚如何为您的应用来选择、操作和维护最合适的TOC分析仪。需要有TOC专业知识才能确定配置要求并定制解决方案，以满足您的监测需求。此外，您的TOC制造商所提供的持续支持使您能够在小问题发展为大问题前就将其解决。当您与TOC专家合作进行调试、方法开发、预防性维护和现场维修时，您就能确信您的监测计划会取得成功。当您的工艺过程出现问题，您需要一个可以依赖的监测工具。如果没有适合您应用的工具，就会将您置于错过重要数据或无法信任您所收到警报的危险窘境。这可能会导致产品损失、质量问题、设备故障、停机、监管部门处罚以及其它本可以最小化或避免的问题。TOC监测是一种经过验证且有效的方法，可以检测各种应用中的工艺过程干扰，并且可以让您高枕无忧，因为当出现问题时您会收到警报。当您拥有适合于您应用的TOC监测工具时，您会信心百倍：您可以专注于其它更重要的工作，而让您的TOC分析仪专司于其分析任务。因为您知道您的TOC分析仪稳健、可靠且响应迅速，在您需要的时候您会获得所需的信息。您希望用稳健、可靠且响应迅速的工具来捕捉工艺过程紊乱，从而增强信心吗？联系我们，进一步了解Sievers TOC-R3如何让工业过程监测高枕无忧。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

提高“生产效率”的解决方案一直以来，各国制药商和生物制药商都有一个强烈的追求：在不牺牲质量的前提下提高生产效率。同时，预算的压力和资源的整合日益加剧，迫使制药商不得不在严苛的法规环境下少花钱多办事。面对上述压力，制药商在检测超纯水中的导电物质时，转而采用简单技术来提高产能。电导率技术的发展和样品容器的改进，使制药行业在实验室检测领域更为高效。电导率技术的发展在90年代后期，美国药典（USP）水专著在制药用纯化水或注射用水的化学检测方面有了更改。USP用电导率分析法（USP ）取代了一些湿化学检测法，用新的总有机碳（TOC）检测（USP ）取代了常常带有主观性的易氧化物检测。当时的FDA报告说，“更改检测的目的是为了利用现代分析技术，并节省成本。”1“检测水电导率和TOC的在线仪表应安装在水系统中能够反映制程水质量的位置上。如果安装位置不是最坏情况，实验室就应继续进行USP水专著检测，以作为覆盖每个使用点的常规取样方案的一部分”。1由于对“最坏情况”没有明确定义，制药商在进行实验室电导率检测时再次遇到难题——即如何施行 USP 规定的取样处理和现行取样方法。通过检查现行取样，分析和报告过程，我们能够从中更好地理解这些难题。电导率温度水的电导率是离子易化电流通过水时的检测值。水分子在pH和温度作用下分解成离子，产生一个可预知的电导率。3在高温或低温下，温度对电导率读数有显著影响，因此USP 规定必须进行温度检测，以保证第1阶段检测的性能。水系统中的温度读数会上下波动，因此很难预测水系统中或每个使用点的导电物浓度水平。这就是说，许多公司需要进行到电导率第2阶段检测，取样分析并报告结果。此过程非常耗时，因为 USP 对每个样品都提出以下要求：电导率检测昂贵成为行业“共识”Sievers分析仪对制造商就实验室的水化学检测实践进行了调研。40%以上的制造商表示，他们的样品检测方案不包括在线电导率取样、分析和报告。许多制造商评论说，法规中陈述的电导率分析过程过于耗时、昂贵、混乱。其它行业的制造商不断地修改生产线和取样方法，力求改进。但对于大多数制药商来说，法规会使得制药流程和实验室检测处于时间冻结之中。2Genzyme公司负责计量的质量总监Jun Bautista 从制造商的角度评论说，“如果您必须从水系统的每个使用点取样，电导率检测就会非常昂贵。USP 检测要求3个阶段检测。如果您无法使用在线技术或通过控制取样过程来完成第1阶段检测，那么在进行第2阶段检测时，您的取样、分析、报告的成本就会猛增5倍。制造商不应当花费如此高的成本。我们可以做得更好。”清洁过程中的电导率电导率检测常用于清洁应用，以确定清洁效果，以及清洁过程中残留的严苛无机化学品的去除情况。在监测和控制清洁工艺时，在线或联线方法不失为合乎逻辑的方法，在线或联线探头可以检测极高pH值（碱性）或较低pH值的导电性清洁剂。然而，没有条件使用在线或联线探头的制造商只能恢复使用费时和低效的方法，或者采用USP 第2阶段检测。第2阶段检测会造成设备停机，成为更大的瓶颈，其成本高于水样。生产停顿给制造商将带来每小时数以百万美元的损失。实质的改良目前的改良缓解了制造商在进行电导率分析时所面临的困难。符合药典日本药典（JP16）认识到，“通常可使用带有流穿式或管插式电导池的在线设备或联线设备来连续检测电导率”4。鉴于意识到用在线或联线电导率探头难以控制温度，JP16 融合了USP 和欧洲药典（2.2.38）的相关内容，“在进行（不是20℃的样品）电导率监测时，允许采用USP 水电导率检测法，可基于三阶段方法中的阶段1和阶段2并进行部分修改。”4离线第1阶段在线电导率检测法提供实时检测，可以进行实时程序控制、决策、干预。然而，并非所有制药商都有条件采用在线电导率检测法。因此，USP 规定，在使用合适容器和正确技术的前提下，可以采用离线第1阶段检测。在此情况下就无需进行温度补偿，从而使制药商能够在采用简单技术的同时提高工作效率。卓越的技术其它工艺要求用两种相互独立的技术来检测TOC和电导率。Sievers® M9 TOC分析仪可以用一个样瓶同时分析和报告TOC和电导率两个检测结果。M9便携式和实验室型分析仪配有Sievers样品电导率功能，只需两分钟即可启动简单的第1阶段检测，节省了用户的时间，去除了样品处理的难题，最大限度地减少了潜在失败。结论至少在20多年前，FDA就将电导率检测引入水分析专著，认识到使用所谓的“现代分析技术”的潜在优势。至今，制造商仍在努力寻求低成本、高效率的方法来利用这种检测技术。电导率分析为制药商和生物制药商提供了合乎逻辑的、必不可少的检测方法。随着监管机构调整工艺流程、改革法令，技术进步加上人员培训和行业协作必将加速提高全球制造商的生产效率。参考文献1. 《人用药品 CGMP 附注：关于人用药品的现行良好生产规范问题的备忘录》（Human Drug CGMP Notes：A Memo on Current Good Manufacturing Practice Issues on Human Use Pharmaceuticals）”。美国食品和药品管理局：药品评估和研究中心， 合规办公室，HFD- 320， 生产和产品质量部门。1996年 12 月，4（4）。（Food and Drug Administration (US): The Division of Manufacturing and Product Quality, HFD-320, Office of Compliance, Center for Drug Evaluation and Research. 1996 Dec; 4(4).） 2. Abboud L, Hensley S，《制药商的新规定：改进设施》（New Prescription for Drug Makers: Update the Plants）”。华尔街日报， 2003 年 9 月（The Wall Street Journal, 2003 Sep.3. 美国药典，NF 电导率，（United States Pharmacopeia, NF  Conductivity）。网址：http://www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_ c645.html4. 《制药用水的质量控制》（Quality Control of Water for Pharmaceutical Use）”。日本药典，第 16 版，G8 章，2246–2253 页。（Quality Control of Water for Pharmaceutical Use. Japanese Pharmacopoeia,Sixteenth Edition, 2011.ch.G8,pp.2246–2253）网址：http:// jpdb.nihs.go.jp/jp16e/jp16e.pdf◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

01简介对工艺验证使用生命周期的方法，是行业的最佳实践，通过对工艺的理解来改善质量，是运营效率提升的基石。证明资本的合理支出，是实施高效技术的重要的第一步，通常取决于对投资回报率（ROI，Return on Investment）的确定。投资回报率的定义是投资者从某些资源中获得的收益。投资回报率可以通过增加利润、降低成本、提高生产率、甚至降低企业风险来评估。如果企业考虑用总有机碳TOC（Total Organic Carbon）分析法取代高效液相色谱HPLC（High Performance Liquid Chromatography）分析法进行清洁验证CV（Cleaning Validation），上述因素都是在确定投资回报率时必须考虑的。虽然上述因素的分析结果都支持用TOC分析法来进行清洁验证，但它们也可能是主观的，难以量化。一种比较容易量化投资回报率评估的方法就是比较仪器的运营成本。本应用文献比较了分别用HPLC和TOC分析法时的仪器购置成本、年维护成本、年操作成本，得出了用TOC分析法进行清洁验证时所能够节省的费用。02比较中的假设前提在比较HPLC和TOC分析法时，必须先确定几个参数才能使比较具有等效性。首先，HPLC和TOC仪器的测量通量必须固定为每年2500个样品，每个样品重复测量3次，这就相当于每年2000小时的工作总量为7500次测量。HPLC和TOC仪器都需要操作员来运行样品。在这方面HPLC和TOC有一个明显的区别，就是HPLC的操作和数据分析更为复杂，需要更高技能的操作员来完成，因而HPLC的人工更贵。但为了便于比较，本文献采用相同的人工成本。03仪器成本表1显示了TOC和HPLC仪器的相对资本成本。Sievers M9 TOCHPLCM9实验室仪器自动进样器DataPro2软件集成HPLC仪器HPLC软件厂商建议零售价：99%厂商建议零售价：100%表1：TOC和HPLC仪器的相对资本成本比较最经济可比的HPLC仪器具有集成配置，仪器的组成部分包括一台4通道脱气机、四通阀、泵、高容量自动进样器、柱温箱、紫外检测器。该配置的HPLC仪器专用于高通量质量控制实验室。TOC仪器的配置为Sievers® M9实验室型TOC分析仪和Sievers自动进样器。除硬件外，成本还包括操作这两种仪器的必要软件。04维护成本HPLC仪器的制造商在其网站上建议了年度预防性维护部件1，及其价格2。建议的维护项目视HPLC的服务年数而定，表2中的项目按年计算，以便得出正确的年度维护成本。Sievers M9 TOCHPLC维护套件包括：酸剂（2）氧化剂（4）紫外灯（2）泵头（2）树脂层吸入式过滤器组件柱塞密封圈（2）柱塞支架组件（2）隔膜（2）样品入口止回阀（2）样品出口止回阀（2）空气过滤器侧部空气过滤器前部LPV转子LPV定子HPV转子HPV定子检测器空气过滤器计量泵密封圈针针密封圈100 μL样品环路水流池垫片紫外灯总计75%总计100%表2：TOC和HPLC仪器的年度预防性维护部件和价格比较2本文仅比较TOC和HPLC仪器的年度维护部件价格。当服务工程师进行维护时，还会产生人工费用，而此比较中不包括人工。HPLC和TOC在维护方面有一个明显的区别，就是HPLC的预防性维护操作更加复杂和费时，因此HPLC的总维护成本更高。05操作成本分析仪器的年成本构成主要是操作成本，其中括耗材、试剂、人工，而人工是其中最大的开支。对于TOC分析来说，在正常工作模式下，7500次测量的样品运行时间为500小时。对于HPLC分析来说，情况较为复杂，因为方法的分析时间视分析物的化学性质、基质、色谱柱、试剂、压力不同而定，差别很大。按照保守估计，HPLC的样品运行时间如下：每次样品重复测量时间为5分钟，7500次样品测量的运行时间共为625小时。假设仪器操作员的单位人工成本相同，仅人工支出一项，TOC分析法每年就能节省20％的人工成本，如表3所示。_Sievers M9 TOCHPLC时间500小时625小时总计80%100%表3：TOC和HPLC每年7500次测量的操作员人工成本比较Sievers M9 TOCHPLC样品瓶样品瓶2色谱柱3HPLC级水4HPLC级甲醇4总计81%总计100%表4：TOC和HPLC仪器的年耗材成本比较06讨论在综合考虑维护成本、人工成本、耗材成本之后，HPLC和TOC分析法的成本计算比较就突显了使用TOC进行清洁验证的优势（见图1）。图1：用HPLC分析法和Sievers M9 TOC分析仪进行清洁验证时的年运营成本比较表5列出了用单台TOC分析仪和HPLC仪器进行清洁验证时的可以量化的结果差别。图2是运营成本的节省比例和节省项目。Sievers M9 年运营成本节省量仪器购置支出节省1%维护成本节省25%耗材成本节省19%人工成本节省20%总运营成本节省12%表5：用TOC代替HPLC进行清洁验证的年运营成本节省比例图2：用TOC法代替HPLC法进行清洁验证的总运营成本节省量上述数字并未直接显示仪器工作效率的提高以及实验室和人员的合理利用所带来的生产效率的提高。生产效率的提高幅度因不同企业而异，能够帮企业显著增加收入。07结论在对分别用HPLC仪器和TOC分析仪进行清洁验证的比较中，本应用文献对HPLC的操作成本做了保守和有利的假设。即便本文在例子中对HPLC的成本做了有利的假设，比较结果还是显示出Sievers M9 TOC分析仪的总运营成本更低廉。如果仅同HPLC的成本相比，运行量为7500次测量的Sievers M9实验室型TOC分析仪的成本回收期不到3年。如果让Sievers M9 TOC分析仪满负荷工作，仅按节省的成本计算，分析仪的成本回收期在1年以内。TOC分析法能够节省运营成本，并且提高生产效率、降低人工支出、以及通过理解工艺来改善风险管理，因而成为监管机构和行业领先者首选的清洁验证方法。在同HPLC 的比较中显示，Sievers M9实验室型TOC分析仪在进行清洁验证时的仪器购置成本、维护成本、操作成本都更加低廉。参考文献Shimadzu Liquid Chromatography LC Consumables Catalog. 2017 Catalog. Retrieved November 19, 2017, from https://www.ssi.shimadzu.com/products/literature/hplc/SSI-LC10-2017.pdfShimadzu Scientific US Webstore. Retrieved November 19, 2017, from https://store.shimadzu.com/ShodexHPLC Webstore. Retrieved November 19, 2017, from https://www.shodexhplc.com/product/shodex-c18-4c/Sigma-Aldrich Webstore. Retrieved November 19, 2017, from http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigald/34860?lang=en®ion=US◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

✦简介和挑战✦氯碱生产厂使用饱和盐水和电力，利用先进的膜技术来生产氯，广泛用于纯净漂白剂和其它含氯产品，以及烧碱等。盐水中的过量有机污染物会破坏膜系统，致使工厂停产。因此，改进生产中水的有机物监测，对于保护设备、维持生产运行是至关重要的。北加州的氯碱生产厂利用实验室TOC分析技术来监测饱和盐水溶液中的有机物含量。虽然氯碱厂认识到TOC监测对保护先进的膜系统的重要性，但其实验室的TOC仪器依赖于高温氧化技术，无法满足连续运行的时间要求。因此，实验室经理决定寻求其它在线监测技术方案，以更好地掌握生产过程，同时满足可靠性和正常运行时间的需求。✦解决方案✦Sievers分析仪为现场测试提供了一套InnovOx在线型演示仪器。InnovOx在线型TOC分析仪能够连续、精确地测量水中的有机碳，测量浓度范围广，从盐水到蒸汽冷凝水。用户安装了InnovOx在线型分析仪，用于监测盐水离子交换器和超纯盐水存储器之间的盐水。用户得到了盐水成分的连续数据，从而做出明智决策来保护膜系统。Sievers®的解决方案包括带有涡流冷却器的NEMA 4X机壳。稍微加压机壳能够起到两个作用：冷却和净化气室，防止腐蚀性气体进入。安装在现场的示范机不间断运行3个月，在运行期间工厂也进行了实验室测量，以确认分析仪的连续性能表现。典型的测量数据约为2 ppm TOC（见图 1），带有自动确效标样（5 ppm 碳的蔗糖）的峰值。预防性维护计划（见图2）旨在最大程度降低关键运行中的意外风险。分析仪的标准配置双样品流功能，可用于自动清水冲洗，进一步降低了维护要求。图1. Sievers InnovOx在线型TOC分析仪在监测氯碱厂的盐水供应时得到的TOC测量数据频率时间操作每周10分钟☑检查☑更换气液分离器中的水每月20分钟☑更换反应器密封圈☑更换氧化剂☑更换酸剂☑更换稀释水☑更换5 ppm检查标样每季度30分钟☑每月维护☑更换管子图 2. InnovOx 预防性维护时间表✦结果✦经评估，该公司订购了InnovOx在线型TOC分析仪，并对此在线监测方案非常满意。公司的决定主要基于以下几方面：★数据精确度高，正常运行时间长★维护要求极低★改进的测量数据，先进的膜技术即便是在氯碱行业如此具有挑战性的应用中，Sievers InnovOx分析仪也能够提高性能表现，延长正常运行时间。InnovOx分析仪的优点包括：特定应用的样品制备、稳健的样品处理、业界领先的超临界水氧化（SCWO）技术、精确的TOC测量、便捷的维护和操作。InnovOx在线型TOC分析仪能够提供连续数据，帮助工厂做出自信的决策，以保护设备和极大提高生产效率。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

简介Sievers® M9总有机碳（TOC）分析仪和DataPro2软件于2014年4月面世，取代了Sievers 900 TOC分析仪和随附的DataPro900软件。M9分析仪和DataPro2软件的各项性能都有大幅提高，数据管理和安全性能也得到加强，完全满足行业对数据可靠性的要求。Sievers 900和ALCOA+Sievers 900和随附的DataPro900软件满足21 CFR Part 11合规要求，也符合EMA规定的ALCOA+数据可靠性原则。FDA（美国药监局）、MHRA（英国药监局）、PIC/S（国际药品监查合作计划）等机构经常引用ALCOA+数据可靠性原则。虽然900分析仪和DataPro900软件完全满足1997年3月发布的21 CFR Part 11合规要求，但如今的监管环境有了变化。FDA等监管机构于2016年开始发布新的指导文件，对数据可靠性原则作出新解释。新的指导文件包括Data Integrity and Compliance With CGMP, Guidance for Industry（CGMP 数据可靠性和合规性，行业指南），FDA，2018年12月Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments（在监管的 GMP/GDP 环境中实施数据管理和可靠性的良好规范），PIC/S，2016年8月Questions and Answers: Good Manufacturing Practice: Data Integrity（问题解答：良好生产规范：数据可靠性），EMA，2016年8月GxP 数据可靠性定义和行业指南（GxP Data Integrity Definitions and Guidance for Industry），MHRA，2016年7月上述文件可能被您的生产部门用作合规指南，或对您的内部运营有所影响。Sievers M9分析仪满足数据可靠性的新要求新的指导文件提出了新的要求和预期，而这些要求和预期是在Sievers 900分析仪和DataPro900软件停产两年之后提出来的。我们无法更新停产的分析仪和软件来支持新规则，但Sievers M9分析仪DataPro2软件能够充分满足当前市场和监管机构的预期要求。以下表格列出了已停产的Sievers 900/DataPro900和当前的M9/DataPro2之间的主要差别。此表并非全面性的分析，只是概述了M9如何在数据的管理、安全、可靠性方面为用户提供更好的合规解决方案。请参考表中的工作原理，在制定您的合规策略时，用M9来实施更严格的数据可靠性标准。比较Sievers M9和900的数据可靠性工作原理结论随着数据可靠性的规则和概念不断发展和演变，Sievers不断推陈出新，使产品能够满足甚至超过当前的合规要求。但Sievers不再更新已停产的产品。如果您想了解 M9 TOC分析仪和DataPro2软件如何能够帮助您满足新的数据可靠性合规要求，请联系您所在地Sievers代表，或访问我们的网站。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

Sievers® TOC-R3在线总有机碳（TOC）和总氮（TN）分析仪，提供稳健、可靠、快速响应的监测，解决关键的工业用水和环境水挑战。威立雅水务技术与方案发布Sievers分析仪的最新成员：Sievers TOC-R3在线型总有机碳TOC分析仪，此款仪器具有稳健、可靠、快速响应的特点。TOC-R3分析仪采用高温非催化燃烧技术，并且维护需求低，在线时间长，能使工业制造商提高盈利、避免停机、降低维护成本、减少产品损失，避免环境排放处罚。工业用水和公共设施用水的质量监测，能使用户高效生产化工、石化、食品、饮料、消费品。除了排放或回用要求外，水也必须通过处理从源头满足纯度要求。总有机碳的监测能保证水质和工艺受控并保护设备，从而保证生产正常运行并满足相关法规要求。Sievers TOC-R3能使工业设施快速检测泄漏、保护设备资产、控制处理过程，并满足排放等法规要求。由于Sievers TOC-R3维护需求低，耗材使用极少并采用模块化设计，即使在复杂的环境中，该仪器仍能简化过程监测任务。除了传统的总碳（TC）、不可吹扫有机碳（NPOC）、总无机碳（TIC）和总有机碳（TOC）监测功能之外，Sievers TOC-R3能轻松实现总结合氮（TNb）的低成本监测，并具有直接测量可吹扫有机碳（POC）/挥发性有机碳（VOC）的独特能力。Sievers TOC-R3灵活易用，满足各种应用需求，自动稀释和冲洗功能可以处理苛刻样品，并且维护极低。无论样品基体如何变化均可实现完全燃烧，使用户对数据充满信心。Sievers TOC-R3采用先进的数据管理和直观的软件，提供简单明了的用户体验。“ “TOC-R3是创新性的过程监测工具”，Sievers分析仪高级产品经理Amanda Tyndall谈道，“此款仪器满足了市场对简单易用、低维护需求的过程监测产品的实际需求，并完善了我们工业有机物监测的解决方案，简化操作和维护，以解决全盘的各行业的关键用水挑战”。”TOC-R3通过其创新的工业设计和预测性维护提供长时间的仪器正常运行时间，确保用户获得最可靠的数据，以专注于优化和决策制定。Sievers TOC-R3采用1200°C非催化燃烧氧化技术。点击以下链接下载《Sievers TOC-R3产品样本》。https://www.instrument.com.cn/netshow/SH102481/down_1144513.htm点击以下链接查看仪器介绍。https://www.instrument.com.cn/netshow/SH102481/C524118.htm◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

本期访谈，我们邀请了Sievers分析仪全球销售总监Dave Kremer与我们聊聊在开发Eclipse月食细菌内毒素检测仪时的想法与理念。Dave Kremer先生是Sievers分析仪全球销售总监，负责Sievers分析仪产品线的全球销售。他曾担任全球产品管理和应用负责人，负责指导Sievers总有机碳TOC分析仪的商业化以及Sievers Eclipse月食细菌内毒素检测仪的开发。作为深耕生命科学行业20多年的资深人士，Dave在内毒素检测仪和试剂方面拥有很强的专业知识，他曾在内毒素检测市场以及药物质量控制和微生物学领域担任高级管理职务。Dave拥有加州大学圣地亚哥分校的生物化学和细胞生物学理学学士学位。跟我们聊聊威立雅水务技术与方案以及Sievers® Eclipse月食细菌内毒素检测仪。威立雅水务技术与方案是一家在全球各行业（包括生命科学）提供水处理技术和工艺专业知识的领先企业。我们认为用户的成功就是我们的成功。凭借行业领先的水处理技术专业知识，我们与用户合作，建立优化的解决方案，以获得持久的成功。Eclipse月食细菌内毒素检测仪是我们创新理念与方法的一个很好的例子。我们的使命是为客户所提出的问题提供高度差异化的解决方案。多年来，我们研究了用户对内毒素检测的最大关注和需求，最终开发出了能够回答所有这些问题的综合解决方案。与我们在TOC分析方面取得的简化和合规性方面的成绩类似，我们很高兴能为用户提供Eclipse月食细菌内毒素检测仪，这一综合性的仪器与解决方案可满足当今最紧迫的内毒素检测需求。我们把一种难以进行设置和测试的检测方法变得极其简单，同时符合法律规定的药典合规性。通过提供一种易于使用、快速、合规、一致和保护自然资源的产品，我们可以满足用户提出的所有要求和愿望。30多年来，我们的TOC分析仪产品组合提供了简单、快速和准确的结果，以支持我们的生命科学用户。我们期待着在未来30年里为我们的内毒素用户提供同样的价值。将新的自动化技术应用到内毒素检测中的行业驱动因素有哪些？用户正在不断寻找更容易、更快、更一致的数据，以满足所有药典要求。成熟的自动化技术可以帮助用户实现这些目标。然而，机器人技术和自动化也可能意味着复杂的安装和验证过程，这可能会降低市场对其的接受度。因此，在开发新产品时，我们专注于对用户成功至关重要的标准，如合规性、分析性能、易用性和稳健性等。Eclipse月食细菌内毒素检测仪以合规性、一致性和易于使用的形式向QC实验室提供自动化。遵循我们全面的验证协议时（其中包括根据数据可靠性准则进行的软件验证），安装和验证仅需两天。当前，内毒素检测供应商与制药商之间良好的合作伙伴关系是什么样的？无论是学习如何只用50%的劳动力生产同样数量的产品，还是管理供应链短缺，新冠疫情都给制药商带来了许多挑战。当前良好的合作伙伴关系始于开放式沟通，以了解目标和期望，以及实现这些期望的能力。新冠疫情使制药商对值得信赖的供应商继续提供产品和服务的需求大大提高，以便他们能继续维持生产能力。除了按需提供质量稳定的产品和服务外，制药商还需要供应商不断创新，以提高效率，从而在最小的干预下实现更大的可扩展性。当前情况下，继续为供应链提供安全保障，同时创造高效和环境可持续的解决方案都很重要。从“库存到批次放行”–这对用户意味着什么？为什么在设计分析仪器时要考虑整个制药厂？通过在设计解决方案时考虑到整个制药厂，我们能为用户提供更多价值。考虑到我们的解决方案如何影响询价到订货、收货和使用/处置，使我们能够开发出对环境更有效、更可持续和可扩展的产品。制药厂正在努力提高对制药过程的了解和控制，并且随着我们继续对过程分析技术（PAT）、制药4.0和先进制造平台的追求，分析技术的自动化需要更有效地运行。尽管新技术的功能性分析性能在实验室中很关键，但将技术集成到工厂中也变得同样重要。将数据与ERP、MES和LIMS平台进行无缝且安全地集成，对推动整个价值链的效率是必要的。我们将Eclipse月食细菌内毒素检测仪设计为解决方案，同时考虑了所有功能领域——包括采购、仓储、工艺中测试、质量控制、质量保证/监管和批次放行。在开发新产品时，重要的是要考虑产品和数据在生产设备中可能具有的接触点，以及产品寿命。Eclipse不仅易于使用，而且易于部署和集成。由于技术需求会持续今后10年以上，可持续性也是一个非常重要的设计考虑。例如，通过Eclipse月食细菌内毒素检测仪，我们将鲎试剂使用量减少了90%，并提供室温存储耗材来代替低温存储耗材。新冠疫情是如何使人们更关注QC实验室和内毒素检测的创新需求的？新冠疫情给商业的各个方面带来了新挑战，制药业也不例外。制药业被认为是民生行业，但保持社交距离意味着需要使用50%的劳动力来完成100%的生产任务。新冠疫情还考验了全球供应链，并要求采用新方法来解决前所未有的问题。制药商与最受信任的合作伙伴合作，以确保他们的供应链，并部署效率更高、需要更少劳动力的自动化技术。在新冠疫情期间，QC实验室也未能幸免于这些挑战。与其他需要以较少人力资源维持生产的业务领域一样，他们的任务是设法在现场人员较少的情况下保持样品检测量。QC检测和结果对于原材料放行、生产装置的环境监测、运行中的测试和最终批次的放行检测都至关重要。由于技术人员必须进行交叉培训并以更少的时间来完成它们，承担更多的责任，因此这可能会带来很大压力。易于使用、一致性、合规性和低维护的自动化技术可帮助实验室提高效率，以维持工厂产能所需的样品检测量。这些性能是Eclipse的标志——易于使用、一致性、合规性和低维护成本——意味着内毒素检测不必太复杂或费时。使用Eclipse可以提高效率，提高样品通量，并且可以快速进行培训。实际上，分析人员可以在一天内接受培训和认证，并且可以轻松地在短短9分钟内完成21个样品的设置。此外，节省多达90%的鲎试剂不仅大大减少了自然资源的使用，而且还最大程度地减少了对供应链的依赖。尽管在制药生产中一直存在着对效率和供应链安全性的担忧，新冠疫情无疑引起了人们对此更多的关注。我们为创造了能够解决这些问题的新解决方案感到自豪，不仅在QC实验室中而且在整个制药厂中都提高了生产率。原文英文版刊登于《American Pharmaceutical Review》2021年4月刊，本文有所修改。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

简介和挑战制药行业严重依赖于塑料包装材料，以将产品推向市场。药品的包装材料包括瓶子、一次性使用的袋子（例如静脉输液、血液或其组分的输液袋）、预充式注射器等，包装材料中可能含有多种成分（各种聚合物和添加剂）。必须证明这些包装材料（及其结构材料）不会与药品发生反应，从而影响药品的适用性。2016 年，USP 章经过修订，适用范围更加全面，能够用于验证各种包装材料和包含多种材料的包装系统。USP的总有机碳（TOC）法规USP要求对纯化水（Purified Water，PW）和注射用水（Water for Injection，WFI）进行TOC检测，USP 章对此有完整的说明。纯化水和注射用水的TOC限值设定为0.5 ppm。2016年5月1日，USP 总章有了重大修订，此章标题重定为“ 塑料包装系统及其结构材料（PLASTIC PACKAGING SYSTEMS AND THEIR MATERIALS OF CONSTRUCTION）”。另外，总章的2个分节为：塑料结构材料（Plastic Materials of Construction）制药用塑料包装系统（Plastic Packaging Systems for Pharmaceutical Use）法规除了描述材料和系统之外，还提出了更广泛的检测方法和技术，其中包括TOC检测。如上所述，这是为了使用户了解包装系统和包装本身所使用的材料。因此，修订的法规对行业运营产生了深远影响，目前适用于：成品药制造商塑料袋、瓶、输液器具等的制造商包装药品的监管批准者负有达到本法规要求的主要职责。USP 分节有两个分节：01塑料结构材料。本节旨在确保各种材料符合适用性。本节专用于各种塑料材料。02药品用塑料包装系统。本节旨在确保含有一种或多种材料的整个包装系统符合适用性。661的预期评估材料筛选评估可能的可萃取物和潜在的可浸出物的成分。控制条件下的萃取研究进行最坏情况的受控的萃取（模拟）研究，确定萃取物变成可能的可浸出物的程度。产品评估对于将要推向市场的包装/输送系统中的药品，对已确认的可浸出物进行实际测量。661的TOC限值USP适用于TOC 规格* 各种塑料材料≤ 5 ppm塑料包装系统≤ 8 ppm*TOC规格是差值，要求空白校正满足USP 法规的其他TOC要求进行的TOC分析：应有0.2 ppm检测限应有0.2-20 ppm线性动态范围Sievers® M9 TOC分析仪与满足USP 的要求Sievers M9总有机碳（TOC）分析仪提供良好的可靠性和快速分析性能，此优越性已经过时间的检验。分析仪能够将TOC结果的报告时间缩短50%，从而提高了生产效率。Sievers TOC分析仪能够帮助在严格监管的环境下运营的企业达标，仪器的性能超过了法规和分析要求。分析仪的线性范围广，对超纯水样品的低浓度具有高灵敏度，对清洁验证样品的高浓度检测能力也很强。M9分析仪的线性范围为0.03 ppb-50 ppm，有效地达到了USP 对检测限和动态线性范围的要求。所有的Sievers TOC分析仪都符合纯化水和注射用水的USP 要求。为了支持分析仪和USP 合规性，我们提供NIST可追溯标准品和ISO 17034与ISO/IEC 17025的认证标准品：准确度/精确度标准品组，8 ppm(STD 770131)准确度/精确度标准品组，5 ppm(STD 99011)USP线性标准品组(STD 99012)如有要求，我们还提供线性协议和电子表格以供参考。上述标准品，结合Sievers的故障调查分析报告（Failure Analysis Report，FAR），提供了可追溯性和快速“不合规（Out of Specification ，OOS）”调查。M9分析仪有实验室型和便携式两种，便于使用。分析仪符合USP 、USP 、USP 、USP 、21 CFR Part 11等法规要求，包括国际同类标准要求。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

英国一家大型己内酯生产厂选用InnovOx有机物分析仪来帮助其下游污水处理厂达到现场排放许可标准，避免超出法规限值。己内酯用于诸多制造行业，如粘合剂、汽车、树脂、油漆、鞋类等。己内酯也是生产聚氨酯和热塑性聚氨酯类产品的关键原料。全球每年生产数百万吨己内酯，作为专用聚合物的初级产品。化工公司向当地污水处理厂排放废水。为了使污水处理厂能有效处理化工厂大量排放的有机废水，必须严密监测化工厂的排放。如果排放超过限值，例如向污水处理厂排放过高的有机物量，就会使污水的生物处理过程（活性淤泥法）发生有毒的或不稳定的状况，从而大大削弱污水处理厂的处理能力，甚至使污水处理厂完全丧失生物净化能力，以至于将污水排放到自然环境中。有机物排放量的增加，还会提高污水处理成本，包括废弃淤泥的清理和通风用电的成本。这些高出来的成本将由化工公司负担。当化工厂超过排放限值时，管理污水处理厂的市政当局有权进行审查和罚款。化工公司的首要目标是确保下游污水处理厂妥善处理污水，确保向自然环境中排放安全合格的处理水。而污水处理厂则希望降低排放附加费。因此，污水处理厂决定升级其有机工艺控制方法，采用更环保的、更经济的污水管理工艺，确保排放浓度和排放量在适当的限值内。由于污水处理事故而超过排放限值，将造成以下严重后果：●DIN EN 71-3要求●更换活性淤泥（清理受损淤泥，补充新淤泥），产生相关费用。●通常需要花费几周的时间来逐步提高污水处理厂的处理量。在逐步提高处理量期间，只能净化小部分经处理的进水。经过大量的现场测试，化工厂决定选用基于Sievers® InnovOx技术的有机物监测系统。目前有四台Sievers InnovOx在线型TOC分析仪用于监测各种工艺样品流。该分析仪系统最近检测到两次重大的工艺污染事件，使操作人员能够缓冲增高的有机物排放量，并同正常出水加以平衡，避免了超出排放限值。因此，该系统确保了污水处理厂在污染期间的可靠运行，帮助公司避免支付超额附加费和罚款，以及负面影响所造成的损失。仅靠解决这两次事件，公司便收回了对该监测系统的投资和运营成本。分析仪在检测到过高出水峰值时，也会显示快速恢复正常。在线监测解决方案使污水处理厂能够在不超出排放限值的情况下管理排放。用户对InnovOx监测解决方案赞不绝口：“InnovOx TOC分析仪在此应用中表现不俗。由于仪器的运行时间相当长，我们决定根据读数来立即确定出水水质。如今，我们能够更有效地控制污水处理过程，更清晰地理解和预见在生产过程中导致有机物污染的根源。这使我们能够立即对非正常出水状况作出反应，以免中断污水处理厂的运行。”◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

简介总有机碳（TOC）和电导率是水质的关键属性，但手动检测这两项参数需耗时几个小时。费时的检测步骤包括检测样品、记录数据、等待复查，以及批准书面的或电子实验室数据管理系统中的记录数据。美国一家全球性的生物技术公司积极寻求能够同时检测TOC和电导率的平台，以提高效率、精简流程，并能将检测结果导出到实验室数据管理系统中。解决方案为了提高效率、降低成本，该公司评估了Sievers 分析仪生产的Sievers M9实验室型分析仪，该仪器可同步检测来自单一容器【双用途电导率和TOC样品瓶（DUCT样品瓶）】中的TOC和美国药典USP/中国药典ChP的第1阶段电导率。M9分析仪还具有样品分析时间更短、样品用量更少、能够整合实验室数据管理系统等优点。该全球性生物技术公司所采用的方法确认，是通过解释USP “药典方法验证”。公司评估了检测的三个方面，前两个方面是TOC和USP第1阶段电导率检测方法的适用性确认，此为USP 的直接要求。检测的第三个方面是验证新的Sievers DUCT取样容器的适用性，并评估容器的样品保留时间，以支持内部运行程序。在此不讨论上述检测，因为Sievers分析仪已单独进行了测试，支持DUCT样品瓶中的TOC和电导率样品的5天样品保留时间。该公司用Sievers M9实验室型分析仪进行了电导率的方法转移，并清楚证明了该方法是准确的、精确的、线性的。请参见表1中的数据。表1：电导率方法转移结果摘要分析性能特点结果运行1运行2运行3准确度（%）959591精确度（%RSD）115线性度（R2）0.99990.99990.9995套装TOC分析方法已经在当前的TOC分析仪上验证过，其使用的是相当的分析技术。因此，公司选择在Sievers新的M9实验室分析仪，与过去的900 TOC分析仪上，同时运行来自同一批次的系统适用性标准品套装。由于样品瓶类型的变化，该公司还运行了Sievers DUCT样品瓶中配制的系统适用性套装，以证明容器的可比性。所有三组系统适用性套装都满足使用Sievers M9实验室型分析仪时的85-115%合格标准。响应效率百分比表明了同时使用Sievers M9实验室型分析仪和DUCT样品瓶的适用性和可接受性。请参见图1中的数据。图1：TOC方法转换结果Sievers M9实验室型分析仪除了具有合格的分析性能，还同实验室数据管理系统相兼容，同时分析TOC和电导率。这种以电子文件格式导出TOC和USP第1阶段电导率结果的功能，去除了人工抄录数据的错误，节省了分析时间。在此例中，该公司能够将系统配置为自动填充多样品结果。结果一旦合格，实验室数据管理系统就将其录下，以待复查和批准，因此从取样到结果复查的整个工作过程完全变得无纸化。该公司估计，每天可节省约4个小时。结果经计算，该公司实现的投资回报率、投资回收期、净现值分别为：5年400%投资回报率，7个月投资回收期，约40万美元5年净现值。投资回报率的最明显的地方是，尽管整合Sievers DUCT样品瓶时增加了耗材成本，但样品数量的减少使公司大大节省了总成本。表2：样品成本摘要成本类型（每个样品）当前未来电导率耗材$2.58$15.70TOC耗材$4.83不适用总耗材成本$7.41$15.70劳动力成本（减少5分钟）$8.17$2.33维护1$0.44$0.88总成本$16.01$18.911请注意，同时进行TOC和USP第1阶段电导率检测使此数字翻倍。表3：1年数据摘要成本因素当前未来资金成本不适用$ (99,710)可变成本1$ (271,454)$ (163,234)预计节省人力不适用$72,800总成本$ (271,454)$ (190,144)总节省的成本$81,310投资回收期7个月1反映人力、维护、材料成本。上述投资回报率出自分析仪同实验室数据管理系统相整合。如果继续用手动操作而非数据管理系统，投资回收期将增加到11个月，但仍在1年以内。此例很好地证明了，使用Sievers M9实验室型分析仪来同时检测TOC和USP第1阶段电导率可以为企业节省大量时间和费用。此方法减少了实验室中检测样品的需求量，大大降低了成本，使企业能够将节省下来的资源用于其它生产和创新的地方。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

简介在生产消费品时，有效地清洁生产设备对质量控制来说至关重要。清洁工艺的目标是降低产品污染的风险，有效的清洁工艺可以将风险降低到可接受的水平，以确保产品质量。如果无法衡量和验证清洁工艺的有效性，就无法了解产品质量和消费者安全的风险。根据美国食品和药品管理局（FDA）提供的数据，2017年食品和饮料行业产品召回的主要原因是微生物对产品的污染。对于减少和消除微生物污染来说，强有力的清洁工艺至关重要，因此监控清洁工艺有效性的方法同样至关重要。总有机碳（TOC）分析是消费品生产商广泛采用的非专属方法，用于检测产品、清洁剂、以及微生物等污染物的残留量。为了证明TOC分析法适用于预期用途，我们对设备清洁之后可能尚存的残留物进行了回收和线性研究。工厂通常会测试化学污染物和化合物，但很少用TOC分析法来测试微生物的回收率。本文旨在探讨对于清洁验证和确认，TOC分析法能否证明可接受的微生物污染回收率和线性。实验设计和设置我们同科罗拉多大学博尔德分校合作，用一整夜时间在胰酶大豆肉汤中培养100毫升枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）。以4500转/分钟的速度将最终培养物的十毫升等分试样离心分离10分钟，形成细胞沉淀。在每次离心之间，倒出上面的液体，用涡旋混合方法用10毫升超纯水使沉淀细胞重新悬浮。重复此过程7次。设计淋洗循环以除去细胞培养基带来的TOC污染。在第7次淋洗循环后，根据已有的4,6-二氨基-2-苯基吲哚（4,6-diaminidino-2-phenylindole，DAPI）染色任务来对细胞进行重新悬浮、稀释、计数（见图1）。图 1：枯草芽孢杆菌在细胞计数的荧光显微镜成像确定细胞密度之后，用Sievers® M9 TOC分析仪测量1 ppm确认标样组，然后进行三次细胞浓度稀释。在测量TOC之后，用0.45 μm灭菌过滤器过滤剩余样品，彻底除去细菌（见图2）。然后再次测量TOC以确定每个样品的非细胞背景TOC（见图2）。 图2：枯草芽孢杆菌的过滤过程结果表 1：微生物细胞密度与TOC的相关性结果图 3：微生物细胞密度与TOC的线性关系表1和图3是微生物TOC相关性研究的结果。线性趋势线的R2值为0.9981，表明实测细胞密度有良好的线性趋势。根据图3所示的线性拟合趋势线方程，定义为3倍噪声的检测水平（LOD，Level of Detection）为2.74E+06细胞/mL。此外，根据线性拟合趋势线和M9仪器规格，50 ppm的最大仪器定量限为2.49E+08细胞/mL。在进行微生物TOC定量之后，分别将1毫升的每种细胞密度溶液放在不锈钢试样板上进行试样污染，然后使试样干燥。此试样污染的目的是确定微生TOC相关结果的目视检测限。图4是微生物试样污染图。图 4：微生物试样板污染(A) 5.8E+07细胞/mL(B) 5.8E+06细胞/mL(C) 5.8E+05细胞/mL讨论与结论微生物TOC相关结果和试样污染图都说明了连续监测已有的清洁工艺有效性的重要性。在理想光线下，很容易在试样板上看到最高细胞密度（5.8E+07细胞/mL）的污染斑。而对于较低细胞密度，即使光线很好，也很难在试样板上看到污染斑。这表明除了强有力的清洁工艺之外，还需要用非目测的方法来测试清洁工艺的有效性。根据收集的数据，可以想象用于生产消费品的设备上仍有显着微生物污染，却仅凭目视检查就被投放到生产中，导致严重后果。因此必须连续监测已有的清洁工艺的有效性，才能降低产品质量风险和消费者安全风险。最后，由于微生物分子组成的不确定性，很难确定微生物溶液的回收率。本研究根据先前在确定活性微生物细胞中的碳含量时的发现，旨在确定微生物溶液的理论回收率。图5是理论微生物TOC产出量的计算过程。基于每个细胞的碳原子参考数，5.8E+07细胞/mL的理论TOC浓度为11.6 ppm。图 5：理论微生物 TOC 产出量的维度分析在本文的实验中，测量到5.8E+07细胞/mL的TO实际回收值为9.13 ppm，对挑战性的化合物的回收率为78.7%，从而证明实验方法是成功的。总之，本研究用Sievers M9 TOC分析仪演示了在清洁验证和确认时的细胞密度同目视检测限的关系，成功地证实了微生物TOC回收率。实验数据支持使用Sievers TOC分析仪来确认设备清洁度，同时表明除了目视检查之外还须考虑使用监测微生物污染的定量方法。TOC分析法是测量残留物、监测清洁工艺、降低总体风险的有效方法。Sievers分析仪为您提供能解决您一切清洁验证和确认需求的TOC解决方案、服务、支持。参考文献1. Recall Index and Spotlight. Expert Solutions https://www.stericycleexpertsolutions.com/recall-index/2. DAPI Protocol For Fluorescence Imaging Thermo-Fisher Scientific – US https://www.thermofisher.com/us/en/home/references/protocols/cell-and-tissue-analysis/protocols/dapi-imaging-protocol.html3. Phillips, Rob, and Ron Milo. “A Feeling for the Numbers in Biology.” Proceedings of the National Academy of Sciences 106, no. 51 (December 22, 2009): 21465. https://doi.org/10.1073/pnas.0907732106.◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

案例背景近来在美国德克萨斯州，一家大型炼油厂的锅炉发生蒸汽冷凝水污染和严重结垢，导致意外停产。锅炉受损、非常规维修、停产等带来的经济损失，迫使炼油厂开始评估现行的冷凝水监测技术。评估小组得出的结论是，现行的有机污染物浓度测量方法经常报数偏低，而且定期吸样的取样方法不足以实现立即警报操作人员发生污染事件。评估小组确定了以下两点：在改进冷凝水监测方法时，应改进取样方法，提供更具代表性的油污染冷凝水样品，从而更好地保护资产设备、延长生产运行时间；应采取更加频繁的、连续的、实时的有机物监测方法，使其能够立即对操作人员发出污染警报。炼油厂还要求，他们在在线型监测技术上的投资必须从实实在在的生产延长时间中得到补偿。挑战以前，工厂蒸汽冷凝水的监测，是通过收集吸取的样品，并送到现场实验室，进行有机碳分析。实验室测定结果通常报告结果是，碳含量低于1 ppm。调查显示，吸取样品的方法无法为分析提供具有代表性的样品。在运送样品和等待分析的过程中，样品会冷却；在取样过程中，结垢的主要成分烃类会通过挥发与分相丢失。解决方法炼油厂的评估小组评估了能够以冷凝水应用中常见的温度来采集和分析样品，以证明在碳分析中充分反映了实际烃污染的方法。他们还评估了用在线型分析仪来达到上述目的，从而为生产提供不间断保护的方法。在线型仪器的生产厂家通常为了保护仪器部件而冷却要进入的样品，但炼油厂可以使用Sievers分析仪研发的在线型取样器，该取样器能够处理温度高达 85℃（185° F）的冷凝水样品。炼油厂和Sievers®分析仪联合验证了连续的在线型有机物分析技术方案完全能达到预期目标，因此决定采取此技术方案。评估小组采集并评估了两个月时段的数据（见图1）。数据显示，有机碳的典型浓度约为2 ppm，时而发生的污染事故时浓度达20-40ppm。连续监测还就一次严重的有机物污染事件向操作人员发出警报，当时碳浓度飙升到400 ppm以上。此类监测就无法在实验室分析中完成，这是因为污染事件的偶然性，以及吸取的样品冷却后，基体发生变化。图一：两个月时段的有机物数据炼油厂的维修人员通过数据确定了主要泄漏源，并进行维修。在线数据确认了维修成功，有机物平均浓度降到了2 ppm碳。持续的监测确认了偶尔发生的来源不明的有机物污染。炼油厂决定，将冷凝水流经颗粒活性炭（GAC，granulated active charcoal）床，以消除较小的偏差。操作人员将分析仪的配置改为双样品流模式，分别测量流进和流出GAC床的样品流。分析仪通过有机物百分比去除率计算来提供确定GAC床有效性的连续数据。重复利用来自工业过程的冷凝水，会带来有机物污染的风险。用在线型有机物监测系统来监测返回冷凝水质量，能够降低有机物污染的风险，减少因锅炉结垢而造成的经济损失。准确测量冷凝水质量，不但能降低结垢风险，而且能帮助用户做出再利用或者弃置冷凝水的正确决定。再利用冷凝水能降低工厂对补充水的需求量，从而降低生产成本，减少废水处理开支。技术选择此应用选择的分析仪采用了超临界水氧化（SCWO）技术，氧化样品中的有机物。SCWO技术是一种用高温高压来分解有机物的废水处理技术。有机物分析仪所采用的SCWO技术提供了强劲的氧化能力，能处理高浓度盐、油及其它物质，而此类物质曾对工业应用中的在线型分析仪的可靠性造成损害。当SCWO技术同高温取样系统一起使用时，就能可靠地、连续地分析含有高浓度烃污染的难以对付的两相样品。这就使炼油厂能够改进监测方案，即时收到冷凝水污染警报，从而保护设备资本，延长生产运行时间。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

Sievers®分析仪不仅拥有全球领先的TOC及电导率检测技术和TOC标准品，我们更为您提供经认证的TOC样品瓶。现在就来了解一下我们的蓝色认证包装预清洁TOC样品瓶和DUCT（电导率和TOC双重用途）样品瓶套装！Sievers分析仪充分理解您在生产和实验室中控制材料洁净度的需求，包括作为微生物污染潜在来源的纸张和纸板产品。Sievers蓝色认证样品瓶产品，将传统的瓦楞板纸盒替换为可回收的蓝色聚丙烯纸盒。合规性纸制证书和纸制标签替换成塑料标签和条形码，使您可以轻松地访问电子证书。其洁净包装设计，三层包装袋的12个样品瓶装和30个DUCT样品瓶装，非常适合洁净室。提供9种规格Sievers蓝色认证TOC样品瓶专为关键药物应用设计，如美国药典USP、欧洲药典EP、中国药典ChP、日本药典JP和韩国药典KP的水质分析。我们认证的TOCSievers蓝色认证TOC样品瓶适用于大多数TOC分析仪品牌，包括Sievers、岛津、OI Analytical及Teledyne-TEKMAR等。立刻联系我们订购吧！◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

在质量控制实验室中，最细致的检测之一是细菌内毒素检测。由于关系到患者的生命安全，因此内毒素检测非常重要。一次失败会导致成本高昂的重新检测、以及对不合规（OOS）结果的调查，甚至是大量的召回。挑战的另一方面是传统的内毒素检测单调乏味。通常情况下，进行传统检测的方法中充满了耗时且费力的步骤——而所有这些步骤对于实现内毒素检测的安全性和合规性都至关重要。为了确保对每个产品进行正确分析并确定产品可以安全使用，研究人员进行了许多计算和特性研究，以防止出现代价高昂的检测失败。以下是传统检测过程中遇到的一些挑战：▲计算内毒素限值和最大有效稀释度（MVD）▲方法适用性和产品验证▲鲎试剂的确效过去，内毒素检测并不像今天这样。多年来，它已经从家兔热原试验演变为今天最常用的动力学方法。现代实验室中最常用的动力学方法之一是动态显色分析法。在进行动态显色分析前，必须先完成几个步骤和检测，以确保产品可以用这种方法进行分析。这些步骤通常在开发和发布一种新产品、过渡到新的鲎试剂供应商或更改为新的药典方法时使用。计算内毒素限值和MVD必须先完成几次计算，才能确定如何分析产品并认为产品可以安全使用。计算内毒素限值、最大有效稀释度（MVD）和/或最小有效浓度（MVC）以确保产品不会对患者造成不良影响，并且可以按照法规要求进行适当的分析。美国药典USP ，USP ，AAMI标准和其他法规准则提供了确定这些值的公式和进一步指南。这些计算可以手动完成，也可以借助某些具有这些计算能力的内毒素软件进行。一旦确定，这些限值将成为产品生命周期中的一部分，只要不改变配方即可。要记住的一个重要注意事项是在这些计算过程中选择的检测的灵敏度。如果此灵敏度根据一个平台或标准曲线而变化，重新计算这些值以确保下一步使用正确的MVD十分重要。使用内置有计算内毒素限值和MVD软件的内毒素平台，将为实验室节省大量时间。方法适用性和产品验证研究发现大多数药品都会在一定程度上干扰（抑制或增强）细菌内毒素检测，但由于鲎试剂检测具有很高的灵敏度，通常可以通过在水中稀释内毒素来克服这些干扰。在计算出内毒素限值和MVD之后，必须完成一项研究以确定克服干扰（DROI）所需的稀释度。这项研究通常称为方法适用性或产品表征，它以高达MVD并可能包括MVD的多种稀释度分析产品。在此过程中，将密切监控阳性产品对照（PPC）的回收率，以寻找可能发生的任何潜在抑制或增强作用。PPC回收率用于确定待分析产品的最佳稀释度。应当使用每种稀释液的几份重复样来完成这项研究，以证明其可重复性，并考虑到微孔板制备过程中可能发生的任何误差。如果已经证明很难通过仅用水稀释BET来克服产品中的重大干扰，则可以采取以下措施：使用可替代的鲎试剂、热失活（在蛋白质存在下），使用特异的Tris或内毒素特定缓冲液，或用1 mM螯合剂（EDTA）稀释。一旦确定了DROI和潜在的样品预处理，就必须使用相同的鲎试剂供应商和方法对至少三个独特批次的产品进行检测，以确认其有效性。QC实验室通常会在软件外部跟踪对三个唯一批次的分析，但某些内毒素软件可以跟踪产品验证，查看每批经过验证的产品并签署产品验证。这些软件功能可以使结果井井有条且易于访问，从而加快验证过程。鲎试剂确效除了产品特性研究外，在建立并验证平台后，必须对所使用的鲎试剂进行确效。这至少要使用三种内毒素浓度，这些浓度要超过鲎试剂生产商所述的范围，每种浓度的至少使用三份重复样进行检测。必须对每批新的鲎试剂完成该检测，以确保其适合使用。无论是完成方法适用性测试、鲎试剂批次确认，还是常规检测，最耗时的步骤是微孔板本身的设置。要确保96孔微孔板或凝胶检测设置没有任何污染或移液错误，对精确度和专注度的要求非常高。对于传统的96孔微孔板，即使是最熟练的分析员，整个板的设置时间也可能需要一个小时以上。即使方法适用性基于生化基础，这种冗长的设置过程也会导致效率低下。检测一个样品需要用另一个鲎试剂供应商的配方来重复其适用性，这很容易将过程延长到几天或几周才能完成，而QC实验室可能没有这个能力。目前很少有创新的解决方案可以帮助QC实验室简化这一过程，但近期开发的先进的自动化功能可以大大节省时间和简化程序。一旦完成产品验证或鲎试剂确认，就可以建立常规检测方案，以简化每日和每周的检测需求。一些软件可以协助这一过程，使分析员能够创建检测模板，在登录后可快速访问，立即开始检测，从而减少设置时间并增加样品检测量。细菌内毒素检测看上去令人望而却步，需要遵循许多步骤，完成许多批次的检测以确认检测方法可行，而以上也仅是内毒素检测所要面对的挑战中的一个部分！还需要对分析员进行全面的培训，实验室必须进行正确设置和维护，且所有过程都必须把合规性放在首位。使用自动化和软件来减少内毒素检测的压力和负担，以减轻QC实验室内分析员和管理人员的日常工作压力。微流体自动化等创新技术通过减少移液步骤数量和培训分析人员所需的时间，大大提高了样品检测量。最终，通过提高样品检测量，可以在不浪费资源的情况下更快地验证产品。将微流体技术与简化的软件相结合，使QC实验室能够及时验证产品并进行鲎试剂确效，从而将实验室解放出来，满足其他关键检测需求。本文作者：Sydney Jannetta（Sievers分析仪生命科学产品应用专家），原文英文版刊登于《American Pharmaceutical Review》2021年1-2月刊，本文有所修改。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

制药业正在快速发展。随着向去中心化临床试验和精准医疗的转变，制造业开启了Pharma 4.0时代，制药业必须以更快的速度和同等或更高的准确性为患者提供健康。此外，未来的制造设施需要灵活地适应不断变化的生产需求和过程分析技术（PAT），以确保对制造过程的控制。质量仍然是制约制药企业快速生产和向市场推出治疗药物的因素之一，因为许多质量检测需要几天才能获得结果。在不影响质量标准或合规性的情况下，提高速度就需要优化效率，同时继续降低或消除风险。一个可以改进的领域是制药用水监测。水在整个制药设备中使用——作为最终产品和中间体或清洁等工艺中的成分——并且必须检测其中的杂质和污染物含量，如总有机碳TOC、电导率、内毒素和微生物限度。因此，水质检测的速度和频率对有效的质量控制和生产至关重要。实时检测（RTT）能加速质量控制和提高效率。RTT结合了在线分析仪表，可以将超纯水实时放行到生产中，避免不必要的延误或产品损失。多年来，在线分析仪表通过标准的安装、操作和性能确认（IQ、OQ和PQ），支持过程监测和控制。现在，由于希望根据在线分析仪表的数据将水放行到生产中，供应商开始通过额外的验证支持文件开发和支持RTT应用中的在线仪表，以符合RTT相关法规——ASTM E2656。RTT目前支持TOC和电导率检测，有效和可行的内毒素和微生物限度在线检测技术的出现也只是时间问题。一旦有效的在线内毒素和微生物限度检测平台出现，验证文件也会被开发以支持这些质量检测的RTT应用。随着在研产品的增加，对水的有条件放行带来的风险也随之增加随着制药商扩大运营规模以满足快速发展的需求，尤其是围绕新疗法的需求，他们需要优化研发和生产流程效率。然而，当QC团队进行水质检测时，他们通常会需要一天甚至最多两周的时间来等待结果，具体所需时间取决于检测类型。因此，许多制药公司基于风险做出决定，假设水将会通过所需的检测，有条件地提前放行水投入生产，以提高投放市场的速度。通过收集足够的历史数据，制药公司在等待可接受的检测结果出来并确认的时候，已经接受了提前放行的风险。然而，一旦水质检测不合格，由此产生的延误可能会持续数天或数周，并造成数百万美元损失。这是制药公司为优化生产正常运营时间而定期承担的计算出的风险。尽管如此，这仍威胁到公司的进度表和预算，并可能导致相反效果——延迟药品的生产和市场投放。RTT直接解决了这种风险，但当公司希望实施RTT时，必须遵循经过验证的路线图以确保现在与未来的成功。以下是如何开始实施RTT实时检测路线图多年来，Sievers分析仪与全球许多制药客户合作，制定了使用的Sievers仪器的路线图，以确保成功实施RTT。制造商寻求的不仅是简化仪器的安装，他们需要完整的解决方案来满足整个企业的监管要求、数据管理和效率。集成的实时检测做法可以分为五个阶段，如下所示。第一阶段组织和定义与所有以业务驱动的项目一样，公司必须确定需求并证明其合理性，并了解RTT项目的投资回报率。在建立一个致力于项目成功的团队时，领导者应确保它是跨职能的，例如包括来自质量控制、过程控制、设备和验证的不同人员。第二阶段风险评估无论公司是从实验室分析仪还是其他在线分析仪表过渡，评估当前运营将有助于确定新方向是否会带来更好的结果。此阶段包括选择技术和确定在线分析仪表将放置在水回路中哪个位置。执行团队必须了解水回路沿线的哪个位置最能体现每个使用点的水质。此位置通常位于返回储存水的水池或水库附近，因为理论上讲，水已经流过回路的每个部分，因此该位置将检测到水所接触到的任何污染物。第三阶段实施/验证这个阶段既关乎实际执行，也关乎降低过渡风险。这个阶段可以分解为方法验证和过程验证。方法验证需要验证新仪器用于监测和控制的目的，通常指安装、运行和性能确认。过程验证的第一步是方法转移——一项更有针对性的桥接试验，记录实验室仪器的性能并将其转换为在线分析仪表。此步骤根据美国药典USP ，从监管角度确定新设备适合其预期用途。此外，供应商通常会提供系统适用性或准确性和精确性标准品，将实验室分析仪的结果与最新的在线分析仪表结果进行对比。根据美国材料与试验协会（ASTM）E2656-16规定的步骤，过程验证的下一步是建立检测系统的等效性。必须验证在线分析仪表的性能是否与实验室分析仪相当或更好，这意味着在线分析仪表检测值必须低于实验室检测值。过程验证的最后一步是使用点（POU）可比性研究，以降低使用单一仪器监测整个水回路相关的风险。第四阶段数据记录和处理随着对数据可靠性、安全性和传输性的关注和法规的增加，最理想的拥有能够处理数据并将其传输到QC实验室的软件。根据实验室做法，在同一个样品瓶中收集一到五个数据点。在线仪器则会发送和连续收集多个数据点。一些供应商将软件平台与在线分析仪表相结合，以实现在RTT应用中，对连续生成的数据进行实时审查和验证签发。在此阶段，团队制定措施和报警限值也很重要，需要考虑到不合格的检测结果将如何影响运营与进一步调查。第五阶段维护这一阶段有多个组成部分，从准备备份方案开始。例如，从实验室做法过渡到在线分析仪表的制药商，必须能够在出现故障时恢复到实验室取样，并且有一个标准的操作程序来执行此操作。沿着这些思路，制药商还希望为在线分析仪表和调查程序（基于FDA指南）建立预防性维护计划，以便他们对不合格（OOS）结果进行调查。如何执行计划RTT项目的时间表可能差异很大。因疫情影响以及业内人才流动，RTT的执行成为重中之重。有更紧急项目的公司可以在短短三个月内完成这五个阶段，但优先级较低的项目可能需要长达一年时间。由项目团队推动上述大部分阶段，因此他们必须充分了解是否有资源来完成整个RTT项目，或者确定第三方如何更好地协助提供解决方案。Sievers分析仪团队正努力为制药客户带来更多RTT方案。例如，我们的软件平台DataShare Elite将来自所有仪器（包括实验室和在线）的数据传送至一个集中位置，以便方便、快速地访问检测结果。此外，我们的Sievers M500在设计时已考虑了RTT，可自动取样，同时提高了TOC检测的数据可靠性和安全性。点击图片，查看DataShare Elite软件平台介绍优化效率，同时继续降低或消除风险是现代制药公司努力将挽救生命的治疗方法更快推向市场的必要条件◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

立足新起点，再战新征程2023新春开工大吉Sievers分析仪祝您前“兔”途似锦，好运常在参与我们的猜灯谜活动，赢开工好礼猜灯谜赢开工好礼游戏在线时间即日起至2023年2月5日中午12:00游戏规则●在此期间，扫描以上二维码进入游戏（尚未关注本公众号的，请先关注）。游戏次数不限，一共10题，答对6题及以上即可进入抽奖池，参与抽奖，抽奖将于游戏结束后由后台统一进行。●注意事项：首次游戏开始前需要填写邮寄地址及个人信息，请准确填写，以便获奖后给您寄送奖品（信息不真实或不完整无法参与抽奖）。●获奖名单将于活动结束后在本微信公众号公布，同时邮寄奖品（预计3月初），敬请关注！【本活动仅限仪器使用单位人员参加（已购买或尚未购买均可），Sievers分析仪保留活动解释权】游戏奖品一等奖5名外交官双肩背包1个二等奖8名MOMAX无线充电鼠标垫1个三等奖12名指甲剪套装1个开工大吉恭祝大家万事开门红开局皆兴旺2023年，我们的优质产品与贴心服务将继续伴随您每一天！◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

清华大学环境学院国家环境模拟与污染控制重点实验室陈超课题组，曾在对全国饮用水系统中亚硝胺类消毒副产物进行普查时发现，中国是世界上亚硝胺检出情况最多样的国家，其中亚硝基二甲胺（NDMA）的浓度最高。流行病学研究表明，亚硝胺与消化道癌症密切相关，它也被认为“像极了当年空气污染中被忽视的PM2.5。”亚硝胺（亚硝基二甲胺，NDMA）是一类新型的饮用水消毒副产物，其中NDMA是亚硝胺类消毒副产物的典型代表。而除了亚硝胺外，饮用水中的消毒副产物还有多种不同类别。这些消毒副产物是怎么产生的？总有机碳（TOC）与消毒副产物之间是什么样的关系？有机物的监测在饮用水处理过程中起到什么样的作用？下面小编来为大家普及一下。?什么是消毒副产物？消毒副产物（DBPs）是自来水厂原水中天然来源的有机物（NOM）在水厂的氯消毒过程中，交互作用而产生的。NOM被作为总有机碳（TOC）来代表性的测量。DBPs，例如三卤甲烷（THMs），随着水流经水系统的分配管路和接触时间的增加而持续生成。中国的GB 5749-2006《生活饮用水卫生标准》早在2006年就已改版升级，其中包括了总三卤甲烷（THMs）的限定指标，对于特殊的三卤甲烷做了单独的限定，同时对卤乙酸（HAAs）和其它特殊的消毒副产物也做了限定，但还没有将亚硝胺类物质纳入其中。升级后的标准可以帮助减少消毒副产物对身体健康带来的危害，同时也使TOC水平和与之相关的消毒副产物的水平成为评价一个水厂的重要因素。你知道吗消毒副产物的研究历程水的消毒历程中曾有各种副产物被发现1974年美国人发现用Cl2消毒不仅可以引起嗅觉和味觉上的反应，还可以产生三氯甲烷1976年美国环保署调查发现总三氯甲烷（TTHMs）存在于氯消毒后的饮用水中1983年Christman等发现卤乙酸（HAAs）普遍存在于氯化消毒后的饮用水中1983年发现臭氧消毒副产物溴酸盐1989年发现消毒副产物卤代呋喃酮1990年发现消毒副产物卤乙腈（HANs）1997和2000年先后发现卤代硝基甲烷消毒副产物1998年发现消毒副产物亚硝基二甲胺2000年发现二氧化氯消毒副产物2002年发现卤乙酰胺（HAcAms）消毒副产物2006年前后发现UV消毒副产物*数据来源于网络TOC如何涉及到DBPs？饮用水原水（未净化的水）中的TOC来源于自然界中的植被腐烂，包括水中的藻类、沉积物和颗粒物。水源水中TOC的浓度随着地区的不同，水体类型的不同，甚至是水源季节性的不同而不同。例如，经常在天气炎热季节时发生的藻类的开花，可以大量增加水源水中的有机物。TOC也在原水当中，随着水源地的迁移而增加，例如，水源地在沼泽附近、陆地径流或河道水之间的迁移。自然界原生的碳化合物自身没有危害，但这些碳化合物和消毒剂结合后会产生消毒副产物，这些消毒副产物就涉及到了人身健康。一些对实验室动物的研究表明DBPs可以致癌。THMs，这些一级消毒副产物，可以由TOC和自然界天然的溴化物在加氯消毒过程中交互作用形成。（见图一）图一、由TOC、溴化物、氯形成THMs典型的消毒包括一级消毒和二级消毒，一二级消毒能够在处理过程中产生消毒副产物。许多自来水厂的消毒副产物在进水口到除色除味工序的预氯化过程中产生，絮凝沉淀和过滤工艺不会完全除去消毒副产物，并且在前面发生的二级消毒到进入管网系统过程中会产生额外的的消毒副产物。消毒副产物的水平会在管网系统中从一点到另一点发生显著的变化，在水流经管网系统的过程中还会持续生成。DPB的水平在地表水系统中通常比较高，因为地表水中通常含有相对较高浓度的TOC，它是DBP的前体物质，需要有更强的消毒。大多数自来水厂在他们的水处理工艺中去除颗粒物是没有问题的，但在去除DOC（可溶解性的有机物）上就有困难了。DOC是TOC最主要的组成部份，占据了TOC组成物质的绝大部分。TOC由可溶解的有机物和不可溶解的颗粒有机物组成。DOC可以通过将水用0.45微米的前处理系统过滤后，用TOC分析仪准确测得。一些自来水厂已经走在了前面，他们开始用TOC和DOC浓度来描述他们的全部生产工艺。这需要完成对自来水厂内所有点和全部的处理流程的TOC或DOC的分析，确定哪里的TOC或DOC的浓度发生或没有发生显著下降。中国饮用水质量标准综述最新版GB 5749-2022《生活饮用水卫生标准》将于2023年4月1日取代2006版标准正式开始实施。新标准规定的部分指标限值更加严格，对许多特殊的消毒副产物做了严格限定。新标准中对总三卤甲烷的限定仍延续为1 mg/L，对一些特殊的三卤甲烷的限定更低。如：对三氯甲烷的限定是0.06 mg/L，对三溴甲烷的限定是0.1 mg/L。对总卤代乙酸没有做总量控制，但对特殊的二氯乙酸的限定为0.05 mg/L，对三氯乙酸的限定为0.1 mg/L。新标准进一步将检出率较高的一氯二溴甲烷、二氯一溴甲烷、三溴甲烷、三卤甲烷、二氯乙酸、三氯乙酸6项消毒副产物指标从非常规指标调整到常规指标，以加强对上述指标的管控。同时，考虑到氨（以N计）的浓度对消毒剂的投加有较大影响，将其从非常规指标调整到常规指标。并新增亚硝基二甲胺为水质参考指标。新标准中在中国被控制的DBPs，以及它们的限定指标见表一。表一、中国饮用水标准控制污染物（GB 5749-2022）指标限值总三卤甲烷（mg/L）（THMs）该类化合物中各种化合物的实测浓度与其各自限值的比值之和不超过1三氯甲烷（mg/L）一氯二溴甲烷（mg/L）二氯一溴甲烷（mg/L）三溴甲烷（mg/L）0.060.100.060.10卤乙酸（mg/L）未做总量控制二氯乙酸（mg/L）三氯乙酸（mg/L）0.050.10溴酸盐（mg/L）（使用臭氧消毒的工厂）0.01亚氯酸盐（mg/L）（使用二氧化氯消毒的工厂）0.70结论中国正在解决清洁水质这一国家优先事项，因此饮用水行业会面对法规的挑战。为了将DBP的水平控制在标准的限定以下，一个自来水厂应该全面了解他们水厂的水源和管网内的DBP前体的情况特征。自来水厂内大部份的维护工作应包括全厂TOC水平的监测，明白厂内处理工艺如何会遇到TOC问题。知道自来水厂内哪里的TOC正在被去除和没有被去除，能够帮助一个水厂对处理工艺做合适的改进，防止今天的TOC变为明天的DBPs。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

分析仪在测量总有机碳（Total Organic Carbon，TOC）时，都必须处理无机碳（Inorganic Carbon，IC）。IC是指CO2、HCO3-、CO32-里的碳。IC的来源包括溶解的石灰石和从空气中吸收的二氧化碳。几乎所有的样品水中都含有有机碳和无机碳，它们统称为总碳（Total Carbon，TC）。总碳（TC）=有机碳（TOC）+ 无机碳（IC）当样品中也含有无机碳时，分析仪就无法单独测量有机碳，因此大多数TOC分析仪就测量样品中的TC和IC，然后相减，差值即为TOC。总碳（TC）- 无机碳（IC）实测值         实测值= 有机碳（TOC）计算值TOC分析仪也可以先吹除无机碳，然后再测量碳含量，测量结果不含无机碳。此时测得的总碳即为样品的TOC。该 测 量 值 也 称 为 “ 不 可 吹 除 有 机 碳（Non-Purgeable Organic Carbon，NPOC）”。TC = TOC = NPOC有些TOC分析仪既可以测量IC，又可以去除IC，从而给操作员很大的灵活性，可以根据样品中的IC含量来选择操作方法。当样品中的IC小于TOC时，分析仪无需去除IC即可测得准确结果。分析仪可以直接测量IC，然后用TC减去IC，即得到TOC。但当IC较高且TOC较低时（例如，IC=10倍TOC），如果不去除或降低IC，则TOC测量结果就会变得不稳定。在下面的示例中，仪器测量TC和IC以计算TOC，TC和IC都很高（IC是TC的组成部分），测量TC和IC的仪器误差在最终TOC计算值中占有很大比例。如果在进行分析前，先去除或降低IC，就能提高仪器的分析性能。例如，样品中含100 ppb TOC和1900 ppb IC。我们假设仪器测量TC和IC的准确度为2%。一种情况是不去除IC，另一种情况是将IC降到100 ppb（见表1）。在IC较高、TOC较低的情况下，去除或降低IC能够提高仪器的分析性能。一般来说，在使用Sievers® TOC分析仪时，如果IC高出TOC预期值的10倍以上，我们建议降低或去除IC。去除和降低IC的方法有些TOC分析仪用气体来吹扫样品，以去除IC，而剩下的碳就是需要测量的有机碳。吹扫样品是去除IC的有效方法，但需要考虑以下几个问题：❶吹扫气体的纯度（以免气体中的有机物污染样品）。❷挥发性有机物的流失。❸如果不能100%去除IC，则留下的IC可能被报告为TOC，从而给分析系统带来误差。❹吹扫气体会增加成本、提高维护要求、延长样品制备和分析时间。❺在EPA TOC方法415.3（“确定水源和饮用水的总有机碳含量和254 nm的特定紫外吸光度”）中，USEPA规定20分钟的吹扫时间，气体流量为100-200毫升/分钟，确保将IC含量降到最低，以测量TOC。在实践中，吹扫时间通常为3-10分钟，具体时间可以根据仪器生产厂的建议和样品的特性而定。表1. 去除和未去除IC的示例计算显示了对TOC结果的影响_未去除IC去除 IC实际TC2000 ppb200 ppb测得TC（有2％误差）1960-2040 ppb196-204 ppb实际IC1900 ppb100 ppb测得IC（有2％误差）1862-1938 ppb98-102 ppb可能的算得TOC22-178 ppb94-106 ppbSievers技术采用无需气体的ICR（无机碳去除器）来降低IC含量。该方法已获得专利，并获USEPA批准用于合规监测。ICR的工作原理在去除IC时，ICR首先酸化样品，以将IC全都变成CO2的形式。酸化之前，IC以离子形式和非离子形式存在。离子形式包括碳酸盐和碳酸氢盐，非离子形式为CO2。离子形式和非离子形式的含量比例取决于pH值。酸化样品可以将IC全都转化为CO2，以方便将其吹除。CO2 → HCO3- → CO32-低 ← pH 值 ← 高当分析仪探测到连接无机碳去除器（ICR）时，会自动进行样品酸化，所使用的酸剂同正常TOC分析时使用的酸剂相同，因而无需添加其他试剂。样品酸化之后，会流过ICR中能渗透CO2的脱气模块。ICR还配有真空泵，用于将脱气模块外部抽成真空，以去除样品中的无机碳（CO2）。内置的化学捕集器先“净化”通过脱气模块的空气，去除空气中的全部有机物，以免污染样品。IC的去除率可达95-99%。无需百分之百去除IC，因为Sievers TOC分析仪会测量剩余的IC，然后用TC减去IC得到TOC。IC含量被大大降低，从而提高了仪器的分析性能。这种降低或去除IC的方法有以下优点。❶无需吹扫气体，因而成本较低，去除IC的过程更简单。❷样品脱气同样品分析直接连在一起，因而无需花额外时间来降低或去除IC。❸此 过 程 使 挥 发 性 有 机 碳（VOC ， VolatileOrganic Carbon）的流失降低到最少。进水中流失的VOC会降低进水和出水之间的TOC去除率的计算值。❹此过程由分析仪自动完成，无需人员手动操作。如果无需去除IC，操作员可以用ICR的开启和关闭设置来绕过ICR，方便地转换到正常监测模式。应用建议当IC含量超过TOC的10倍时，应考虑使用ICR。常见的应用包括监测原始地表水和地下水。有时，降低或去除IC也有利于监测成品饮用水。对于在线连续监测的应用，应对所有样品启用ICR，并保持ICR的运行。ICR安装在Sievers M系列实验室型、便携式、在线型TOC分析仪的机箱内部，环保效果最佳，使用方便，占据空间小。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

背景矿物燃料与核电力设施使用换热器，使工艺蒸汽冷凝回到液体形态。热交换器的工作原理是，通过从一种介质（蒸汽）中转移热量至另一种介质（空气、水、或乙二醇）中。很多新近的封闭式冷却水系统、电力设施使用乙二醇（C2H6O2）作为热传递液体，因为乙二醇有很高的热传递效率。虽然乙二醇是超级好的热传递流体，但如果它从冷却器中泄漏并进入冷凝蒸汽中时，会造成严重问题。在升高的温度与压力下，水中乙二醇会降解为有机酸，会酸化冷凝液，导致系统内快速的腐蚀。有机酸的增长也会严重破坏离子交换树脂床与矿物质脱除塔。发现早期针孔大的热交换器泄漏，对于保持维护电力设施与工艺设备的完整性，非常重要。虽然很多工厂使用痕量水平的胺来中和，来控制回路的pH，但这些胺常规地都是按照控制来自二氧化碳溶解产生的碳酸，来给药的。乙二醇泄漏造成的有机酸的大量流入，很容易压垮这种pH控制，并造成冷凝液明显的酸化。问题电厂通常检测pH与阳离子电导率来监测蒸汽回路水的纯度。然而，那些参数并不总是足够。充分早地探测乙二醇的早期泄漏以预防显著的下游问题十分重要。因为pH与阳离子电导率的偏离，仅仅在乙二醇分解之后才产生，这些检测对于探测泄漏来说，经常已经太晚了。水中乙二醇在热的高压蒸汽回路中降解。如果热交换器中发生泄漏，这种泄漏的现象在乙二醇降解之前，可能无法通过pH与电导率探测到。在这一点上，工艺设备（例如：矿物质脱除塔、树脂床、冷凝液抛光器、锅炉、涡轮机等）可能已经暴露在酸性的冷凝液或蒸汽中。乙二醇是一种含碳38.7%的有机分子，因此能够使用在线、连续的总有机碳（TOC）分析来探测到。Sievers® M系列在线TOC分析仪能够在乙二醇在冷凝液蒸汽中降解之前，更早地检测到乙二醇的泄漏。解决方案在Sievers分析仪进行的实验室研究中，Sievers M系列TOC分析仪表现出对乙二醇的回收率在97.3%－99.1% ，对于碳含量在0.5－25 ppm 碳 （1.3－64.7ppm 乙二醇）。Sievers M系列TOC分析仪的回收率总结如下表：在图2中，分析仪显示出对检测乙二醇有高的线性响应。基于定量回收率（≥97.3%），与高度的线性（R2=1.0000），Sievers M系列TOC分析仪很适用于检测冷凝液蒸汽中宽广范围的乙二醇浓度。几个著名的组织（EPRI、VGB、与 Eskom）建议100－300 ppb作为蒸汽循环补给水的合适的背景TOC水平。水或蒸汽循环中的这个TOC背景很好地位于Sievers M系列TOC分析仪的检测水平0.03 ppb之上，同时这个TOC背景也足够低，可以轻松检测背景TOC浓度之上的乙二醇泄漏造成的TOC偏移。由于乙二醇泄漏造成的事故的成本，从设备维修与更换、以及停产期间损失的能量产出等方面，可能是成百上千美元。由于乙二醇有毒并有危险，额外的缓和被污染的冷凝水也非常关键。使用Sievers M系列在线TOC分析仪，冷凝蒸汽每2分钟被分析一次，提供给设备操作者高解析度的数据，使用这些数据，可以快速识别并解决使用乙二醇溶液的热交换器的泄漏。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！参考文献1.Berry, D. and Browning, A. Guidelines for SelectingandMaintaining Glycol Based Heat Transfer Fluids.2011. Chem-Aqua, Inc.2.EPRI Lead in Boiler Chemistry R&D. PersonalCommunication. January 28, 2015.3.Ethylene vs. Propylene Glycol. www.dow.com.Accessed January4.22,2015.http://www.dow.com/heattrans/support/selection/ethylene-vs-propylene.htm.5.Heijboer, R., van Deelen-Bremer, M.H., Butter, L.M.,Zeijseink, A.G.L. The Behavior of Organics in aMakeup Water Plant. PowerPlant Chemistry. 8(2006):197-2026.Faroon, O., Tylenda, C., Harper, C.C., Yu, Dianyi,Cadore, A., Bosch, S., Wohlers, D., Plewak, D.,Carlson-Lynch, H. Toxicological Profile for EthyleneGlycol. 2010. US Agency for Toxic Substances andDisease Registry (ASTDR).7.Maughan, E.V., Staudt, U. TOC: The ContaminantSeldom Looked for in Feedwater Makeup and OtherSources of Organic Contamination in the Power Plant.PowerPlant Chemistry. 8(2006): 224-233.8.Rossiter, W.J. Jr., Godette, M., Brown, P.W., Galuk,K.G. An Investigation of the Degradation of AqueousEthylene Glycol and Propylene Glycol Solutions usingIon Chromatography. Solar Energy Materials. 11(1985): 455-467.9.Vidojkovic, S., Onjia, A., Matovic, B., Grahovac, N.,Maksimovic, V., Nastasovic, A. Extensive FeedwaterQuality Control and Monitoring Concept forPreventing Chemistry-related failures of Boiler Tubesin a Subcritical Thermal Power Plant. Applied ThermalEngineering. 59(2013): 683-694.

感谢一年以来您对Sievers分析仪的大力支持！双旦将至，我们已经准备好惊喜福利预祝您新年快乐，万事顺意！参与游戏赢好礼游戏在线时间即日起至2022年12月31日中午12:00【本活动仅限仪器使用单位人员参加（已购买或尚未购买均可），Sievers分析仪保留活动解释权】在此期间，扫描以上二维码进入游戏（尚未关注本公众号的，请先关注）。游戏次数不限，每人取历史最高分计入排行榜。若分数相同，先获得该分数的玩家排名在前。游戏规则45秒时间内，点击每轮九宫格中出现数量最多的一种仪器，每轮点击一次即可，按最终得分排名颁奖。游戏奖品一等奖5名摩飞便携烧水杯1个二等奖10名指甲剪套装1个三等奖20名2023年台历+笔记本1套获奖名单将于1月份在本微信公众号公布，同时邮寄奖品，敬请关注！小贴士：首次游戏开始前需要填写邮寄地址及个人信息，请准确填写，以便获奖后给您寄送奖品（信息不真实或不完整无法参与颁奖）。展望2023希望我们的产品与服务能为用户带来更好的使用体验我们有期待，有信心愿一切美好如你我所愿！欢迎分享让我们一起将美好的祝愿带入2023！◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

多年来，由于需要等待QC结果，制药用水的放行一直面临着风险。这是因为制药用水检测既费时又费力，需要分析人员从水回路中分离样本进行实验室评估，而微生物限度等检测要等几天时间才能知道结果。即使药典检测无需等待数日——如内毒素、总有机碳（TOC）和电导率，但在效率和减少人为误差方面仍有许多不足之处。等待检测结果可能会迫使人们选择冒险放行制药用水或推迟生产，这两者都可能付出高昂代价。制药企业需要更简单、更高效的分析检测解决方案来对制药用水检测进行精益管理并提高过程效率。随着过程分析技术（PAT）以及创新的仪器和软件的引入，精益实验室现在变得触手可及。药典制药用水检测和PAT药典制药用水检测要求检测四个参数：电导率、TOC、内毒素和微生物限度。控制这四个参数可确保制药所有领域用水的纯度。最近，已经开发了一些技术来更好地支持和简化制药生产用水的放行，并提高PAT的采用率，以提高效率。例如，用于TOC和电导率的实时放行检测（RTRT，Real-time Release Testing）、用于细菌内毒素检测（BET，Bacterial Endotoxins Testing）的微流体技术以及用于微生物限度检测的快速微生物方法（RMMs，Rapid Microbiological Methods），都可以用于对QC实验室流程进行精简并减少与水质检测相关的人为干扰。通过采用精益实验室做法/PAT，制药企业可从流程效率的提高、产品上市速度的加快、分析人员工作量的减少以及最大化可持续发展中获益，同时又能保持数据可靠性和合规性。TOC、电导率、内毒素和微生物限度检测实验室、旁线和在线检测如果您正在寻找切实可行的步骤来精简制药用水检测过程，就需要考虑检测的方方面面，如：样品处理、仪器能力、数据审查、过程和可持续性。基于目前的可用技术，精益实验室可采用实验室检测、旁线检测或在线检测，每种检测方法都有自己的优缺点。表1_优点缺点实验室检测• 标准过程• 成本低• 灵活• 由专家基于数据做出决策• 样品完整性• 延迟批次放行• 重复审查/批准• 样品与其它QC检测一起排队等待 旁线检测• 降低初始成本• 灵活性高• 仪器专用• 样品处理量（比实验室检测少）• 必须传输数据在线检测• 全自动化• 数据集成• 样品完整性• 过程控制• 减少人为因素• 初始成本较高• 灵活性低实验室样品检测的缺点是可能会引入污染物，延迟生产用水的放行，有条件的放行可能会带来风险。实验室检测的替代方法包括旁线检测和在线检测。如果经过适当验证，可将在线检测用于实时放行检测（RTRT），即采用经过验证的在线记录仪表对生产用水实时放行。RTRT维持一个闭环系统，通过消除人为因素来确保过程和样品的完整性。正如您想象的那样，从实验室检测向旁线检测和在线检测过渡，能够降低制药用水检测所需的劳动力和耗材。从长远来看，可以通过更少的资源和材料来节省时间和金钱，并优化效率。TOC与电导率 最常用的方法是在实验室使用TOC分析仪和电导率探头进行TOC和电导率测量。这需要从不同的使用点分离样本，以便在实验室进行分析。分离样品、将样品转移到实验室并进行分析这一系列过程不仅劳动强度大，成本高，而且还会引入污染物，导致检测结果假性合格或不合格（OOS）。为了减少对电导率和TOC进行常规取样和分析，许多最终用户正在向RTRT过渡。对于电导率和TOC分析，有三种情况可以使用在线仪表：（1）用于过程/药典监测；（2）用于过程控制和理解；（3）用于药典监测、放行、过程控制和理解。RTRT涉及在所有三种情况中使用在线仪表，并允许实时监测和放行制药级用水用于生产。这需要进行额外验证，从而在根本上提高在这三种情况中使用在线仪表的信心。内毒素如何精简内毒素检测的实验室分析？目前为止，在过去的40年中鲎试剂检测几乎没有创新，并且现今大多数检测仍采用耗时的传统方法。而现在，有了更好的新方法。采用向心微流体平台的自动化分析能够提供最简单的内毒素自动化检测，节省大量时间并减少出错机会。随着这项技术在Sievers Eclipse内毒素检测仪中的引入，内毒素分析实现了自动化，同时完全符合药典要求。微流体检测的好处•5-10分钟设置时间•与96孔微孔板相比，移液步骤减少了89%（从242减少至不到30），提高了员工的可持续性•与传统方法相比，培训大大降低•鲎试剂用量减少90%•自动创建与加载标准曲线•自动创建与加载阳性产品对照（PPC）与传统96孔微孔板一样，微流体系统能够使您开展相同的生物化学反应，但人工工作量更小，一致性更高，试剂消耗更少。预加载的标准品和PPC用于自动形成标准曲线和PPC峰值，为您节省大量时间，减少移液步骤和出错机会。通过引入微流体技术，您还可以降低冷藏室存储量并降低实验室占地面积。Eclipse微孔板可以在室温下存储，因此无需在2-8℃冰箱中占用额外空间。Eclipse分析仪比典型96孔微孔板读数器或机器人系统更小且更加紧凑，这样就可以提供更多的桌面空间。Eclipse内毒素检测软件还允许设置客户端服务器，因此可以远程审查和签署内毒素数据，最大限度减少亲临实验室的需要。微生物限度自19世纪晚期琼脂开始被用作生长培养基以来，微生物的生长和计数基本上没有发生变化。由于其可靠性和准确性，微生物限度检测历来依赖琼脂平板对制药用水中的微生物进行量化。尽管采用药典规定的微孔板计数来确定活微生物是可靠的，但其耗时耗力，通常需要至少两名分析人员。超纯制药用水的微生物限度检测需要繁殖培养数日才能用琼脂平板读取。通常人工记录结果，这为数据可靠性缺口留下了机会。由于精确的平板计数需要时间，在微生物限度结果出来之前，大多数制药用水在被放行时具备风险。为了降低风险和减少微生物限度检测的时间，快速微生物方法（RMM）正在微生物限度行业兴起。与药典平板计数相比，RMM能够更快地提供生物学结果。RMM可以在不到一个小时内返回结果。通过在实验室中引入RMM，您可以通过以下方式改进您的流程：•缩短返回结果的时间•降低污染事件的风险•在每个阶段监控流程•对水的放行更具有信心结论制药用水检测不必如此耗时和困难。随着实验室实施PAT并朝着更精简的流程发展，药典检测可以得到优化和简化，而不会对法规要求造成影响。向精益实验室过渡的重要转变包括：采用PAT技术、减少人为因素和出错机会以及采用更高效的工作方法——实验室检测、旁线检测或在线检测。当采用合适的工具并提供有效的支持时，简化实验室流程并转向实时放行检测很容易实现，将为您节省大量的时间和资源。*原文英文版刊登于《American Pharmaceutical Review》2022年9/10月刊，作者：Briana Nunez、Hayden Skalski、Kaitlyn Vap，本文有所修改。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

观察根据擦拭和淋洗样品总有机碳（TOC）的历史或当前数据而采用工艺能力方法，能够证明清洁工艺及用于此工艺的限度是否可行、可实现、可检验。在下图所示的工艺中，上下游过程都使用1ppmC的“默认”限值，此限值将用于确定工艺能力。但是，TOC样品通常接近TOC方法的检测限（LOD）或定量限（LOQ），因此最可行的方法是使用单侧接受标准来显示工艺能力。对于单侧接受标准来说，工艺能力比率是Cnpk，而不是传统的CpK方法。评估限值对于任何清洁工艺来说，要评估两个清洁验证关键性质量属性（TOC擦拭和淋洗样品）的某个接受标准是否切实可行和可以实现，通常对于特定的生产工艺，使用工艺能力指数。如果从工艺中采集的历史或当前TOC数据满足特定的工艺能力比率，则TOC与对特定工艺的当前接受标准，适用于清洁验证。为表明这种判断，请看以下例子，表现了使用这个特定的设备，对特定的生产工艺进行的清洁工艺的合适程度。将评估以下TOC接受标准：•上下游TOC擦拭样品：•上下游TOC淋洗样品：统计原理要评估已建立的接受标准是否切实可行和可以实现，需使用工艺能力指数。工艺能力指数旨在确定，考虑到已经观察到的当前与历史上的TOC擦拭与淋洗数据的变化率，该清洁工艺是否能够满足此接受标准。为了判断此方法是否合适，合适的工艺意味着，已建立的接受标准从统计学的角度来看，是合理的。合适的工艺是指能够确保工艺能力指数大于或等于1.25的工艺。此特定比率与传统的大1.33同，因为清洁验证接受标准是单侧规格1。为了选择工艺能力指数的正确计算方法，需同TOC擦拭和淋洗数据分布一起来考虑接受标准的类型（单侧或双侧）。如果TOC擦拭和淋洗接受标准2。例如，用第二页的原始数据表来确定直方图和百分比分布。建议用MiniTab或SAS JMP等统计程序来确定直方图和百分比分布。确定TOC擦拭百分比分布目前用于特定产品清洁过程的清洁验证，使用对设备性能确认（PQ）或持续确认（定期监测）和产品转换所进行的整个清洁过程的TOC擦拭和淋洗数据。以上示例数据用直方图形式来确定正态分布。如上表所示，数据显示了同正态分布的明显偏离。大部分数据非常接近方法的检测限，因此将数据转换为近似正态分布是不合理的。所以，TOC擦拭数据要求用百分比分布来计算工艺能力比率，百分比分布应由统计程序来确定。  //  在此示例中，TOC擦拭数据的百分比分布确定了TOC擦拭数据的99.5%为0.8 ppm或800 ppb，TOC淋洗数据的百分比分布确定了TOC淋洗数据的99.5%为0.6 ppm或600 ppb。这些数值在用百分比分布来计算单侧规格工艺能力指数时很重要。对于新的清洁工艺，可升级或更换现行方法，用TOC来验证关键性的清洁工艺参数（TACT）。确定擦拭和淋洗样品的TOC工艺能力确定百分比分布之后，应使用以下公式来确定TOC擦拭和淋洗样品的工艺能力指数。对于单侧规格（如清洁验证应用中的规格），指数计算公式为：CnpK =（USL - 中位数）/（p（0.995） - 中数）其中：•Cnpk=非参数工艺能力指数•USL=Upper Specification Limit, TOC清洁验证擦拭和淋洗样品的规格上限值•中位数=样品的50%百分比分布。由于TOC数据的50%非常接近检测限，因而TOC样品的中位数通常为0.1 ppm，或者0与检测限的中点值。•p (0.995)=数据的 99.5 %可以用此计算方法和相应的百分比分布（擦拭：0.8 ppm；淋洗：0.6 ppm）来计算工艺能力（Cnpk）如下：TOC擦拭：Cnpk=1.4；TOC淋洗：Cnpk=1.8单侧接受标准的合格工艺是指能力指数大于或等1.25的工艺，这表明清洁验证工艺及其关键性参数（时间、搅拌/速度、浓度、温度）能够满足TOC擦拭和淋洗所收集样品的。参考文献1. Montgomery, D.C., (1991). Introduction to Statistical Quality Control, 统计质量控制入门, John Wiley and Sons; New York, New York, 第373页2. NIST/SEMATECH e-Handbook of Statistical Methods, 统计方法手册, 第6.1.6节, What is Process Capability? 什 么 是 工 艺 能 力 ？http://www.itl.nist.gove/div898/handbook/index.htm◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

项目总结应用领域 - 泄漏检测监测技术 - 总有机碳（TOC）分析比较因素 - 检测水中有机污染物的准确性和灵敏度监测结果 - 与现今常用的水质参数相比，TOC分析显示出超强的监测准确性和灵敏度关键词 – 食品饮料行业、制糖业、有机物监测、泄漏检测、电导率、pH值、氧化还原电势、Sievers® InnovOx TOC、冷凝水、运营成本、产品损失背景制糖是耗水量极高的生产工艺，其中几乎每个生产环节都需要用水。例如，在碾磨甘蔗时，必须将水喷洒在甘蔗上，以尽量提取甘蔗汁液。制糖厂用蒸汽轮机来碾磨甘蔗，每碾磨两吨甘蔗，就会消耗一吨水蒸汽。糖浆的进一步提纯和结晶也要靠蒸汽驱动的机器来完成。不难理解，制糖厂（尤其是缺水地区的制糖厂）都会想方设法节约用水和再利用水。再利用水的一种可行办法是，收集和冷凝锅炉与其它工艺设备排出的热蒸汽。制糖厂在重新利用冷凝水之前，通常会利用冷凝水的高温来加热分离的流体（例如提取的甘蔗汁或糖浆），以便进行精加工。充分利用热能能够节省成本。制糖厂通过换热器，在加热流体的同时防止两种流体混合。冷却后的冷凝水经过处理，可以用作工艺补给水甚至锅炉给水。如此一来，制糖厂既充分利用了热能，又节省了用水。挑战在实际生产中，换热器的性能并非绝对可靠，尤其是长期和反复使用的换热器。由于金属疲劳和腐蚀，换热器中分隔两种流体的金属表面会出现针孔，导致流体双向泄漏，给制糖厂造成损失。对于制糖厂来说，这种泄漏会带来很多问题。首先，如果甘蔗汁或糖浆在通过换热器时漏到冷凝水中，会造成产品损失。这种损失乍看微不足道，但随着时间推移，损失会累积起来，最终显著降低企业营收。请看下面的例子：一个普通制糖厂每年生产30万至40万公吨原糖由于机械因素造成的产品损失为0.1%，相当于损失了300至400吨产品假设产品的平均售价为每吨400美元，这就意味着制糖厂每年要损失12万至16万美元的收入其次，流体泄漏会污染冷凝水。一旦发生污染，制糖厂就不得不花费额外的时间和费用来处理被污染的冷凝水，然后才能重新利用处理后的冷凝水。但这样做的前提是在经济上划算，否则制糖厂只能被迫将被污染的冷凝水作为废水排放掉，不但无法节约用水，还必须在排放前对被污染的冷凝水进行成本更高的废水处理。如果要避免不必要的产品损失和防止设备严重损坏，尽早发现泄漏就变得至关重要。然而，从本文随后提供的数据中可以看到，现今常用的监测冷凝水质量的方法完全无法及时检测到水中的有机杂质。如果制糖厂继续使用不合格的冷凝水，风险会非常严重。例如，如果不合格的冷凝水被用作锅炉给水，水中的杂质会在高温下氧化成有机酸，导致锅炉内的pH值降到危险地步，制糖厂就不得不被迫进行计划外的锅炉排污。即使问题没到这么严重的程度，但随着时间推移，有机污染物会持续腐蚀锅炉，积聚沉淀物，从而缩短锅炉的使用寿命。为了将锅炉恢复到可使用的状态，制糖厂不得不对受损的锅炉进行昂贵、耗时的维修，甚至被迫停产。解决方案换热器的泄漏会将有机污染物（例如提取的甘蔗汁、糖浆、锅炉燃油等）送进冷凝水，因此必须采用能够快速检测这些有机污染物的分析方法。使用常规的水质参数（例如pH值和电导率）很难检测到有机物的存在，因为大多数（如果不是全部）有机污染物在水中不会电离，使被污染的水的pH值呈中性。而总有机碳（TOC）分析法能够准确测量水中所有共价键碳化合物的浓度，及时提供冷凝水中有机污染物浓度的直接参数。TOC分析是一种快速、定量的测量方法，能够帮助制糖厂做出实时的、基于测量数据的工艺决策，以有效管理冷凝水的再利用和排放。为了证明TOC分析对有机污染物的监测灵敏度，我们进行了以下实验室研究。我们先将潜在的污染物加到制糖厂的冷凝水样品中，这些污染物是中间糖产品，它们会通过换热器从热冷凝水中吸收热量。本研究选择的中间糖产品是“供汁（Supply juice）”和“EFFET A液”，它们的加标浓度范围是50至约500 ppm（mg/L）。然后用Sievers InnovOx实验室TOC分析仪（见图1）测量加热至40 °C ± 2以模拟制糖厂典型生产条件的加标冷凝水。此款分析仪采用独特的超临界水氧化技术（SCWO，Super Critical Water Oxidation），对有机碳浓度的检测范围是50 ppb（µg/L）至 50,000 ppm（mg/L）。除了测量加标冷凝水样品的TOC浓度之外，我们还测量了电导率、氧化还原电势（ORP，Oxidation Reduction Potential）、pH值。图1：用来测量加标冷凝水样品的Sievers* InnovOx实验室TOC分析仪我们随后分析了这两种污染物加标浓度的各种参数（TOC、电导率、氧化还原电势、pH值），如图2-5所示。通过相关关系的线性和斜率，可以深入了解这些水质参数的对污染物浓度的响应性和敏感性。 图2a：不同加标浓度的供汁的实测TOC图2b：不同加标浓度的EFFET A液的实测TOC图3a：不同加标浓度的供汁的实测电导率图3b：不同加标浓度的EFFET A液的实测电导率图4a：不同加标浓度的供汁的实测氧化还原电势图4b：不同加标浓度的EFFET A液的实测氧化还原电势图5a：不同加标浓度的供汁的实测pH值图5b：不同加标浓度的EFFET A液的实测pH值研究结果显示，无论对何种污染物，TOC测量都能随加标浓度变化而表现出高度的线性。相关性斜率表明，TOC测量在整个加标浓度范围内有高度的敏感性。另一方面，虽然两种污染物的电导率都表现出良好的相关性，但与整体数据相比，在较低的供汁加标浓度下的电导率线性稍差（见图6）。电导率测量的敏感性似乎也不足（较低的相关性斜率意味着电导率读数的微小差异很容易被误认为工艺噪声或被归因于电导率传感器或探头本身的测量误差）。图 6：当供汁的加标浓度较低时电导率相关性的线性较差与TOC和电导率相反，我们无法建立氧化还原电势的线性相关性。对于加入供汁的冷凝水，氧化还原电势测量值在加标浓度低于100 ppm时呈较差的线性，超过此浓度后氧化还原电势趋于水平。在测量EFFET A液时，随着污染物浓度的增加，氧化还原电势的趋势变得不连贯，表明两者没有因果关系。我们同样无法看到冷凝水的pH值与污染物的加标浓度之间的线性相关性。pH值的实测结果只能被绘成对数函数，这表明用pH值来检测冷凝水中的有机污染物的灵敏性和实用性皆都不足。结论监测冷凝水的水质，尤其是监测通过换热器的冷凝水的水质，对于制糖厂防止产品和营收损失来说至关重要。同样，为了保护制糖厂的关键设备免受被污染的冷凝水的损害，确认重复利用的冷凝水的清洁度也非常重要。目前常用的水质测量参数包括电导率、氧化还原电势、pH值，这些参数在检测离子污染物时表现出色，但在检测有机污染物时，尤其是检测浓度较低的有机污染物时，就有很大的局限性。仅仅依靠上述水质参数来监测冷凝水的水质，会降低工艺透明度，导致企业决策错误，最终增加生产成本或损坏生产设备。TOC分析提供了一种快速、准确、灵敏的有机污染物检测方法，是确保冷凝水质量的有效工具。制糖厂在关键工艺步骤中采用在线TOC监测，能够加强泄漏检测能力，而泄漏是导致代价高昂的设备损坏和营收损失的一大根源。参考文献Quantification of Sugar Content Loss in various Byproducts of the Sugar Industry, International Journal of Advance Industrial Engineering, Vol. 3, No. 2 (June 2015)◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

研发和生产新冠疫苗和治疗药物的竞争使细菌内毒素检测（Bacterial Endotoxins Testing，BET）成为人们关注的焦点，并且其测定方法对于研究和生产至关重要。内毒素检测长期以来一直是单调乏味、耗时且容易出错，直到最近才有所创新。制药行业迫切需要一种能提高整体产量的内毒素检测方法，同时要完全合规、易于设置和培训分析员，并能减少出错几率。现在，随着疫情和快速找到疫情解决方案的需求，提高产量就变得尤为重要。软件是内毒素检测的另一个组成部分，现在它变得越来越重要，并有助于提高整体内毒素检测程序的效率。分析员和管理人员所使用的软件安装起来很麻烦，并且可能导致数据可靠性令人质疑。在当今的环境中，软件应该成为永远不会成为问题的分析组成部分。在每个步骤中数据都应是安全的，包括快速简便的签名过程。将软件需求与易用性、减少错误和增加产量需求结合在一起，为简化内毒素检测提供了充足的机会。现在，比以往任何时候都更重要的是，利用创新技术和优化程序来提高运营效率，同时保持合规性和准确性以支持制药行业需求。以下是简化内毒素检测的三种方法：1通过微流体实现自动化当今内毒素检测中最常见的问题之一是设置完整的96孔板所需的时间。不仅进行一次化验需要移液时间，而且在开始检测前，还需要投入大量时间对分析员进行全面培训和再培训。在传统的分析中，需要200多个移液步骤，一个失误可能导致对不合格检测进行重大且代价高昂的调查和重新检测。简单地将阳性产品对照（PPC）添加到微孔板上可能需要44个移液步骤！通过使用微流控技术、预嵌入的内毒素标准品和预嵌入的PPC，实现内毒素检测自动化。微流控技术不需要分析员的200多个移液步骤，而能直接使试剂和样品准确、快速的分散，从而实现过程的自动化并大大减少人工步骤。使用Sievers® Eclipse月食细菌内毒素检测平台，总移液步骤少于30个，大大缩短了检测设置时间，减少了出错机会。2易用性和明确的根本原因分析96孔板检测需要熟练且训练有素的分析员才能正确执行。即使经过数月培训和拥有多年经验，错误发生也在所难免。无论是PPC孔错位、样品不正确还是稀释不当，所有这些都会导致重新检测以及存在对不合格检测进行代价高昂的调查。想象一下，使用Eclipse可以在同一天完成对分析员的培训和认证！而且可以最小化重新检测的时间，并使用明确的根本原因分析来结束调查。那肯定会使工作变得更简单。使用Sievers Eclipse精密的液体处理设备可大大减少移液步骤，并且具有自动控制功能，可帮助减轻技术中的任何错误。这使得培训分析员非常容易。只需不到30个移液步骤和一个封闭的系统，就可以在一天内使用Sievers Eclipse对分析员进行培训和认证，从而节省时间并提供更多交叉培训功能。除了简单的培训之外，还可以轻松地进行故障排除。Eclipse平台使用具有独特微流体技术的双镜筒光学器件，可以通过确定是否有适当量的液体没有进入最终的光学孔来进行读取，从而提供明确的根本原因分析。然后可以进一步研究以确定在设置过程中是否遗漏了微孔或微流体通道是否无法输送液体。将简单的培训和故障排除结合在一起，可简化内毒素检测过程，让您高枕无忧。3安全且简化的数据审查内毒素检测最后一个可简化的方面是数据审查和签字。这一过程的效率可能不太高，通常会迫使那些查看结果并签字的人员停止其正在执行的操作，移动到检测结果的位置进行签字。现今使用的一些方案甚至要求必须在每一个被分析的样品上签字，从而导致此过程非常耗时。当需要查找与检测相关的内容时，对审查记录进行审核也可能是一项艰巨的任务。Sievers Eclipse月食细菌内毒素检测平台有助于减轻传统测定带来的压力。拥有经过全面验证和兼容的软件，可使用户轻松地知道所有事情都已得到正确的跟踪和记录。另一个有用的功能是客户端和服务器软件设置。这允许具有适当权限的指定用户使用客户端从任意位置登录以检查结果。通过这种设置，负责审查和批准结果的人员可以从办公楼中的其他位置甚至在家中登录，并通过电子方式对多达21个样品的检测结果进行签字。每个电子签名都可以通过计算机和用户登录进行完全跟踪，从而提供完整而安全的审计追踪。除了这些功能之外，每个检测结果还有专用的审计追踪附在检测结果的末尾，这使所需的审计追踪审查和签字过程变得简单而高效。确保数据可靠性和简化审查流程使制药商能最大限度地延长运行时间并提高生产量。通过使用微流体技术来简化培训和设置过程，使用集成技术来帮助进行故障分析以及安全、简化的数据审查，内毒素检测现在可以变得轻松、快速。通过简化内毒素检测，制药商可以确保产品安全、同时提高样品检测率并减轻分析员的负担。*原文英文版刊登于《American Pharmaceutical Review》2020年11/12月刊，作者：Sydney Jannetta，本文有所修改。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

2009年12月，美国FDA对美国某制药公司进行了为期12天的检查，对检查中观察到的问题，发出警告信1。其中，“观察3（OBSERVATION 3）”中，指出该药厂TOC指标控制存在问题。当在线TOC传感器指示警报时，QA主任指示设备部简单地关闭警报，没有执行任何标准操作规程（SOP）。同时，从此设备取样用实验室TOC做进一步分析。FDA警告信原文如下：观察3：在生产与过程控制工作中，未遵守书面的生产与过程控制程序。详细如下：该药厂SOP 2-ENG-010中规定：当警报被触发时，对应的员工应该确认收到警报，然后遵照正确的工作流程，包括文档记录及调查。没有SOP说明由谁来解除警报，在什么样的情况下可以解除警报，及谁负责决定警报是否应该解除。然而，在2009年9月23日上午12:29，AIT-21201警报被解除了。这次警报检测到用于生产热注射用水的分配回路中，总有机碳TOC（Total Organic Carbon）水平过高。维护日志与生成偏差（PR＃6425）指出，设备部被QA主任命令解除警报。这表明FDA对制药企业如何处理过程控制或实时检测的异常TOC警报，非常敏感。另外，上述公司使用实验室TOC分析仪对从在线传感器采集的样品进行了分析，得到了正常的TOC结果——不高于控制限值。这个结果和两个样品测定的结果差异，甚至比这封483警告信中观察到的问题更严重。为什么该公司的实验室与在线TOC仪，会对同样的水样报告不同的TOC检测结果？出现在线TOC分析仪报告超标的问题，实际上是实验室型与在线型TOC分析仪的工作原理不同而造成的。该公司的实验室型TOC分析仪是Sievers® 900型，采用选择性膜电导的检测方式，如果水系统中出现含有杂原子（如氮、磷、硫、氯等）的有机物，在仪器对水样进行氧化时，这些杂原子会被氧化为相应的离子。Sievers的选择性膜电导技术，只有二氧化碳气体小分子可以通过这层膜，而引起电导率升高，进而被检测。其他杂离子被这层膜屏蔽，不会通过膜，不会影响二氧化碳的检测。但是该药厂在线型TOC分析仪是其他品牌，使用的是直接电导法的检测方式。当水中出现含杂原子的有机化合物时，无法去除其被仪器氧化后生成的杂离子的影响，造成电导率检测急剧升高，从而报告异常高的TOC值。这是一种仪器检测的“假正”现象。实际上，水样的TOC仍处于合格的范围内。该药厂的注射用水系统，平时水中没有出现含杂原子的有机化合物时，在线直接电导法TOC传感器与实验室型膜电导法的TOC分析仪，报告的结果相吻合。但在原水出现变化时，水系统中意外地含有带杂原子的有机化合物，实验室型由于膜电导的检测方式，可以去除这种干扰。但在线型的直接电导检测方式，无法去除这种干扰，造成检测TOC结果过高，触发警报。这就是为什么该药厂的实验室TOC检测正常，但在线TOC传感器却触发超规值 OOS（Out-of-Specification）警报的原因。测定值超出了中国药典ChP、美国药典USP 等对水系统的规格要求。如何才能避免这种由于仪器方法的不同，造成的测定结果的偏差呢？为解决此问题，在线与实验室，应使用相同仪器方法的TOC分析仪。这里，相对于直接电导法的仪器，膜电导法对TOC检测具有科学性与准确性，建议均选择膜电导法TOC分析仪。这样无论在线还是实验室，均能排除水系统异常的干扰，准确测定TOC，直接避免了方法验证的风险。避免为验证不同的方法，所需要花费的时间与人力。最后，使用直接电导法的仪器，根据国际协调化委员会ICH（International Conference of Harmonization）的方针2，在方法验证时存在风险。根据ICH Q2（R1）中对分析方法的验证要点的要求，方法的精确度、准确度及专属性等，都是必须验证的。对于直接电导法的TOC检测，由于其对有机化合物上取代的杂原子，均不能避免其对TOC检测的干扰，所以，对这些化合物无法正确回收。用这类化合物做准确度与专属性的验证，浓度水平在500 μg C/L（碳含量）时，均无法通过，包括氯仿、烟酰胺、十二烷基苯磺酸钠等。结论从FDA 483观察中，明确表明FDA对制药企业如何验证用于过程控制的方法非常敏感。分析测定对确保制药产品的质量至关重要。不正确检测的后果可以非常严重，如本文所示。方法验证是确认用于特定检测的分析方法是否适合预期用途的过程。使用TOC检测用于实时（Real-time）过程控制时，对方法验证进行严格要求尤其重要。相关引用FDA对美国某制药公司的警告信－2009警告信来源自FDA网站：http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/ORA/ORAElectronicReadingRoom/UCM204194.pdf参考资料警告信来源自以下 FDA 网站：http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/ORA/ORAElectronicReadingRoom/UCM204194.pdf国际协调化委员会 ICH, 协调的第三方指南（ICH Harmonised Tripatite Guideline），“分析过程的验证：正文与方法论 Q2（R1）（Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology Q2（R1））”。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

在确保原材料（例如制药用水）的质量属性时，在药品生产中实行实时检测（RTT，Real-Time Testing）或实时放行检测（RTRT，Real-Time Release Testing）正成为更广泛的提高效率的目标。作为成功的RTT计划的一部分，考虑数据可靠性、数据传输和数据安全性至关重要。在RTT战略和实施计划中纳入这些要素，使制药企业更好地与当今的数据可靠性要求保持一致，并从RTT计划中获得最大收益。21 CFR Part 11和数据可靠性原则（ALCOA+）数据传输和数据可靠性一直是FDA 21 CFR Part 11指南和ALCOA+长期坚持的原则。21 CFR Part 11于1997年发布，以应对数字时代，旨在通过数据的电子传输来维护数据安全。21 CFR Part 11强制执行如下相关的控制和要求：数据安全性数据检索验证审计追踪操作、权限和设备控制电子签名ALCOA最初在20世纪90年代由FDA推出，并在2010年修订和补充形成ALCOA+。ALCOA为经认证的cGMP环境中的数据可靠性制定了指导原则。ALCOA+原则如下：可归因性–数据必须是可追溯的易读性–数据必须易于理解同步性–数据必须在检测过程发生时记录下来原始性–数据必须处于未更改状态准确性–数据必须真实完整性–数据应该涵盖所有内容一致性–数据必须以明确的方式记录持久性–数据必须在保留期内进行维护和存储可用性–数据必须是可访问的  //  随着在数字时代采用电子记录，21 CFR Part 11和ALCOA+提供了维护数据可靠性的指南，根据FDA的数据可靠性和cGMP指南合规性的行业文件，这一概念指的是“数据的完整性、一致性和准确性”。数据传输途径设备和仪器，能够在制药现场任何部门输出数据，通常以图1所示的分级方式传输数据。使用中设备和仪器产生的数据传输到数据处理器，如可编程逻辑控制器（PLC）或比例积分微分控制器（PID）。在这些控制器中，出于过程控制的目的，数据被连续监测并进行趋势分析。从控制层面，数据被传输到监督控制和数据采集（SCADA）系统或历史数据库。该监督层汇编了数据并作为控制、报警和分配中心。然后数据被传输到能够跟踪原材料和成品的制造执行系统（MES）。MES的目的是在多个平台使用输出数据，通过优化生产周期来提高工艺效率。数据传输的最后一层是企业资源规划（ERP）系统。ERP的功能是通过监控调度、库存和订单处理来优化业务效率。数据传输应用于负责检测原材料和最终产品质量属性的实验室和生产环境，数据必须汇编成一份报告，供特定人员签发符合质量属性的检测结果。这些报告被输入电子批处理记录（EBR）以进行数据存储。图 1. 从数据生成开始到数据处理和数据存储的数据传输说明符合ASTM E2656的数据处理和报告数据可靠性、数据传输和数据安全性均适用于制药用水的实时检测（RTT）和实时放行检测（RTRT）。在从基于实验室的水放行检测改为在线/自动化的水放行检测中，图1中数据传输的方式保持不变；但采集到的数据量可能有所不同。基于实验室的水质评估需要单一数据点进行USP 限值检测，但在使用在线仪器评估水质时，会更频繁地生成数据点，并且在某些情况下是连续的。由于这会产生大量数据，ASTM E2656——《制药用水总有机碳属性实时放行检测的标准做法》（Standard Practice for Real-time Release Testing of Pharmaceutical Water for the Total Organic Carbon Attribute）——建议创建并验证报告生成系统。RTT数据报告应从确定的收集期开始。收集期应与生产计划保持一致，以确保从在线数据记录仪器中分离出来的数据能够反映出水进入新的生产运行的时间框架。有了确定的收集期，报告的其余部分可能包括收集期的最大值、最小值和平均值，以及任何值得注意的报警和行动事件。在考虑检测频率时，ASTM E2656建议考虑仪器的延迟时间、响应时间、循环时间、更新速度、总有机碳（TOC）浓度变化速度、耗水速度、检测、超过TOC规定含量的概率，以及超标（OOS）产品的比较成本。评估这些变量的目的是为了建立对仪器检测和测量TOC浓度变化能力的信心。过渡到RTT的价值在于，它提供了监测和控制过程的能力，同时还对水的TOC和电导率质量属性进行放行。由于在线仪器为监测和控制目的提供了更多的数据，ASTM E2656承认，出于放行目的，“任何所选择的频率都优于只能提供时间快照的离线样品检测。”软件解决方案——DataShare Elite当过渡到实时检测时，数据来源从质量实验室环境改变为生产环境；因此，使用软件来集中数据很有帮助。DataShare Elite是Sievers一项为自动传输和检索与质量属性有关的数据而开发的软件解决方案。DataShare Elite软件提供了一个单独的中心位置来管理所有Sievers TOC和电导率数据——从各不同环境中的多台仪器中提取。使质量部门可以轻松访问在生产环境中生成的实时数据，并远程签发对进入生产的原材料（水）的检测合规。DataShare Elite提供高度可定制化的企业解决方案，具有ALCOA+数据可靠性合规功能、21 CFR Part 11合规性，并使用以下新的数据传输、数据管理和数据安全功能对cGMP指南产生影响：数据传输通过安全网络远程连接或导入数据数据安全性个性化的密码保护唯一用户ID要求数据加密电子签名轻松导入和审核审计追踪可自定义访问、角色和权限基于网络的数据管理封闭的系统架构与活动目录（AD）兼容与本地服务器或现有企业Microsoft SQL服务器一起使用可定制的数据传输和导出远程数据管理远程查看仪器数据并以电子方式签发校准确认和系统适用性测试验证电导率（如适用）TOC样品结果审计追踪轻松搜索、过滤、解析数据并保存协议结果管理和传输生产环境中的数据并反过来支持水系统更快速的放行在事件发生时管理实时数据和审计追踪数据可视化定性和定量数据绘图和导出功能安全数据集成易于集成到LIMS和MES系统中这些功能符合ASTM E2656关于实时检测的报告生成和检测频率的指导实践。审查和对实时数据的趋势分析能力简化了流程，并可通过安全、加密的数据传输，实现更快地放行检测。使用准确且可定制化的数字化签名记录可提供更高效的记录审查过程。最终，这些品质与过渡到实时检测的价值相一致——优化效率并提高患者安全，同时提供简单的解决方案来保持数据可靠性与21 CFR Part 11合规性。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

  //  总有机碳（TOC，Total Organic Carbon）与消毒副产物（DBP，Disinfection Byproducts）有一定的关联，因此TOC分析已成为饮用水处理厂的重要的水质分析工具。TOC本身无害，但当它与消毒剂反应时，会产生有害副产物。但是，TOC分析应用于饮用水处理，不仅是为了达到DBP限制标准或满足TOC监测要求，TOC也是优化饮用水处理工艺从而降低工艺成本的重要参数，还是水源和配水系统中水质的健康和安全指标。TOC分析在饮用水处理厂中有广泛的应用，大中小型水厂都可以在实验室中测量TOC，或在水处理过程中在线测量TOC。规则达标 - 消毒副产物 美国环保局（USEPA, United States Environmental Protection Agency ） 的 “ 安全饮用水法案（ Safe Drinking Water Act）”等法规致力于平衡微生物病原体的危害和用于杀灭微生物病原体的消毒剂产生的副产物所带来的风险。消毒副产物DBP是由饮用水处理厂的水源中天然存在的有机物质（NOM，Naturally Occurring Organic Matter）在消毒过程中同消毒剂反应而产生的。TOC被世界公认为可以用来确定水中NOM含量的参数。当水通过水厂的配水系统时，就会不断产生卤代乙酸（HAA，Haloacetic Acids）等DBP。而包括氯仿在内的等另一类DBP三卤甲烷（THM，Trihalomethanes），是由天然含有溴和氯的TOC相互反应而产生（见图 1）。图1：由TOC、溴化物、氯形成的THMEPA认为，TOC是DBP的前体，可以在实验室或在线进行监测，以预测配水系统中的DBP含量。在饮用水处理过程中，应去除大部分的TOC以降低DBP含量。去除TOC的方法很多，包括凝结法、颗粒活性炭（GAC，Granular Activated Carbon）过滤法、阴离子交换法等。降低成本 - 优化处理如今，饮用水处理厂面临巨大的压力，不仅需要满足日益严格的水质要求，还要削减生产成本。许多水厂采用TOC监测法和工艺优化来生产高品质水，同时大幅降低各个处理工艺的成本。凝结凝结是去除TOC的主要处理过程之一。凝结之后通常是絮凝沉淀和澄清，这三种预处理过程合在一起称为常规处理。美国的常规处理设施必须根据源水的碱度和TOC浓度达到一定的TOC去除率。常用的凝结剂是硫酸铝（即明矾）、氯化铁、硫酸铁、聚氯化铝（PACl）。在选择凝结剂及其用量时，除了应考虑要求达到的水质外，还应考虑其它因素，如pH值、碱度、温度、沉淀物产生量等。可以通过烧杯试验、试点试验、或全面优化来测试凝结方案的效率，但上述测试必须包括TOC和浊度，才能有效评估方案成功与否。活性炭活性炭是由木头、泥炭、煤炭、椰子壳等制成的加工碳。活性炭非常多孔，有很大的单位表面积来吸附溶解的有机物、有味道或气味的化合物、以及某些消毒副产物。饮用水处理厂最常使用颗粒或粉末状活性炭。粉末活性炭（PAC，Powder Activated Carbon）PAC是粉末状活性炭，有极细小的颗粒，用于季节性或短期性目的。可以批量购买PAC，通常将PAC直接加到水处理流程中。PAC的入口通常是原水取水口、快速混合池、澄清池。通常在凝结和絮凝之前将PAC加入水中，然后同沉淀物一起清除掉。PAC主要用于解决味道和气味问题，或作为助凝剂为形成凝结提供依附核。在使用PAC去除TOC时，首先必须知道单位PAC能够去除多少TOC，这样才能优化PAC添加工艺。颗粒活性炭（GAC，Granular Activated Carbon）与PAC相比，GAC的颗粒较大，因此有较小的单位表面积。GAC通常用于代替过滤器中的沙子或无烟煤，是解决水质问题的长期方法。GAC的吸附效率随着时间的推移而降低，最终需要更换或恢复活性。为了确保GAC过滤器有效去除原水中的污染物以达到水质要求，经常需要进行水质监测（如TOC分析）。在用GAC去除溶解的有机物时，如果出现TOC峰值，则表示需要更换或再生活性炭。离子交换离子交换是指用专用的树脂通过吸附作用从水中去除带电的污染物颗粒。离子交换通常用于去除无机物，但如今开发出了专门用于去除有机物（如腐殖酸）的阴离子树脂。当水通过阴离子树脂时，树脂表面上的带电离子同带电的污染物发生交换。通常用盐水（氯化钠）来再生离子交换树脂。无论采用哪种优化处理方法或测试优化的技术，成功的关键都在于使用正确的分析工具。图2显示了TOC分析可用于常规水处理厂的许多水点。图2：饮用水系统中的TOC紧缩您的工艺 – 消毒技术当水中的铁或锰的含量较高时，消毒剂的消耗就会高。TOC也是一种消耗消毒剂的物质。在水处理过程中，TOC的去除率越小，消毒剂的用量就越大，所需费用也就越多。实际上，消毒剂是TOC等物质的氧化剂，TOC能够消耗本应用于消毒的消毒剂，因此在设计消毒工艺时应考虑水中的TOC含量。许多水厂为了避免产生较多的DBP，用氯胺替代氯。这样一来就能减少THM和HAA的产生，却又可能产生其它尚未规定的DBP。人们已知氯胺能形成多种非卤化DBP，如碘酸和亚硝胺。碘酸是毒性最强的DBP之一，能损伤DNA。而N-亚硝基二甲胺（NDMA）等亚硝胺的致癌性比THM还要高很多倍。此外，TOC在氯胺化的过程中起关键作用。当水厂在加氯的下游添加氨时（这是常见的消毒做法），如果水中的TOC含量不稳定，就会发生硝化。TOC是一种能消耗氯的物质，因此会改变氯与氨的比例。如果水中的氨过量，就会导致硝化。保护公共安全配水系统安全监测USEPA发布了“水安全倡议：污染预警系统规划临时指南（Water Security Initiative: Interim Guidance on Planning for Contamination Warning System Deployment）”，以帮助饮用水处理厂提高检测有意或无意的配水系统污染的能力。USEPA过渡指南（USEPA’s Interim Guidance）将TOC、氯、电导率定为检测污染物的三项最重要指标。为了确保公共饮用水的安全，操作人员需要一种能够监测配水系统中TOC变化而又无需用户过多干预的工具。测量差异环境变化对地表水的影响饮用水中的TOC主要来自自然界中腐败的植物（包括水中的藻类、沉淀物、颗粒等）。水源中的TOC含量因地区而异。结论TOC分析是一种操作工具，有广泛的应用。人们普遍认为TOC分析能够帮助水厂达到DBP法规要求，还有助于优化工艺、节约成本。除了以上两个应用之外，TOC分析还用于监测水源和配水系统的水质，并最大程度地优化消毒工艺。为了充分用好TOC分析这个重要工具，必须选用使用便捷的分析仪，该分析仪无需用户过多干预，且具有成熟可靠的技术（例如Sievers® TOC分析仪）。Sievers TOC分析仪不用外部试剂，无需载气，有12个月的校准稳定性，目前在全球数百个城市中广泛使用。Sievers TOC分析仪有在线型、实验室型、便携式三种配置，可用于任何水应用场合。Sievers TOC分析仪的操作员能够灵活选择在线运行或简单吸样检测，从而确保达到理想的TOC去除率和DBP控制，并节省成本。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

 使用过程专属性分析方法来提高生产设备的使用率并降低成本。优势 Sievers分析仪的清洁验证新创想项目，能通过以下方法帮助医药和生物制药公司提升生产力：•最小化清洁时生产设备停产时间•削减不必要的分析测试，以降低成本•通过监控经验证的设备清洁过程，来降低产品污染风险例如，一个客户能够把清洁时的停产时间降低 67%，将生产能力提高，从而每天可额外增加$30,000 的收入。挑战事实上，我们打交道的每个制药或者生物制药企业，都对如何在验证设备清洁过程时最小化停产时间感兴趣。他们都认同停产通常是因为需要取样、分析和上报大量的不同化合物的测试结果（见图一）。同时，他们也绝对不希望增加产品受污染的风险，因此宁愿牺牲效率而过度设计清洁过程。过去的十几年间我们与全球的上百家客户一起开发分析测试战略，以降低测试形形色色污染物时的失败风险，同时极大程度降低了经验证的分析方法的数量，以及减少每天运行这些方法的时间。很多案例中，我们能帮助客户：•提高生产设备的生产力•追踪现有清洁过程的工艺性能•确保系统不会随着时间失控偏移当前阶段长久以来，很多企业都以测试工艺中的产品，来建立分析测试策略。也就是，他们使用专属性分析方法，例如HPLC。以确定在生产中某种化合物是否存在，并证明在经过清洗后，它不再存在于系统中。图1. 某客户与清洁相关的停产时间问题是，像HPLC这种设计用于检测某种化合物“指纹”的方法，在最新PDA行业指南中被认为“在用于判定清洁过程是否有效时，通常不是适用的技术。”1,2类似HPLC的产品专属性方法：•非常昂贵——每个样品的成本通常是非专属性方法（如TOC法）费用的3倍。•需要很多定制或专门的方法来检测原料药（API）、因清洁过程而降解的产品、清洁剂以及赋形剂。•无法从意料之外的来源中检测出杂质，最多是可能检测出“鬼峰”，并必须对它们进一步调查。建议使用非产品专属性分析技术，例如TOC和电导率方法，并不是简单地证明某种化合物已经被去除，而是用于证明经验证的清洁过程（相关的清洁时间，清洁动作，清洁剂和温度）是按设计执行的，并去除了生产设备中所有最难清洁的化合物。此外，全球很多公司在过去十几年间都在做这一改变。今天，这个转变的过程已经非常容易，因为类似于注射剂协会（PDA，Parenteral Drug Association）等机构已经写了清晰的指南，如 Sievers 分析仪这样的公司也提供了详细的协议。分析方法更少成本更低质量更好参考目录1. Parenteral Drug Association (PDA) (2010). Technical Report No. 49: Points to Consider for Biotechnology Cleaning Validation.注射剂协会（PDA）（2010）No. 49 技术报告：生物技术清洁验证需要考虑的几个点。2. Parenteral Drug Association (PDA) (2012). Technical Report No. 29: Points to Consider for Cleaning Validation.注射剂协会（PDA）（2012）No.29 技术报告：清洁验证需要考虑的几个点。3. Sievers Instruments Customer Case Study: At-line TOC Reduces Cleaning Verification and Product Changeover Costs 92% For Pharmaceutical Manufacturer. Doc. 300 00204 Rev A.Sievers 分析仪客户案例分析：在线 TOC 能帮助制药企业将清洁验证和产品更换的成本降低92%，文档号 300 00204。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多