介绍炼油厂必须密切控制其用水并监测水质，确保平稳高效运行。炼油厂平均消耗大约1.5桶水来对1桶原油进行冲洗(1)。因此，从进水到排水对水进行数量和质量管理对于工艺控制、效率和合规性至关重要。装置需要实时数据来做出快速决策，以保护设备，优化工艺并满足法规要求。这些决策和工艺改进可以节省大量成本和时间，并推动水重复利用和循环策略。炼油厂用水在炼油厂或石化联合企业中，用水类型多种多样，从高盐水到污水再到纯蒸汽冷凝液。对于这些不同类型的水，可靠监测和跟踪水质有不同的要求并面临着不同的挑战。例如，现场的许多工艺都需要冷却或加热用水。这包括冷却塔用水、密闭式循环冷却水、一次性冷却水以及用于发生蒸汽的锅炉给水(1)。蒸汽系统需要非常洁净的锅炉给水，以最大程度地减少污垢和结垢。如果装置能够快速确定水的纯度是否会受到影响，则可以避免设备损坏和计划外停车。需要设置在这些应用中能够可靠地监测水质并提供响应数据的分析仪器，以支持快速决策。以下是炼油厂用水的常见示例以及监测主要目标和要求：源水通常来自地表水或地下水。这些水进行处理后可用于不同工艺目的，例如冷却和加热。通常采用化学混凝和过滤或有时采用活性炭或离子交换对源水进行精处理。在这些系统中，跟踪有机物脱除率对于管理处理工艺以及进行适当调整（如当监控数据要求时进行反冲洗或再生）非常重要。对于锅炉给水，必须采用超纯水，以避免任何设备损坏或计划外停车。反渗透是锅炉给水常见的最终处理工艺，因为它可以将污染物脱除到低含量水平。因此，分析仪器出色的响应和灵敏度成为有助于控制成本的关键。炼油厂工艺水可能非常具有挑战性，如脱盐水或酸性水。处理这些基质涉及盐、固体和其它无机污染物，以对处理和分离工艺进行优化并确保产品质量。分离工艺可包括溶气气浮、蒸馏、化学处理和物理过滤。炼油厂的废水需要复杂的处理才能满足严格的排放标准。跟踪废水进水变化并对挑战性基质进行处理是对处理进行优化的关键。对生物处理进行监测是实现污染物脱除和维持处理系统健康的重要步骤。膜生物反应器能够尽量地减少占地面积并最大程度地提高处理效率。在这里，养分和负荷平衡是保证质量的关键。通过TOC对水进行监测通过监测总有机碳（TOC），可以对整个炼油厂用水中有机物进行跟踪。可以在实验室检测在整个设施的不同取样点所获得样品中的TOC，也可以实施TOC在线监测。所有TOC分析仪将有机化合物氧化成CO2，然后检测产生的CO2的量。基于最终用途，有多种类型的氧化和检测方法可以采用。监控TOC的一个主要优势在于能够通过连续监测做出实时决策。与需要数小时乃至数日才能获得结果的化学需氧量（COD）或生化需氧量（BOD）等需氧量法相反，TOC分析仪可在数分钟内提供所需的信息。TOC直接检测有机污染物负荷量、变化和脱除率，这是故障排除的关键，并有助于做出可行的决策。通过TOC，炼油厂能够：与其它方法相比，更快地捕获所有关键污染物数据；直接监测有机化合物的负荷量和脱除率；跟踪由于泄漏或其它工艺紊乱而导致的变化；确保对整个装置实施质量控制，提供准确结果。图1：石油炼化工艺中的有机物监测原水水质从一开始，原水水质就在处理或使用原水的每一下游工艺中起着重要作用。通过监测有机物来跟踪质量变化，可以提供有关如何对水进行处理的关键信息。原水可来自海洋、河流或湖泊、地下水含水层，或与冷凝水回水合并。回水质量可能会因生产而发生变化，自然水源也可能会随着季节和暴风雨的变化而变化。锅炉给水和设备保护有时将原水与冷凝水回水合并用作锅炉补给水。锅炉补给水必须非常纯净，以保护锅炉和汽轮机等设备，同时还可以高效地提供蒸汽。为避免在锅炉高温和高压条件下有机物降解为酸或其它离子，高度灵敏的检测至关重要。许多炼油厂将TOC维持在1 ppm以下，甚至低于100 ppb，以保护设备。需要进行监测的关键特性包括在极低检测限值时的稳定性、确定真实污染事件的响应性和准确性以及即使在pH值或样品电导率发生变化的情况下也能捕获所有有机物信息的优异技术。在这类情况下，将有机物因素与离子因素分开是准确检测的关键，也是避免因样品中其它离子或通过氧化产生的离子引起的假阳性或阴性的关键。有机物采用膜电导率检测侧重于监测真实TOC，而不会存在任何干扰。即使在很短的时间内，低下的热性能也可能致使装置花费数百万美元。在德克萨斯州，一家炼油厂因蒸汽冷凝液被污染，从而导致设备结垢和计划外停车。最初采用的监控技术是将热的冷凝水从现场带到实验室进行评估，但这既不能捕获到污染事件，也无法通知操作人员进行调整。通过实施实时热冷凝水监测，炼油厂就能够对直接取样进行评估并更好地保护资本设备。这还会延长装置的生产运行时间。使用在线TOC监测热的冷凝液，可以准确、可靠地捕获碳氢化合物的泄漏事件。数据显示正常浓度约为2 mg/L。如果发生小污染事件，浓度约为20-40 mg/L，对于大污染事件，将使浓度升至400 mg/L。工艺水在炼油厂，同样使用水并从许多加工步骤中将水分离出来。必须对原油冲洗脱盐装置用水进行有效管理，以免损坏下游设备。必须脱除固体和盐分，油水分离对于优化生产至关重要。蒸汽汽提和分馏的酸性水是现场另一种具有挑战性的水。通常，汽提水及酸性水通常含有大量H2S和NH3，但其它污染物会导致结垢、腐蚀或起泡。现场使用的其它工艺用水包括脱氢、洗涤和催化再生应用(2)。为了避免设备损坏或装置停车，必须首先跟踪、分离和脱除污染物。TOC快速简单，用于检测工艺水中的碳氢化合物及其分解产物。对这种具有挑战性的工艺水进行监测需要采用具有优异技术的手段，从而应对各种有机物、高盐、样品不断变化的pH值和电导率，同时能够进行冲洗或稀释，以延长维护周期。能够适合于高盐应用而又无需频繁更换硬件部件并不以其它方式来牺牲性能（准确性和精确性）的有机物监测技术很少见。不过，超临界水氧化等方法是专为高盐应用而设计的。通过采用该技术，盐不会干扰或影响氧化。当用于工艺监测时，TOC有助于建立基线，及时发现泄漏，从而操作人员可立即采取纠正措施。废水 — 进水、工艺控制和排放当从设施各工艺将水收集后，必须在排放前对其进行处理。典型的处理包括一级沉降、活性污泥和二级生物处理。对废水进水特性进行监测有助于控制工艺，以确保生物处理部分充分分解污染物，然后再进行进一步处理。不断发展的趋势是采用效率更高的处理技术，如膜生物反应器结合了物理和生物处理。此外，厌氧生物处理需要稳定的水质，以最大程度地提高性能并优化热量产生以满足设施其它加热需求。下游处理还可能涉及反渗透和结晶，以便处理过量的盐分。越来越多的污水处理设施不再仅仅监测排放水质，还开始监测污水处理过程的上游，以检查整个污水处理厂进水发生了什么变化，峰值或高负荷量来自何处以及这些可能对下游处理造成何种影响。如果负荷量增大，在水污染物浓度较低的时段，通常可利用缓冲池或均衡池通过计量将水缓慢回流到工艺流程中。尽管许多工业排放许可证都是基于COD作为污染的衡量标准而编写，但COD很难用于工艺决策，同时很难对工艺废水变化做出快速响应。COD通常需要2-3个小时才能获得结果，并使用危险化学品。由于COD检测的是样品对氧气的化学吸收，因此许多不同的物种都会对COD产生影响，包括有机和无机化合物，并且其中几种会造成干扰，如亚硝酸盐、亚铁和氯化物。有机物对COD的影响不均等，有些耐化学氧化，如苯。相反，TOC能够在数分钟内获得结果，从而做出实时决策，同时能够直接检测废水处理设施中的有机物负荷量、分离效果和脱除率。炼油厂废水普遍含有大量悬浮固体，含盐，pH值不断发生变化并存在各种有机污染物，因此需要一种强大的氧化技术来捕获污染物的负荷量和变化，但同时还能够应对样品的复杂性。这种高效捕获所有有机物的技术就是高温、非催化燃烧，其能够实现完全氧化，而不用担心催化剂降解或效率会随着时间推移而降低。通过提供总氮（TN）或挥发性有机碳（VOC）检测器（对于某些废水而言，TN和VOC是两个重要的监测参数），可以进一步增强废水的处理效果。在这些情况下，不仅需要找到合适的分析工具，而且还要找到合适的支持合作伙伴，从而使设施专注于其运行，而设备制造商可以提供充分的分析支持。水重复利用和水循环通过在现场对水进行循环利用，炼油厂可以大大减少总水足迹，并实现更具可持续性的水平衡。其它优势包括节省能源处理成本，减少需要处理的废水量以及遵守相关法规或准则。水质是现场水循环利用或将废水排放到污水处理设置的决定性因素，因此炼油厂需要快速获得这些信息。以往，由于监测技术不够快和/或无法提供可信赖的数据，污染事件难以实时监测。现在，TOC分析能够提供快速、定量数据来检测可能影响设备、工艺和/或产品的有机物负荷量偏差。结论炼油厂水足迹很大，主要用于冷却和加热。其它主要工艺步骤也会加大用水量。水质监测有助于推动水循环利用、废水处理和工艺决策，以管理和最大程度地减少水足迹，同时还符合法规要求。大多数进入水系统的污染物来自天然有机物，主要产品为有机物，主要排放许可证所关注的也是有机物含量，TOC检测为实时决策和改进工艺控制提供了一种有效的方法。很显然，从河流取水到向河流排水，在整个炼油厂对有机物进行直接监测对于运营效率、成本管理和工厂可持续性发展至关重要。参考文献Blieszner, John; Henderson, Rob; Weaver, Laura E. “Potential Vulnerability of US Petroleum Refineries to Increasing Water Temperature and/or Reduced Water Availability, Executive Summary of Final Report.” January 2016. Jacobs Consultancy Inc. for the US Department of Energy. https://www.energy.gov/sites/prod/files/2016/03/f30/US%20DOE%20Refinery%20Water%20Study.pdf“Managing Water Usage in Petroleum Refineries.” 25 July 2022. Sensorex. https://sensorex.com/managing-water-usage-petroleum-refineries/#:~:text=These%20processes%20are%20known%20to,for%20every%20 gallon%20of%20 gasoline◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

目的美国药典USP 23要求，对于纯化水（PW）和注射用水（WFI），应使用总有机碳（TOC）含量测定替代易氧化物测试。为支持使用自动进样器在实验室检测TOC，最小化并去除来自样品瓶及样品准备过程的背景碳，非常关键。适用范围本文设计用于协助制药公司遵循水质量的建议规格，并检验了几种不同的样品瓶和玻璃器皿清洗方法。在样品瓶中进行总碳分析时，背景污染可有多种不同的来源。最大的潜在背景碳含量来源之一，可以直接来自用于样品瓶漂洗和样品制备的水源。为了进行此测定，可使用Sievers®在线TOC分析仪直接检测水源中的总有机碳（TOC）含量。如果水源是商品瓶装水，则应从容器直接取样进行该分析。如果水源为实验室水系统，充注1升干净的玻璃烧瓶并从该烧瓶取样进行分析。表1显示了使用这些技术在Sievers分析仪上检测得到的结果。表1 不同低TOC水及取样方法比较当水转移到烧瓶和样品瓶内时很容易被污染，正如以上所示，Sievers分析仪检测结果显示，水转移到烧瓶中的TOC含量更高。如果可能的话，检验所选水源类型，以显示其具有稳定的低TOC。污染的第二个主要来源可来自样品瓶和清洗步骤。为了测定TOC背景污染的初始程度，请使用强烈的清洗步骤。在科学界广泛使用的清洗实验室玻璃器皿的方法是铬酸溶液（Sievers分析仪技术方案914-80005），已经被从美国药典的实验室玻璃器皿清洗章中去除。使用该步骤清洗的样品瓶和其他玻璃器皿将获得较低的TOC背景污染。在获得较低的背景污染之后，需要慎重检验更温和的清洗步骤以获得同样的结果。这里所检验的腐蚀性最小的化学清洗步骤是CIP-100洗涤剂。作为清洗剂的替代方案，可使用马弗炉清洗玻璃器皿。马弗炉工艺需要的人工更少，但初始设备成本巨大。如表2所示，硫酸清洗、马弗炉和CIP-100洗涤剂清洗过程与铬酸清洗过程的结果相当。CIP-100洗涤剂的一个优点是只需要10次漂洗，而与之相比，其他清洗剂需要15或20次漂洗。Alconox实验室洗涤剂不建议作为低TOC工作的清洗剂。表2 试管清洗的不同清洗方案比较当表2中所使用的样品瓶，加入足够的苯醇醚（Octoxynol）（Triton X-100），形成当充满去离子水时50 ppm（以碳计）的溶液，这时的清洗是有挑战性的。使这些标准添加溶液在各样品瓶中干燥，然后进行各种清洗步骤。当细菌污染成为问题时，微生物群落存在类似的情况。在这里开发了无菌化技术，以应对微生物工作中遇到的交叉污染问题。此概念可部分适用于碳样品的制备。例如，适合碳样品制备的无菌化概念为：避免直接触摸垫片、移液管、自动进样器针和其他与样品直接接触的设备；制备样品时，避免对着它们呼吸；避免采集前几毫升的样品流，采集样品前等待，直到一些液体经过并净化管道；当将样品瓶载入自动进样器时避免接触覆盖样品瓶的隔膜。第二种意见是仅使用新样品瓶进行TOC分析。这种做法费钱费力，因为这些新样品瓶需要进行15次漂洗的准备步骤。使用此方法获得的TOC值列在表3中。而另一种方法是购买制造商预清洗的样品瓶。然而此处列出的样品瓶，供应商没有直接检测其TOC，而是检测其挥发性有机化合物。因此，没有保证其最大TOC含量。这些预清洗的样品瓶充注Sievers低有机物去离子水，并在仪器上进行分析。结果如表4所示。表3 新试管的漂洗与测试表4 预清洁试管充满并测试减小背景碳污染的第三步是遵守严格的制备技术。特别小心地处理与样品接触的试剂和设备，因为碳污染无处不在。例如，储存在塑料袋中的垫片，如果手伸入内部时，可能受到残留的手纹油的污染。表5显示了使用故意被手纹直接污染的隔膜时更高的TOC含量。右列显示了在样品制备时上下表面皆有触摸的隔膜。碳污染量是样品制备时与脏手或表面接触程度的反映。表5 样品制备时无菌相对非无菌化垫片触摸结论在样品制备的三个方面叙述了背景碳的潜在原因。要在低碳背景污染下获得稳定的TOC结果，水、样品瓶和样品制备方法都必须仔细地监控。除了上述几种样品瓶的使用外，我们还向您推荐使用Sievers®经认证的TOC样品瓶。我们提供的样品瓶包括普通TOC认证样品瓶、特种涂层样品瓶、预酸化样品瓶、蓝色认证样品瓶等，不同的样品瓶有不同的适用场景，可满足您的各种应用，提高您对TOC检测质量的信心。这些样品瓶可靠、经济、超洁净，经过认证，并且具备可追溯性。Sievers认证的TOC样品瓶不仅可用于Sievers品牌TOC分析仪还适用于其他大部分品牌的TOC分析仪。1Sievers认证（的样品瓶 可靠的质量保证 符合法规检测的正确选择每次检测都能获得准确的TOC结果预清洁并经认证（拥有我们的超标结果OOS调查作为后盾2电导率和TOC两用（DUCT）样品瓶 同时进行检测 适用于同时进行阶段1电导率和TOC合规性检测使用单个样品瓶进行自动检测，节省时间，省去样品处理，提高数据可靠性特种镀膜玻璃和隔垫，无离子析出，经认证（拥有我们的超标结果OOS调查作为后盾3预酸化样品瓶 用于粘性蛋白质和肽 在清洁验证应用中提高蛋白质回收率防止蛋白质和肽粘附在样品瓶表面可用于清洁验证擦拭样品（样品瓶内预填充了经酸化的水）或最终的淋洗样品拥有我们的超标结果OOS调查作为后盾4蓝色认证样品瓶 用于洁净室 在受控环境中使用无纸质包装，在ISO 7洁净室中生产为Sievers认证的样品瓶、电导率和TOC两用（DUCT）样品瓶和预酸化样品瓶提供蓝色认证 包装拥有我们的超标结果OOS调查作为后盾以上不同种类的样品瓶适用于各类不同的制药应用，每种样品瓶有多种数量规格包装，满足您的不同需求！◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

QC实验室中的不合格（OOS）调查有多重要？简短的回答是：非常重要。对于内毒素检测，OOS是指超过产品内毒素限值的结果，并可能在两个方面成本很高：进行调查所花费的时间和资源在OOS调查中确定并确认根本原因之前暂停产品生产着手调查OOS结果的根本原因，往往需要实验室利用深入的调查工具来排除其他潜在的原因，并就后续工作做出科学决策。OOS结果的一个例子是，一个产品的鲎试剂细菌内毒素检测限值OOS调查可分为两部分1：第1阶段：实验室调查第2阶段：全面的OOS调查调查应从实验室开始，如果没有发现明显的实验室误差，则应对所有其他相关部门进行调查。OOS的第1阶段（实验室调查）应包括对实验室数据准确性的初步评估，包括审查分析人员的培训记录、检测表格、试剂到期、使用的设备和检测控制。如有可能，应在检测溶液制备之前就开始，如样品稀释的误差就被排除了1。这样，关于实验室误差或仪器故障的假设就可以使用相同的检测溶液制备来测试。如果此初步评估表明，在得出数据时所用的分析方法没有因果关系的错误，则应进行全面的OOS调查（第2阶段）1。分析人员确定OOS结果后，应立即记录在案，并应识别任何潜在的分析人员错误。测试分析人员的职责首先是获得准确的内毒素结果。训练有素的分析人员应该意识到检测过程中可能出现的潜在问题。分析人员还应在排除检测溶液制备和通知实验室主管评估OOS结果之前，确保数据完整和准确。一旦确定，主管对OOS的评估必须是客观且及时的。OOS评估应包括：确认分析人员的知识原始数据审查计算过程的确认确认试剂、标准品和仪器的正确使用以上所有内容的正式文件当存在明显的实验室误差证据时，实验室检测结果应无效1。如果不存在明显的实验室误差并且确认了OOS结果，则必须在公司程序中的适当或指定时间范围内向质量保证部门报告。一旦收到通知，应该与不同部门进行跨职能通报，以确定严重程度并进行全面调查。调查描述可以包括假设、要检测的样品、重复次数以及如何记录。区分OOS结果和无效结果至关重要。无效检测是指系统适用性参数未按预期运行，因此可能会影响检测结果的准确性。这样的系统适用性参数可以是：阴性对照（标准曲线范围内的阳性凝胶或反应时间）阳性产品对照PPCs（50%–200% 以外）线性标准曲线的生成%CV（超出设定限值，如适用）不符合上述有效性标准的无效化验，将导致从最初的样品开始，重新检测。已经确认的无效结果仍需要进行调查，但仅仅是实验室调查，不是OOS。如果重新测试，证明与第一次测试结果相同，例如加标回收率在50%–200%范围之外，将需要进一步的调查。第2阶段的目标是在第1阶段的初始评估未确定实验室误差导致OOS的情况下，确定产品不合格的原因。该阶段可能包括生产过程审查和/或额外的实验室工作。此类调查的目标应该是确定OOS结果的根本原因并采取适当的纠正和预防措施（CAPA，Corrective Action & Preventive Action）1。在此阶段重新检测样品很重要，因为这可以确定是否真的存在OOS结果，或者过程中是否发生了某种类型的妥协。重新检测应由未执行初始检测的分析人员对同一样品的相等份量进行。在公司的标准操作程序（SOP）中应规定在调查启动和结束之前的重新检测次数。这将有助于避免检测合规，即对样品进行一定次数的检测，直到收到通过结果并且忽略OOS。如果重新检测确认了OOS结果，则有必要进一步深入生产过程和批次审查，以找到根本原因。这可能包括，例如，检查原材料或记录该特定批次的成分变化。建议使用鱼骨图（Ishikawa）或“5 Why分析法”等根本原因分析工具之一来确定OOS结果的根本原因。QC实验室的控制状态非常重要。可以使用已建立的质量管理系统来控制过程，如培训、SOP和文件、调查、CAPA和过程监控。所有实验室都会生成和收集数据，如内毒素结果，这些数据可用于减少可变性并提高内毒素流程的有效性，例如在生产过程中通过下游和纯化工作来成功去除内毒素。调查对于分析和改进流程非常重要。使用根本原因分析工具（如鱼骨图或“5 Why分析法”）可以帮助实验室明确根本原因并确定OOS结果的严重程度。一旦对真正的OOS进行彻底调查并确认或拒绝，质量控制和质量保证团队就可以决定后续工作——拒绝或接受并放行。总之，关键是要记住QC检测的主要目标是患者的安全。内毒素是一项关键的放行检测，因此所有最终放行的药品都必须通过实验室规定的内毒素限值。如果产品未能通过内毒素限值检测，则必须在产品放行前对结果进行彻底调查，以实现患者安全的目标。Hayden Skalski｜PROFILEHayden是Sievers分析仪生命科学产品应用专家，专门从事细菌内毒素检测。Hayden在制药行业和质量控制微生物学方面拥有超过8年的经验，并就围绕内毒素检测的众多主题发表过演讲。此前，Hayden曾在Charles River Laboratories、Regeneron和Novartis任职，负责验证和执行内毒素检测的方法开发方案，提供客户支持、故障排除和支持大批量产品检测。Hayden拥有纽约州立大学奥尔巴尼分校的生物学学士学位。参考文献U.S. Food and Drug Administration. May 2022. Guidance for Industry: Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production. Silver Spring, MD: U.S. Department of Health and Human Services.◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

概述清洁验证是现行药品生产质量管理规范（cGMP，Current Good Manufacturing Practices）的重要组成部分，旨在保证药品的纯度、质量、疗效。患者的安全始终是最重要的。多年来，法规始终要求对清洁过程进行验证。然而许多厂商至今仍然沿用传统方法，即提取淋洗水和擦拭棉签样品，然后在实验室分析总有机碳（TOC）和电导率，以达到法规要求。传统的清洁验证方法虽然合规，却十分耗时，错误机率大，资本设备利用率低。目前行业将在线清洁验证视为更有效、更可持续的清洁验证和确认方法。本文简要介绍Sievers分析仪提供的解决方案，即使用Sievers® M9分析仪来分析TOC和电导率，进行精准、清晰、严谨的清洁验证和确认。目前的挑战传统上，清洁验证和确认是通过手动取样和实验室分析来完成的，其工作流程在质量和效率方面有下列明显缺点：取样耗时，需要分析人员准备样品容器、打印样品标签、提取样品、将样品送到实验室进行分析、然后还需输入和复查数据。棉签擦拭技术还要求进行繁琐的验证和培训工作，才能获得理想的回收率。在进行取样和实验室分析时，可能会损害样品的安全性。在取样的程序中，必须评估样品污染的风险和样品存储的稳定性。实验室流程常常延误数据发布，增加设备停机时间。现场提取的一个样品只代表一个时间点的清洁状况，无法代表整个清洁周期的状况。过程分析技术FDA于2004年发布了“过程分析技术（PAT，Process Analytical Technology）”指导文件1。该文件包括非约束性建议，鼓励cGMP厂家按照过程分析技术来理解工艺、控制工艺、持续证明设备的清洁验证状态。过程分析技术允许实时测量所需的质量特性。有了这些实时数据，就能掌握和证明清洁验证的状态，而无需进行人工取样或实验室分析。过程分析技术根据质量特性的测量结果来评估清洁度，而非仅仅对预定的时间点进行测量。公司采用过程分析技术，能够优化清洁验证工艺，节省清洁的时间、用料和用水，减少设备停机时间和人为错误。过程分析技术同样受FDA的严格监管，因此用来评估清洁度和放行设备的清洁工艺系统必须经过充分验证并符合规则标准，这一点至关重要。比较分析仪和传感器在选择合适的在线技术时，必须清楚了解相关的应用和法规。为了充分发挥过程分析技术的实时放行设备的作用，必须使用经过验证的仪器，仪器必须满足合规性、方法验证、数据安全等方面的要求。大多数在线TOC分析仪都用电导率来测量碳含量。Sievers TOC分析仪（例如Sievers M9分析仪）就是碳分析仪，用透气膜将干扰性化合物与CO2分离，从而准确测量碳含量。此技术能够确保测量的准确性和精确性。传感器测量氧化前后的电导率。虽然许多TOC仪器都以某种方式测量氧化前后的电导率，但在传感器测量的结果电导率中，没有将干扰性离子分离出去。TOC引起电导率变化，但碳以外的其它物质也能引起电导率变化。如果样品中含有干扰性物质（比如在清洁过程中常见的干扰物），就会产生报数偏高或偏低的情况。（见图1）图1：淋洗样品中也可能含有原料药、降解物、清洁剂、赋形剂，与有机碳分子键合的分子也容易被氧化。传感器不仅有错报的风险，而且在校准、验证、维护时，可能有不合规和效率低的问题。例如，在验证线性和特异性时，就无法用ICH Q2（R1）规则来验证传感器方法，而在使用数据来释放cGMP设备时，验证分析方法是关键环节。对于传感器来说，校准、验证系统适用性、维护等过程很繁琐，需要将文件资料甚至仪器送到厂家进行处理。而Sievers M9分析仪的维护、校准、系统适用性就可以自行完成，Sievers分析仪提供当场验证、维护、故障排除等现场支持。Sievers M9分析仪除了报告验证的、准确的TOC数据之外，还同时测量无机碳和电导率。有了这三种质量特性数据，就能全面而清晰地了解清洁工艺。Sievers的解决方案有了总有机碳、无机碳、电导率这三种数据，就能全面掌握清洁工艺。可以同时评估这三种质量特性，从而优化工艺、排除故障、或调查不合格结果（OOS，Out-of-Specification）。一旦在验证数据中确定了各个质量特性的控制范围，就能快速识别和纠正偏离工艺控制范围或规格的错误。也可以同时使用这些数据来调查故障根源，如图2所示。图2：同时使用TOC、无机碳、电导率，能够改善对不符合趋势结果的监测，并有助于调查故障根源为了演示M9分析仪与原位清洗（CIP，Clean-In-Place）工作站的整合与通信，以实时进行在线分析和报告数据，位于科罗拉多州博尔德市的Sievers分析仪开发实验室将Sievers M9便携式TOC分析仪与原位清洗站整合在一起（图3）。实验室模仿厂家普遍采用的清洁工艺，调整了流量、压力、时间、清洁方法。最终方案依照厂家所面临的复杂取样过程，无论对于时间、体积、或压力等限制，Sievers M9分析仪都能与组件成功整合，自动进行加压取样或非加压取样。还需注意，M9便携式分析仪与M9实验室型分析仪采用相同的技术。当从实验室分析转向在线分析时，相同的M9技术能够简化方法转移过程，无需再进行整套的方法验证。图3：整合了原位清洗工作站的Sievers M9便携式TOC分析仪进行实时淋洗分析。减少污染在分析样品时，必须考虑样品流路中的微生物污染风险，并采取措施降低这种风险。Sievers M9分析仪能够在不使用额外部件或工艺的情况下降低样品流路中微生物污染的风险。在清洁循环之间，分析仪用气动阀和干净的压缩空气来彻底干燥样品流路。取样组件和M9的“集成在线取样系统（iOS，Integrated Online Sampler）”都能耐受cGMP工艺常用的灭菌蒸汽、热水、腐蚀性清洁剂等。当采用Sievers M9在线清洁验证配置时，分析仪可以用干净的压缩空气吹干样品流路，使样品流路保持清洁、干燥，为下一次分析做好准备。这种在线清洁验证的系统整合为管控和降低污染风险提供了自动化的解决方案。验证和数据可靠性Sievers M9与原位清洗系统相整合的在线清洁验证技术，为合规性达标提供了精准而有力的方法。Sievers验证支持包第一和第二册满足仪器合规所需的全部要求，能够确保测量数据的准确性，可以用来释放关键性cGMP设备。数据可靠性始终是cGMP厂家所关注的重要议题。配置了DataGuard软件的Sievers M9 TOC分析仪满足联邦法规21 CFR PART 11以及数据可靠性准则的全部要求。具有可修改权限的各种用户级别确保所有用户都有正确的访问级别。审计追踪能够捕获任何人在仪器上执行的任何操作活动，其中包括执行的时间和用户信息。数据、方法、审计追踪都是不能更改或删除的。DataGuard允许以符合数据可靠性规则的方式来分析、存储、传输实时数据。总结随着生产需求不断增加，越来越多的厂家采用过程分析技术来改善运营效率和精益生产流程。在线清洁验证帮助厂家掌握工艺、控制流程、管理风险、提升效率、优化生产，而这些都是实验室监测所无法做到的。Sievers M9提供精确的、准确的、定量的、耐用的分析技术，能够充分利用清洁验证数据。这些经过验证的精准分析数据，可以用来以符合数据可靠性规则的方式进行重要决策、实时放行设备、排查故障、优化清洁工艺。Sievers分析仪为厂家的在线清洁验证提供全方位的解决方案，其中包括提供仪器、验证、合规支持、技术服务、不合格结果（OOS，Out of Specification）支持、提供标样、安装组件、应用支持等。如欲查询详细信息，或请Sievers分析仪为您评估工艺可行性，请与我们联系。参考文献Guidance for Industry PAT—A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance. FDA, 2004, https://www.fda.gov/media/71012/download◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

简介回收与再利用水能够提高运营效率、节约成本，但目前企业和城市只是偶尔实施水的再利用。气候变化、城市化加剧、人口增长等因素要求发展水的再利用技术、发掘更多更安全的可用水源。为此，监管机构致力于提高批量水处理的可靠性、制定充分的分析标准来确保安全运营。有机物监测就是满足高水质要求、保障公众健康、保证污染物去除的最优处理效率的重要部分。挑战间接饮水用再利用（IPR，Indirect Potable Reuse）事业发展迅猛，各种项目遍布美国和世界各地。但水资源的日益短缺迫使研究和监管机构制定直接饮用水再利用（DPR，Direct Potable Reuse）的规则框架。在回收水时，水处理厂将污水处理和饮用水处理结合起来，设置多道安全屏障，以保障公众健康。这些工作包括：- 降低生物需氧量（BOD）- 控制养分- 去除病菌/病毒- 确保正确的消毒- 控制味道/气味- 消除微量有机污染物正确的消毒要求在杀灭活性病菌/病毒和产生致癌消毒副产物（DBP，Disinfection Byproduct）之间取得合理平衡。致癌消毒副产物产生于消毒剂和天然有机物（NOM，Natural Organic Matter）的反应。为了进行监测和平衡，处理厂必须更好地了解各个回收阶段的进、出水水质和工艺水水质。总有机碳（TOC）分析是确定水质的可靠方法。同其它标准（详见表1）相比，TOC测量具有诸多优点。TOC包括NOM、味道和气味化合物、微生物和细菌、微量有机污染物、有机工业废水等。表1：TOC与其他可替代参数的比较解决方案TOC监测可以改善污水处理工艺，提高目标污染物的去除效率。TOC监测的优势在于：- 控制污水处理工艺- 根据实际数据作出决策- 维护系统的整体健康- 使出水水质达到要求在设计水再利用处理系统时，关键在于找出关键控制点（CCP，Critical Control Point） 和质量控制点（QCP，Quality Control Point），才能监视系统性能、确保工艺水质。除了监测水源变化和最终出水水质之外，表2还列出了得益于有机物监测的水处理工艺应用实例。表2：有机物监测解决方案实例加州地下水回灌的回收水量（RWC，Recycled Water Contribution）由TOC量来决定，加州用TOC量作为替代参数，表征未被规定的有机污染物的量。美国其他州也将TOC标准，作为回灌水法规标准，如表3所列。表3：各州的回灌与回收水的TOC 水平回收水处理厂以TOC监测为分析手段，用于改进工艺控制、满足补充水规则、改善处理工艺，如表4所列。表4：回收处理和TOC 监测实例BAC-Biological Activated Carbon，生物活性炭过滤；GAC-Granulated Activated Carbon，颗粒活性炭；GMF-Granular Media Filtration，颗粒介质过滤；MF-Microfiltration，微过滤；O3-Ozone，臭氧；RO-Reverse Osmosis，反渗透；UF-Ultrafiltration，超滤；UV AOP-Ultraviolet Disinfection Advanced Oxidation，紫外线消毒高级氧化在为回灌地下水提供可靠的高品质再生水方面，以及在防止海水浸入地下水方面，奥兰治县水区（OCWD）是领先者。从二级污水到MF、RO、UV高级氧化，OCWD的处理工艺生产了满足或超过再生水标准以及州、联邦饮用水标准的高质水。OCWD采用TOC分析来测试膜完整性、监测去除效率、防止膜污染。对MF、UF、RO进行不当的预处理，都可能导致高昂的能源成本和昂贵的清洁费用，并可能被迫更换膜。了解有关膜过滤前后的TOC浓度，有助于帮助优化有机物去除效率，以及监控入厂水质的变化。总结监测TOC，能使操作人员根据实际数据作出实时决策以优化工艺，还能使处理厂监控整个处理系统的功效，并达到出水质量目标。对再生水的日益增长的需求，以及新兴的污水处理技术，推动着直接饮用水再利用（DPR）的架构发展。该架构将依赖于TOC分析等可靠的实时监控，以保障公众健康、确保高效运行。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

用户常问，在线监测和离线吸样检测，哪种方法更好？Sievers® TOC分析仪可以用不同的取样方法来准确测量水样中的总有机碳（TOC）：在线进样、离线吸取进样、离线自动进样器进样。本文讨论为什么在线监测能够持续提供准确性最高的超纯水测量结果。各种取样方法面临的挑战样品会被样品瓶污染，也会在取样和处理过程中被外界污染物所污染，因此可以看到吸样样品的TOC浓度偏高。如果取样过程和仪器所在环境中有挥发性有机化合物，样品会被这些挥发性物质所污染。为了证明上述情况存在，我们做了以下一系列测量：直接从低TOC水系统中取样，进行10小时的在线TOC测量。然后用预先清洗过的烧瓶装满该系统的水，用吸样方法测量TOC浓度。最后，将分析仪连接到自动进样器，从该系统加注样品瓶，测量TOC浓度。在用自动进样器取样时，分别使用两种样品瓶。一种样品瓶是带旋盖的新试管，用低TOC去离子水冲洗20次；另一种样品瓶是市售的预先清洁的样品瓶，测量前未被冲洗过。在线测量测得的水系统的TOC浓度范围为2.2至2.4 ppb，平均测量值为2.28 ppb，标准偏差为0.06 ppb （%RSD = 2.46）。用预先清洁的烧瓶进行测量时，测得的水样TOC值比在线测量结果高出约7 ppb，平均TOC值为9.13 ppb，标准偏差为0.26 ppb（%RSD = 2.80）。用自动取样器取样时，测得的TOC值更高。用彻底冲洗的新试管来测量时，平均TOC值比在线测量结果高出25 ppb（平均TOC值为27.8 ppb，标准偏差为10.2 ppb）。用预先清洁的样品瓶来测量时，平均TOC值也偏高（22.6 ppb）。结论以上测量结果表明，在线TOC监测是测量超纯水的首选方法，在线监测可以防止样品被污染。而对于其它取样方法来说，在通常环境中，样品的采集和处理过程会为污染物进入样品提供大量机会。以下情况有助于大大减少污染：采用好的取样技术，在没有挥发性有机物的环境中取样和分析，使用严格清洁的玻璃样品。如要使用自动进样器，应使用预先清洁的样品瓶（关于样品瓶的选择，可点击这里查看更多内容）。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

制药行业QC部门经常寻求新的创新产品来简化检测。他们需要合规且可靠的分析仪器，便于分析人员使用并减少在实验室中的占用空间。通常而言，公司希望变更或升级到新的技术，但同时他们又可能因必须进行的变更而感到不情愿。细菌内毒素测试（BET，Bacterial Endotoxins Test）是一个关键的放行检测，每个QC实验室必须在放行产品之前进行内毒素检测，但目前使用的大多数方法和仪器都已过时且繁琐。当实验室想要改变方法或升级到新的BET技术时，他们需要评估和完成几个步骤，有了Sievers® Eclipse®月食细菌内毒素检测仪，这个过程就很简单了。每家制药公司的内部程序都不同，因此也需要将个别准则纳入变更。好消息是，在内毒素检测方面，整个行业的变化过程应该是相似的。当QC实验室想改变内毒素检测方法时有四个简单步骤可以遵循01制定验证计划首先，实验室应确定他们希望使用新方法或产品检测的样品和产品类型（如，水、原料、中间体和/或最终药物产品）。确定产品后，实验室应列出每种类型样品进行再验证的要求。例如，如果实验室希望对药品从96孔板方法转变为使用Sievers Eclipse进行检测，需要重新验证，他们应该在几个稀释度上对该产品进行筛选，直到最大有效稀释度（MVD），以确保回收率是可以接受的。一旦确定大致情况并知道了样品类型，就可以申请获取这些特定样品以进行重新验证测试。02执行方法适用性当需要对产品执行方法适用性时，确认内毒素限值和MVD以确保进行正确的稀释非常重要。一旦知道了这些，就可以开始抑制/增强筛选，确定最佳的非干扰稀释度，以实现最好的回收率，理想情况下在75-125%之间。这些结果应记录在案并进行复核。03执行正式验证一旦确定某一产品的稀释度，实验室应使用该理想稀释度对每种产品的三个离散批次进行检测，然后记录、复核和签发结果。04记录内部程序当产品完成三个批次的验证阶段，实验室应使用新方法/技术创建验证报告。完成并签发分析报告后，可以根据标准操作规程（SOP）实施变更控制，以成功地将产品检测变更为新方法。变更控制完成后，实验室可以在内部更新内毒素检测SOP和程序，将新方法用于其产品。一旦完成这四个步骤，QC实验室就可以开始对已使用新方法/技术重新验证的产品进行常规检测。有了一个完善的产品和样品再验证计划，这个过程就不再那么困难。当然，内部程序的变更会因公司而异，但总体来说，更改内毒素检测方法是一个简单的过程。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

对软件进行验证，是满足当今数据可靠性要求的重要环节。有了用于验证软件的Sievers®验证支持文件（VSP，Validation Support Package），用户就能像对Sievers TOC分析仪一样，对其配套的软件和数据充满信心。M9是Sievers品牌TOC分析仪的旗舰型号，DataPro2是其计算机操作软件，DataGuard是满足21 CFR Part 11的选配软件。Sievers验证支持文件（VSP第3册）专用于验证DataPro2软件，以确保数据可靠性。已证明能够切实帮助用户满足21 CFR Part 11合规性是业界首创的TOC软件的安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）准则为软件达到操作和性能规格提供文档证明从仪器到数据存储，提供完整的TOC验证解决方案为何要验证软件？监管机构要求企业验证他们的仪器和生产工艺。验证的目的是用客观证据来证明仪器或生产工艺所产生的结果能够达到预定规格。验证就是用记录文档来证明仪器确实符合标明的规格，能够满足应用需求。软件也同样需要经过验证。软件是应用的组成部分，用来管理、存储，甚至创建数据，而这些数据就是合规记录的一部分。软件就像仪器一样，也有一整套规格，来规定其功能，包括如何达到严格的21 CFR Part 11规则标准。目前，许多企业无法在软件验证中采用同样的验证标准和协议。目前监管机构对企业的数据可靠性的审查日趋严格，如果仅仅接受软件供应商提供的软件规格而不另行验证软件，就会增加企业运营风险，无法达到最佳运营目标。M9验证支持文件第3册带DataGuard的DataPro2软件多年来，Sievers验证支持文件的安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）准则帮助无数用户完成了验证过程，实现了仪器的高效使用。这些文档指导用户进行一系列测试，证明Sievers TOC分析仪完全符合设计参数，从而验证了分析仪的性能。验证支持文件第3册将IQ、OQ、PQ原理扩展到软件运行。验证支持文件第3册创建能够扩展到整个数据存储链的完善的文档记录，从而帮助用户完全满足21 CFR Part 11合规性和数据可靠性的要求。公司的验证策略应基于风险。在进行合规性达标时，对验证的投入应与潜在风险水平相匹配。由于TOC数据是关键工艺的组成部分，因此应当对用于管理和存储TOC数据的软件进行验证。Sievers认证的现场服务工程师都经过培训，能够高效完成验证支持文件。您如果需要安排现场服务工程师在下次访问时协助您运行验证支持文件，请联系我们（点击文末的“阅读原文”即可联系我们），或联系您所在地的Sievers分析仪代表。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

简介Sievers® InnovOx ES用于分析复杂水溶液中的浓度范围为50 ppb至50,000 ppm的总有机碳（TOC）。通过精确校准和控制仪器使用条件，仪器可以对低于5 ppm的TOC进行可靠的定量分析。在快速、精确分析低于5 ppm TOC时，建议仪器专用于分析低于100 ppm TOC的样品。下面列出了低范围TOC定量分析的方法和最佳操作实例。这种复杂溶液的低浓度定量分析对于化学品生产质量控制、海水淡化优化、工业废水法规达标等应用来说极为重要。仪器条件仪器的碳基线需满足以下两个要求，才能保证低浓度范围定量分析的高精确度和准确度：碳基线的质量响应必须比样品的质量响应至少低3倍。理想的碳基线为0.3-0.5 μg碳。在校准时，基线碳信号的变化量不可超过基线的±5%。校准基线的变化会使分析结果偏离实际值，产生正、负偏差。表1列明了典型的偏差结果和修正。表1：常见的低TOC定量分析误差校准仪器校准的建议：仪器操作范围：0-100 ppm漂洗使碳基线降至0.3-0.5 μg后立即进行校准开始校准后应完成校准。在校准过程中不要终止或暂停校准校准后用去离子水漂洗仪器，重复操作至少3次校准参数：线性校准操作模式：NPOC碳基线：0.3-0.5 μg校准点：试剂水、300 ppb、500 ppb、750 ppb、1000 ppb4次重复校准，1次舍弃校准校准示例：0-1 ppm在0-1 ppm TOC范围内进行校准时，首先漂洗仪器使基线碳响应降至0.35 μg碳。应在NPOC模式下完成校准，进行4次重复和1次舍弃。校准数据如表2所示。重复校准的变量应在可接受的范围内（通过标准2值为0.99，表示仪器在该浓度范围内具有较强的线性响应。表2：0 - 1 ppm的校准数据通过分析两个已知TOC的标样来确认校准，分析浓度应不同于所使用的校准点浓度。漂洗仪器使基线降至0.35 μg。在NPOC模式下分析KHP核查标样，分析浓度为400 ppb和600 ppb。表3中的数据表明，经过恰当的准备、配置、校准，Sievers InnovOx ES在分析低于1 ppm浓度时的相对精确度和准确度均优于10％，其中σ为标准偏差，RSD为相对标准偏差。表3：0 - 1 ppm校准的确认数据样品分析示例：海水中1 ppm TOC定量分析Sievers InnovOx ES用于分析复杂水溶液中的浓度范围为50 ppb至50,000 ppm的总有机碳（TOC）。通过精确校准和控制仪器使用条件，仪器可以对低于5 ppm的TOC进行可靠的定量分析。在快速、精确分析低于5 ppm TOC时，建议仪器专用于分析低于100 ppm TOC的样品。下面列出了低范围TOC定量分析及实例的方法和最佳操作。这种复杂溶液的低浓度定量分析对于化学品生产质量控制、海水淡化优化、工业废水法规达标等应用来说极为重要。表4：海水应用中的分析方法参数表5：工业海水应用的数据结论事实证明，Sievers InnovOx ES能够分析多种水性基体中的大范围浓度的TOC。当采用本说明所述的校准和最佳操作方法时，仪器的成熟分析能力就会进一步提高，能够分析1 ppm以下的浓度。这就使用户能以高精确度和准确度来定量分析海水等基体中的有机碳。TOC分析在海水淡化应用中极为重要，它有助于监测膜是否完好无损，有助于将消毒副产物降至最低。本仪器具有稳健的分析能力，能够确保水质适用于冷却水、化学品生产、饮用水等各种应用。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

挑战自从1906年“纯净食品药物法案（Pure Food and Drug Act）”颁布以来，美国药典（USP，United States Pharmacopeia）和国家处方（NF，National Formulary）一直是美国食品药物管理局（FDA，United States Food and Drug Administration）的官方药典。1USP和NF要求检测四种制药用水，即超纯水（UPW）、注射用水（WFI）、血液透析用水、纯蒸汽水2。检测这四种水时，要求检测电导率、总有机碳（TOC，Total Organic Carbon）、内毒素、微生物限度（见图1），目的是为了保证产品的可靠性、有效性、安全性。如果检测结果达不到规则要求，就会产生各种后果，轻则被迫召回产品，重则危及患者的生命安全。因此企业高度重视和密切关注能够帮助达标的分析方法。图1：FDA/USP要求的制药用水检测图1中的各种USP规则都给出了具体的接受限值。如果检测结果满足限值，就能达标，但监管机构和行业组织更看重有助于企业深入了解生产工艺的定量检测，以及低于接受限值、但需要采取行动的数据限3。解决方案Sievers® M9 TOC分析仪达到并超过USP 规定的定量分析要求4，不仅可用于基本TOC限值的检测，还能够帮助企业深入了解生产工艺，并给出低于USP 接受限值、但需要采取行动的数据限。5M9分析仪在进行USP 达标所需的TOC定量检测时，还能同时检测阶段1电导率，以满足USP 要求。虽然电导率检测是较基本的检测，但其背后的理论具有相当高的技术性，必须加以了解。有关电导率检测的完整技术解释，以及M9分析仪如何帮助用户达到USP 要求，请参阅我们的白皮书“电导率、温度依赖性、和Sievers M9分析仪（Electrical Conductivity, Temperature Dependence, &Sievers M9 Analyzer）”。6技术总结上述白皮书：电导G是电阻R的倒数。电阻由欧姆定律定义为：其中R是电阻，V是施加电压，I是检测电流。当电阻单位是欧姆（Ω）时，电导率G的单位是西门子（S）。在检测电导率时，使用探针或让水流穿过电导池，检测已知电势差上的电流。电导率探针或电导池在已知电势差上使用两个或更多已知尺寸的电极。直接检测电流，然后计算电导。电导率是基于池常数的归一化电导值，而池常数取决于池尺寸。用手动检测仪和探头检测电导率的原理，同M9分析仪检测穿过电导池的样品流电导率的原理一样（见图2）。从前人们用耗时的手动检测仪和探头来检测电导率，现在用M9分析仪的电导池来检测电导率，虽然两者的技术原理相同，但后者实现了自动化检测，能快速、高效、可靠地完成达标检测。  图2：（A）手动检测仪和探头，（B）M9分析仪的电导池USP 和M9分析仪M9分析仪电导池的性能达到并超过USP 规定的所有的仪器规格和操作参数。M9分析仪通过同时检测非温度补偿样品电导率和温度，来检测阶段1电导率。M9分析仪还提供美国药典（USP）、欧洲药典（EP）、中国药典（CP）、印度药典（IP）的接受标准的列表。有关M9分析仪电导池的准确度、精确度、范围、线性等规格，请参阅表1和图3。7表1：M9分析仪电导率规格图3：M9分析仪的电导率线性USP 还规定了电导率检测的三个阶段：阶段1、阶段2、阶段3。只有阶段1可以在实验室离线或生产流程在线的运行模式下完成。阶段1也是最简单的检测，但它的合格/不合格标准最严格。“阶段1适用于在线检测，也可以在适用容器中离线进行。”- USP 对于离线的阶段1电导率检测，用户只需检测适用容器中的样品温度和原始电导率。USP 按温度索引提供了合格/不合格标准列表。如果样品未能通过阶段1电导率检测，则必须进行额外检测（即阶段2和阶段3检测），以确定过高的电导率是否出自内在因素，如大气中的CO2，或外部离子。在必要的程序步骤中，阶段2电导率检测更要求规范性。操作员必须剧烈搅拌样品，同时使样品的温度保持在25º+/-1ºC，直到电导率变化小于每5分钟0.1 μS/cm。等电导率读数稳定后，检测值不得大于2.1 μS/cm，方能通过阶段2检测。用手动检测仪和探头进行阶段2电导率检测的耗时为：每个样品可花费长达30分钟。8对于制药厂来说，最理想的情况是在阶段1电导率检测中达到USP 要求，这时需要的操作最简单，检测每个样品的时间最短。实现自动化的USP 检测之后，就能节省大量时间，并提高数据的可靠性和安全性。适用容器除了考虑M9分析仪电导池的性能之外，还需考虑用于电导率检测的适用容器。USP 特别提到了“适用容器（Suitable Container）”一词，但未具体说明什么样的容器是适用的。9在容器中同时检测阶段1电导率和TOC时，要求容器对电导率或TOC没有任何显著影响。M9分析仪使用“电导率与TOC两用样品瓶（DUCT，Dual Use Conductivity and TOC）”，能够自动进行USP 和的达标检测10。DUCT样品瓶是有专利技术的涂层玻璃样品瓶，带专用瓶盖，已被证明不仅适用于电导率和TOC检测，而且优于目前业界使用的其它许多容器。11结果1111111FDA和USP将TOC和电导率定为制药用水质量保障的四个关键属性中的两个。但这两种属性参数的手动实验室检测需要耗时数小时之久。用手动检测仪和探头检测阶段2电导率所需要的时间为每样品最长30分钟，而且不包括TOC检测。如此耗时的检测过程包括：检测样品、记录数据、等待审核和批准。当自动同时检测阶段1电导率和TOC时，以后就无需再检测电导率，从而节省时间。美国的一家跨国生物技术公司采用能够同时检测TOC和电导率的方案，以提高效率、简化流程、并能将检测结果导出到实验室信息管理系统（LIMS，Laboratory Information Management System）。12这家跨国生物技术公司用M9分析仪和单个DUCT样品瓶来同时检测阶段1电导率和TOC，5年的投资回报率（ROI，Return On Investment）达400%，投资回收期仅为7个月，项目的5年净现值约为40 万美元。ROI最引人注目的地方是，尽管使用DUCT样品瓶增加了些许耗材成本，但每个样品检测的时间和样品数量都有所减少，总成本大大降低。此例很好地说明了，用户用M9实验室型TOC分析仪同时检测TOC和USP阶段1电导率，能节省大量时间和资金，并提高生产工艺质量。在此情况下，用户就能将节省下来的资源用于他处，从而提高总体生产效率。12本文只展示了用M9分析仪在实验室离线模式下检测阶段1电导率。但实验室环境并非唯一选项。按照FDA“ 过程分析技术（ PAT ， Process Analytical Technology）”指南的规定，用于检测阶段1电导率的M9分析仪也提供便携式配置，可用于旁线（at-line）检测；还提供在线（on-line）配置，可实现最佳工作效率。Sievers为用户的水质和清洁应用提供完善的解决方案、技术服务和支持。从仪器、标样、样品瓶，到技术服务、设备维护、技术支持，Sievers都能满足用户的一切需求。感谢您选择Sievers作为您的解决方案。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！参考文献1.USP and FDA Working Together to Protect Public Health, 2017. Retrieved Jan 19, 2018, from http://www.usp.org/about/public-policy/usp-fda-roles2.  Water for Pharmaceutical Purposes, 2007. Retrieved Jan 19, 2018, from https://www.geinstruments.com/sites/default/files/pdf_test/reg_USP_1231_water_for_pharmaceutical_purposes.pdf3. 3. Validation of Compendial Procedures, 2007. Retrieved Jan 19, 2018, from https://www.geinstruments.com/sites/default/files/pdf_test/reg_USP_1225_validation_of_compendial_procedures.pdf.4. Sievers M-Series Performance Specifications, 300 00290, 2015. Retrieved Jan 19, 2018, from https://geinstruments.com/down-media?f_id=262.5. 5. Total Organic Carbon, 2008. Retrieved Jan 19, 2018, from https://www.geinstruments.com/down-media?f_id=1404.6. Electrical Conductivity, Temperature Dependence, & GE M9 Analyzer, 300 00322, 2016. Retrieved Jan 22, 2018, from https://geinstruments.com/down-media?f_id=42654.7. Sievers M9 TOC Analyzers, 300 00064, 2017. Retrieved Jan 19, 2018, from https://geinstruments.com/down-media?f_id=325.8. 8. Water Conductivity, 2008. Retrieved Jan 23, 2018, from https://www.geinstruments.com/down-media?f_id=1405.9. Reserve Sample Bottles for Conductivity and TOC, 300 00299, 2015. Retrieved Jan 23, 2018, from https://geinstruments.com/down-media?f_id=268.10. Selecting the Best TOC Sample Vial for Your Application, 300 00331, 2016. Retrieved Jan 23, 2018, from https://geinstruments.com/down-media?f_id=277.11. DUCT Vial Performance and Stability, 300 00297, 2015. Retrieved Jan 23, 2018, from https://geinstruments.com/down-media?f_id=266.12. Improved efficiency and lower costs using simultaneous testing for TOC and conductivity, 300 00326, 2018. Retrieved Jan 23, 2018, from https://geinstruments.com/down-media?f_id=42078.

在QC实验室检测和分析产品和设备时，数据可靠性至关重要。在日益自动化的世界中，制药和医疗器械行业对自动化技术的要求也在不断增加。在这些行业中，较新的质量控制检测技术往往更符合法规并具有使分析人员更容易进行合规性检测的功能。QC实验室的仪器和产品必须符合21 CFR PART 11的规定，并通过减少需要分析人员时间的步骤，来消除潜在的人为误差。通过消除分析人员部分或大部分动手操作时间，实验室可以进一步确保发生更少的误差。更少的误差意味着更少的重新检测和更好的合规性。传统的细菌内毒素检测包括凝胶实验和96孔板，是一种手动程度很高的劳动密集型检测方法。这些方法需要数小时培训、分析人员出色的技术和对细节的高度关注。动力学显色法和浊度96孔板方法朝着更加自动化的分析迈出了正确的一步，并具有更好的数据可靠合规性和定量结果。然而，即便是这些更现代的方法仍有很大改进空间。读板器通过测量光密度或浊度来进行内毒素分析，并将分析结果返回给内毒素软件平台。与凝胶法相比，这些方法的人为误差将通过软件/数据分析检测出。虽然动力学显色和浊度技术自动化了某些方面的分析，但大多数平台仍然依赖实验室分析人员手动创建标准曲线，一式两份为每个样品创建阳性对照（PPC），并将鲎试剂添加到每个孔中。为每个检测创建标准曲线意味着它们需要分析人员准备，并且每次创建都会有差异。由于内毒素检测是根据样品和标准曲线之间的反比关系进行的（意味着样品中回收的内毒素量是根据标准曲线反算的），所以每次都必须有一条准确的曲线。人工创建每条标准曲线存在产生一条太强或太弱标准曲线的风险。这往往源自于分析人员简单的稀释或移液误差。生成过强的曲线会低估产品中可能存在的内毒素含量，从而产生假阴性结果。相反，生成较弱的标准曲线会高估产品中的内毒素，造成假阳性。如果技术的设计以最新的数据可靠性准则为主导，那么在QC实验室中实施新技术和创新产品，可以帮助进一步促进企业对患者安全的承诺。例如，动力学显色方法可以通过减少人为误差并提供更强大的软件的技术来改进。Sievers® Eclipse®月食内毒素检测仪和微孔板大大减少了分析人员的动手时间，降低了出错的可能性，从而提高合规性。每个微孔板都嵌入了一式三份的标准内毒素（RSE）标准品，范围是50-0.005 EU/mL，消除了分析人员必须生成曲线的可变性。PPC也是一式两份嵌入，因此分析人员不必单独对每种产品进行加注。Eclipse完全符合《美国药典》USP、《中国药典》ChP四部、《欧洲药典》EP2.6.14和《日本药典》JP4.0的规定，同时也符合21 CFR PART 11的要求。与传统的孔板测定相比，21个样品的移液步骤从242步减少到不到30步。大大降低了移液中人为误差的风险，降低了重复性动作损伤的风险，并减少了检测所花费的时间。通过消除许多方面的人为干预，QC技术可以极大地提高数据可靠性。软件也是一个主要因素。用于内毒素分析的Eclipse软件提供了完全符合21 CFR PART 11的数据可靠性软件包，其中包括ALCOA+原则，以帮助内毒素检测遵守这些准则。当检测运行时，每五秒钟向软件传输一次数据，因此分析人员可以在整个检测过程中频繁检查测定进度，以实时分析数据。该软件还具有常规的数据库备份和恢复功能，确保数据不会丢失。如果发生灾难或系统意外断电，所有数据都会保留在安全数据库中。QC检测中数据可靠性的所有方面：包括生物负载、电导率、TOC和内毒素，都必须以患者安全为首要考虑。如果检测因违反数据可靠性而受到影响，将使患者面临风险。制药4.0是一个很好的例子，如何将实验室仪器与系统软件集成并连接不同的检测平台，从而提高实验室分析人员的效率，使他们的日常工作更加轻松。制药4.0的概念通过实时监控QC检测，并提醒实验室误差或不合格结果，直接与数据可靠性联系在一起。实时获得结果并在检测失败时收到通知，使实验室能更迅速地采取行动，解决误差或故障，并在检测完成前找到根本原因（采取“第一次就正确”的方法）。总体而言，这将缩短实验时间，使实验室更快得到分析结果，更有效率地将产品投放市场。提供集成仪器和软件的平台，如QC实验室中的Sievers分析仪，通过整合更高效和合规的检测解决方案，为实现制药4.0环境提供了一个很好的起点。这些针对内毒素、微生物、TOC和电导率检测仪器的进步不仅能提高产品质量，简化实验室分析人员的日常工作，并最终改善患者的生活。作者介绍：Hayden SkalskiSievers分析仪全球产品应用专家Hayden Skalski是Sievers分析仪生命科学产品的应用专家，专门从事细菌内毒素检测工作。其在制药和QC微生物学方面有超过8年经验，并围绕内毒素检测发表过许多主题演讲。Hayden曾在Charles River Laboratories、Regeneron和Novartis任职，负责验证和执行内毒素检测的方法开发方案，提供客户支持、故障排除和支持大批量产品检测。Hayden拥有纽约州立大学奥尔巴尼分校生物学学士学位。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

简介药品生产商需要用包装系统将他们生产的药品包装后投放到市场上。包装系统通常含有塑料和塑料组件，塑料组件包括静脉输液袋、泡罩包装袋、塑料瓶、预填充注射器等等。包装系统使用的塑料不仅含有聚合物，还含有抗氧化剂、稳定剂、润滑剂、增塑剂、着色剂等多种添加剂。当药品直接接触到塑料包装系统及其组件时，药品和塑料之间就会互相影响。为了确保药品的完整性、有效性、以及对患者的安全性，美国药典（USP）颁布了有关应用于药品的塑料包装系统及其组件的监管要求。USP 总章颁布于2016年5月，对各种塑料材料和完整包装系统的稳定性进行了表征1。总章于2017年5月1日经过修订2，更改了以下两点。第一，允许为期三年的实施期，总章的最终生效日期为2020年5月1日2。第二，取缔了之前批准的市场上“特许的老式”包装系统。无论是现在还是将来，市场上所有的制药商都在监管范围之中。USP USP 阐述了塑料包装系统及其结构材料。USP 分为以下两章：USP 结构材料3和USP 药用塑料包装系统4。本文着重介绍USP ，说明规则所要求的材料和方法。USP 规定了一系列测试来表征和筛选塑料材料，以保证其适用性。描述的特征包括材料的特性、生物反应性、一般物理化学性质、可提取物和可浸出物的成分测试3。在物理化学测试中，总有机碳（TOC，Total Organic Carbon）分析是必不可少的药典测试之一。对所用的TOC仪器和方法的要求如下3：...用于进行TOC分析的方法必须有0.2 mg/L（ppm）的检测限，以及0.2至20 mg/L的线性动态范围...此外，USP 还规定了TOC测试的材料筛选接受标准3（见表1）。表1列出了USP 规定的各组塑料材料的提取和测试方法。该方法代表了最坏情况下的可控研究，以判断可提取物变成潜在可浸出物的程度。USP 测试方法第1组：聚乙烯、环烯烃、聚丙烯3：将25 g的测试材料倒入带毛玻璃瓶颈的硼硅酸盐玻璃烧瓶中。加入500 mL纯净水（PW），在回流条件下保持煮沸5小时。让溶液冷却，然后用烧结玻璃过滤器过滤提取液。将滤液收集在500 mL容量瓶中，用纯净水稀释至刻度。应在4小时内使用稀释液。第2组：聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）和聚对苯二甲酸乙二醇酯G（PETG）3：将10 g的测试材料倒入带毛玻璃瓶颈的硼硅酸盐玻璃烧瓶中。加入200 mL纯净水，加热到50°C，保持温度5小时。让溶液冷却，将溶液倒入200 mL容量瓶中，用纯净水稀释至刻度。应在4小时内使用稀释液。第3组：增塑聚氯乙烯（PVC）3：将25 g的测试材料倒入硼硅酸盐玻璃烧瓶中。加入500 mL纯净水，用铝箔或硼硅酸盐烧杯盖住瓶口，在高压锅中加热到121±2°C，保持温度20分钟。让溶液冷却，使固体沉淀。将溶液倒入500 mL容量瓶中，用纯净水稀释至刻度。结果对USP 中规定的各塑料类别标样的测试，证明了Sievers® M9 TOC分析仪适用于USP 结构材料筛选。在测试中采用了USP 规定的测试方法，并且准备和分析了各组的空白。表2和图1显示了所测试塑料的扣除空白后的TOC结果。讨论USP 中规定的TOC分析仪和方法标准必须具有0.2 mg/L（ppm）的检测限和0.2至20 mg/L（ppm）的线性动态范围3。Sievers M9 TOC分析仪的检测限为0.03 μg/mL（ppb），线性范围为0.03 μg/mL（ppb）至50 mg/L（ppm）。Sievers M9符合甚至超过USP 的要求，完全适用于USP 要求的塑料中TOC的药典筛选。USP 筛选结果表明，即便是控制的标准塑料，也含有多种可浸出物和可提取物，测量出的具体含量取决于塑料种类。结果表明了通过稳固可靠的材料筛选和测试来正确选择包装材料的重要性。结论Sievers M9 TOC分析仪适用于USP 规定的塑料包装结构材料测试。此外，Sievers还通过特有的标样和文档来提供额外的USP 应用支持。Sievers提供以下认证的参照材料（获ISO 17034和ISO/IEC 17025认证），以支持Sievers M9分析仪在USP 规则达标中的应用1：- 准确度/精确度标准品，8 ppm（STD 77013）- 准确度/精确度标准品组，5 ppm（STD 99011）- USP 线性标准品组（STD 99012）Sievers还按照用户要求提供线性任务和电子表格以供参考。上述标样和Sievers的调查性事件分析报告（FAR，Failure Analysis Report）一起，提供了事件的可追溯性，加快了对“检验结果偏差（Out of Specification）”的调查。本文用数据证明，Sievers M9 TOC分析仪可以用来测量USP 规定的塑料中的各种浓度的TOC。有了可追溯性标样和事件分析报告，Sievers能够为USP 合规性提供全面的应用支持。参考文献1.USP Compliance for TOC Analysis, 300 00347, 2017. Retrieved Dec. 20, 2017, from https://geinstruments.com/downmedia?f_id=39418.2. Plastic Packaging Systems and Their Materials of Construction, 2017. Retrieved Dec. 20, 2017, from http://www.uspnf.com/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/revisio  ns/661_rb_notice.pdf.3. Plastic Materials of Construction Revision Bulletin, Postponement, 2017. Retrieved Dec. 20, 2017, from http://www.uspnf.com/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/revisio  ns/661.1_rb_notice.pdf.4. Plastic Packaging Systems for Pharmaceutical Use, 2017. Retrieved Dec. 20, 2017, from http://www.uspnf.com/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/revisio ns/661.2_rb_notice.pdf.◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

简介 工业用水和废水的工艺监测技术必须长时间运行，且维护要求低，才能提供稳定可靠的监测数据来帮助决策者做出正确的工艺决策。采用高温燃烧法的总有机碳（TOC，Total Organic Carbon）分析技术具有处理多种样品类型所需的稳健性。就燃烧氧化技术来说，催化燃烧和非催化燃烧有所差别，主要体现在工艺监测的运行时长、维护要求、使用成本等方面。本文概述了在线催化与非催化高温燃烧TOC之间的主要差别。为了方便起见，下文将这些燃烧技术分别简称“高温催化燃烧（HTCC，High Temperature Catalytic Combustion）”或“催化法”，和“高温非催化燃烧（HTNCC，High Temperature Non-Catalytic Combustion）”或“非催化法”。本文中的比较只适用于在线技术和高温燃烧TOC技术。想了解更多？ 燃烧法检测TOC主要用于监测含有废水、工艺水、工业废水中常见的高分子化合物和难氧化有机化合物的样品。催化燃烧包括在一个炉子中加热样品，使用铂金催化剂支持氧化。添加催化剂的目的是为了确保样品中所有的有机碳都被完全氧化。催化燃烧法的炉温不够高，无法仅通过温度来彻底氧化样品中的有机碳。非催化高温燃烧法将炉管中的样品加热到更高温度，能够确保彻底氧化样品中的有机碳。非催化法无需使用催化剂，从而减少了诸多干扰因素。为了防止频繁出现维护问题，必须充分考虑高温非催化燃烧和高温催化燃烧中的盐含量。高温催化燃烧的温度比高温非催化燃烧低。采用高温催化燃烧时，未燃烧的盐会“毒害”催化剂，甚至“毒害”燃烧管。虽然替换燃烧管和催化剂，可以帮助催化燃烧装置在含盐的环境中运行，但会限制分析仪的测量范围和性能，还会增加维护工作量。如果采用高温非催化燃烧，所有的盐都会在更高的温度下彻底燃烧。无需催化剂意味着减少维护工作量。催化燃烧和非催化燃烧之间的最大区别在于工艺设备的维护要求、运行时间、使用成本。Sievers® TOC-R3非催化在线型TOC分析仪Sievers TOC-R3采用非催化高温燃烧法，具有维护简单、使用成本低、运行时间长等优点。Sievers TOC-R3使用光电离检测器（PID，Photoionization Detector）来直接监测挥发性有机化合物（VOC，Volatile Organic Compound），或使用电化学检测器（ECD，Electrochemical Detector）来监测总氮（TN，Total Nitrogen），因而具有满足任何应用需求的灵活性。即使对于挑战性样品基质，此款分析仪的自动稀释、冲洗、标准品检查等功能，都能大大延长仪器的运行时间。此款分析仪采用稳健的模块化设计，能够对样品基质变化做出快速响应。此款分析仪还具有预测诊断功能，提供无与伦比的可靠性。结论与催化燃烧法相比，非催化燃烧法要求更少的耗材和更低的维护要求，这意味着仪器的使用成本更低、运行时间更长。有了更长的运行时间和更可靠的监测数据，非催化燃烧法就能更好地帮助决策者做出正确的工艺决策。Sievers TOC-R3采用非催化高温燃烧法，功能稳健且灵活，能够满足所有应用需求。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

 目的 本研究证明Sievers® M9 TOC分析仪能够通过测量总有机碳（TOC）和电导率来检测和定量分析残留的微量0.2M KOH（一种常用清洗剂）。背景信息稀KOH溶液是制药业中常用的基本清洁剂，用于在转换产品前清洗生产设备。在进行清洁验证时，必须确定设备的最后冲洗液中是否有残留的清洁剂。KOH分子本身不含碳，因而不产生TOC信号，但我们可以通过测量电导率来有效地检测KOH。KOH常伴随有痕量的有机碳，我们无法通过测量电导率来检测这些有机碳。如果不能清除这些有机碳，就会影响产品质量。因此检测KOH中的碳污垢，能够提高清洁工艺的验证效率。本研究中的数据表明，可以用Sievers M9分析仪来有效地测量KOH的TOC和电导率。实验测试计划对酸化的0.2M KOH溶液（pH 值为 1.78）的初步分析结果显示，0.2M KOH含有约3.7%（质量百分比）的碳。对未酸化的0.2M KOH的分析结果显示，其电导率为4.4 μS/cm。使用上述碳含量和电导率的分析数据，来完成以下测试步骤。用M9分析仪测量TOC向1 ppm 0.2M KOH储备溶液中分别加入4种浓度的KHP溶液（KHP 浓度分别为0.5 ppm、1 ppm、5 ppm、20 ppm），得到不同TOC浓度的溶液，用于Sievers M9分析仪的测试。KHP溶液由1,000 ppm储备溶液制成。1 ppm 0.2M KOH溶液的含碳量为3.7%（质量百分比），来自酸化的0.2M KOH。M9分析仪的自动加试剂功能（AutoReagent）能够自动确定分析所需的最佳试剂流量。当运行未知TOC浓度的样品时（例如进行清洁验证时），自动加试剂功能能够节省操作时间。表1列出了在本研究中进行TOC分析时所采用的最佳试剂流量。用M9分析仪测量电导率用20 μS/cm储备溶液制成4种电导率浓度的0.2M KOH溶液。使用20 μS/cm电导率储备溶液，基于非酸化的0.2M KOH电导率4.4 µS/cm基础之上，使用0.2M KOH溶液稀释至0.1%（质量比）配制而成。所有的0.2M KOH溶液均在干净的低TOC玻璃器皿中制备，然后立即移到Sievers认证的TOC样品瓶（认证TOC小于10 ppb）中进行分析。对所有样品重复测量4次，不舍弃任何测量结果。测试设备Sievers M9实验室型TOC分析仪，序列号：1611-2048Sievers自动进样器，序列号：14030016DataPro2软件校准和确认TOC校准用标准的多点系统任务来校准Sievers M9分析仪。表2列出了校准数据。校准包括TC和IC通道。校准参数在设定值内。R2为1.0，表示校准在预期范围内是线性的。TOC确认用蔗糖来确认2 ppm处的校准。表3列出了确认结果。结果和讨论表4列出了将不同浓度的KHP加入1 ppm 0.2M KOH溶液中的TOC测量值，图1是线性回归结果。加入KHP的0.2M KOH的TOC回收率在0.5-20 ppm浓度范围内是高度线性的（R2=1）。1 ppm 0.2M KOH的TOC为1020±12.6 ppb，是Sievers M9分析仪的0.03 ppb检测限的30,000倍以上。这些数据表明，痕量的0.2M KOH不会影响Sievers M9分析仪准确和精确地检测有机碳。表5列出了0.5-20 μS/cm范围内KOH的电导率测量结果，图2是线性回归结果。0.2M KOH的电导率在0.5-20 μS/cm范围内是高度线性的（R2=0.996）。0.5 μS/cm 0.2M KOH的电导率为0.1±0.03 μS/cm，是Sievers M9分析仪的0.01 μS/cm检测限的10倍以上。因此可以用Sievers M9分析仪通过测量电导率来准确、精确地检测0.2M KOH。结论同时测量电导率和TOC的能力使得Sievers M9分析仪能够在清洁验证时有效地检测出残留的清洁剂。Sievers M9的电导率功能可以检测到大于0.5 μS/cm的KOH（是一种市售的碱性清洁剂）。当痕量的0.2M KOH中的KHP浓度范围是0.5-20 ppm时，TOC响应为线性（R2=1），表明KOH基质效应对TOC测量的影响微乎其微。由于KOH分子本身不含有机碳，无法通过测量TOC来检测痕量的0.2M KOH，但同时测量TOC和电导率就能够准确了解冲洗液中是否含有污染物和化合物 。因 此 在 验 证 清 洁 工 艺 时 ， 具 有 电 导 率 功 能 的Sievers M9 分析仪是测量无机离子和有机化合物的最佳仪器。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

微流控自动化有哪些优势？微流控自动化是目前市场上最简单的自动化形式。它在一个极易设置、使用和维护的平台上简化了内毒素检测。微流控自动化带来了高通量、快速的检测设置、极少的手动时间和简单的培训。Sievers® Eclipse®月食细菌内毒素检测仪在占地面积、尺寸和基本功能方面采用标准的台式分析仪，与Eclipse微孔板配对，实现了检测设置自动化。通过利用微流体处理和嵌入式的内毒素标准和阳性产品对照（PPC），QC分析员可以在9分钟内轻松快速地开始进行完全合规的内毒素检测，只需27个移液步骤，最多可处理21个样品。微流控自动化的另一个好处与移液有关。移液是导致内毒素检测市场出现误差和重新检测的最主要原因之一，因此通过把移液步骤减少到30个以下，Eclipse降低了代价昂贵的重新检测的风险，减少了出现误差的机会。此外，微流体处理为最终用户精确测量所有液体。这意味着通过Eclipse微流控微孔板的精确设计，消除了通常在移液物理动作中需要的精度。微流控自动化使实验室能够实现他们想要的高通量和简单的检测设置，而不必担心占地面积、复杂的验证或合规性问题。Eclipse内毒素检测仪由哪些部件组成？Eclipse内毒素检测仪由三部分组成：（1）分析仪一种多孔板式分光光度计，就像其他用于动力学内毒素检测的仪器一样。（2）微孔板通过微流体处理、预嵌入的内毒素标准品和PPC来自动进行测定。（3）企业级软件具有便捷的协议设置和数据库，完全可定制的权限，当然也完全符合21 CFR PART 11和数据可靠性准则。微流控自动化如何工作？在Eclipse微孔板内，微流体处理有助于准确和快速地分散试剂和样品，并大幅减少样品和鲎试剂的用量。这是利用微流控通道、计量室和微孔板旋转时的离心力实现的，以控制和自动化所有液体测量、流动和混合，为分析做准备。预嵌入的标准品和PPC被用来实现标准曲线和阳性产品对照回收率的自动化。此外，封闭的微流控系统能防止环境污染，并精确地提供1:1的样品与鲎试剂比例。有了微流控自动化，药典中的内毒素检测可以毫不费力地进行，并且减少重复检测。标准曲线是否自动化？传统上，为了保持内毒素检测的合规性，最终用户：01必须使用同一内毒素储液瓶中的两个平行标样，绘制出至少3点的标准曲线。02必须有两个平行的阴性对照样品。03并且必须有两个平行的样品测试和两个平行的PPC测试。然而，由于Eclipse使用预嵌入的内毒素标准品和PPC自动完成这些步骤，最终用户只需将内毒素检测用水和样品装到孔板上，无需额外的准备工作。能在9分钟内完成检测设置，而其它平台需要60分钟以上。有了Eclipse，实验室技术人员对检测的设置如此简单和快速而感到非常满意！是否合规？是的。Eclipse使用了商业化供应的、FDA许可的制造商所生产的鲎试剂，满足全球药典：《美国药典》USP 、《欧洲药典》EP 2.6.14、《中国药典》ChP四部和《日本药典》JP 4.01的所有相关要求。关于数据管理和完整性，Eclipse软件的设计首先遵循了ALCOA +原则，以提供具有21 CFR PART 11和数据可靠性合规性功能的、高度可定制的企业级解决方案。简而言之，Eclipse包括：使用标准内毒素两个平行样，绘制最少3点的标准曲线样品和PPC两个平行样阴性对照样一式两份三个平行样用于分析人员和鲎试剂批次确认使用FDA许可的鲎试剂符合21 CFR PART 11和数据可靠性准则需要多少鲎试剂？只需1 mL试剂，就能在Eclipse平台上运行21个样品。通过最高减少90%鲎试剂使用量，Eclipse降低了对这种宝贵的自然资源的需求，在提供完全合规的内毒素检测方法的同时又能保护全球鲎物种的数量。培训困难吗？由于Eclipse消除了复杂的检测设置，所以培训和分析员认证都非常简单明了。一旦系统得到充分验证，分析员可在一天内使用软件中的模板完成培训和认证。这一功能使实验室管理人员能够方便地跟踪分析人员中谁是合格的、不合格的或应重新确认的。关于方法转移和验证是否有独特的考虑？不管内毒素检测的当前状态如何，使用Eclipse可以非常简单地过渡到高效的自动化平台——方法转移、验证以及所有功能。Sievers为客户提供实施Eclipse的专家指导，包括方法适用性测试、产品验证和系统验证。这些必要的步骤可以在现场进行，也可以在Sievers分析仪位于美国科罗拉多州博尔德的实验室中进行。此外，Eclipse从本质上简化了培训、分析人员和鲎试剂确认、系统验证和产品验证。我们提供完整的IQ/OQ/PQ文件，同时Sievers提供的服务以进一步简化这种创新的内毒素检测解决方案的实施。如何使用Eclipse审核数据并做签发？在当今的环境中，数据审查过程必须确保安全性和效率。QC实验室希望始终以安全的方式随时查看并签发数据和批量放行信息，以便放行产品或工艺中的物料以继续其生产过程。因此，像Eclipse这样的企业级软件解决方案，可以从任何位置进行安全访问，这对于具有多个现场或远程工作人员的生命科学企业来说非常有价值。Eclipse软件具有用于数据审核的有用功能，包括能够为每个用户设置权限。如果审阅者需要区分最终产品、生产过程中的原材料、或者也许需要进行水质测试，则可以在软件中完成。如有必要，还可以单独查看具体样品的报告。根据合规性要求，所有的报告都可在系统内安全地进行跟踪，并对具体检测进行审计追踪。作为一种企业级的解决方案，Eclipse软件可对数据审查和电子签名进行简单便捷的远程访问，这使QC实验室使用起来方便而高效。从分析员到质量管理人员和质量保证人员，所有软件用户都受益于这些安全、灵活的选项，以审核和放行样品。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

简介 美国食品药品管理局（FDA，Food and Drug Administration）于2016年发布指导性文件草案1，提出了有关数据可靠性和合规性的概念。指导性文件专门针对“在 CGMP (现行生产管理规范，Current Good Manufacturing Practices)检查期间，发现越来越多的涉及数据可靠性的CGMP违规现象”。本文旨在讨论在指导性文件草案中适用TOC分析、Sievers® M9 TOC分析仪和 DataPro2®（DP2）软件的部分章节。TOC分析在指导性文件草案中的应用 第 I、II节：介绍和背景虽然指导性文件自定位为不具约束力的建议，但文件的总体未来目的是可以预期的。FDA指出，在CGMP检查期间，违反数据可靠性的情况呈上升趋势，这就使FDA有必要就规则要求提出澄清和解释。这两节还详细解释了21 CFR Part 11中有关数据可靠性的内容，即电子记录和电子签名的确切范围和应用。Sievers在其它应用文献2中全面介绍了21 CFR Part 11，以及如何利用 DataPro2软件来达到21 CFR Part 11规则要求。第 III 节：问题和答案指导性文件的后面以“问答”形式提出了18项问题。本文只讨论适用于TOC分析的部分。下面列出指导性文件中的问题和问题所在的行号，以方便用户查找。下面还列出指导性文件的要求，并总结了如何用Sievers M9分析仪和DataPro2来达到这些规则要求。结论数据可靠性概念的不断发展，引起人们对这些观点和概念的深入探讨。Sievers分析仪鼓励人们参与探讨和解释。欲详细了解M9 TOC分析仪和DataPro2软件如何帮助用户满足新的数据可靠性指导文件的要求，点击文末的“阅读原文”，与我们联系。参考文献1. Data Integrity and Compliance with CGMP- Guidance for Industry, 2016. 2018 年1月2日检索, https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm495891.pdf.2. 21 CFR Part 11, Electronic Records and Signatures with the Sievers M9 TOC Analyzer and DataPro2 Software, 300 40028, 2018.◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

简介对于核电厂、燃气轮机发电厂、燃煤发电厂、地热发电厂、生物质燃烧发电厂来说，超纯水是发电系统的重要组成部分。发电用水通常来自于回收水、地表水、地下水等天然水源，用完后会被现场再利用或排放到环境中去。在提高整体发电效率、满足排放要求、为现场回收水创造更多用途方面，水处理发挥着关键作用。好的监测工具不仅能帮助操作人员控制水处理、保护昂贵设备、避免意外停机，还能用来优化水处理过程以节省开支、提高生产效率、防止污染物腐蚀锅炉和汽轮机。总有机碳（Total Organic Carbon，TOC）是造成腐蚀的罪魁祸首，TOC法能有效监测有机物污染。人们发现的有机污染物的种类越来越多，TOC是所有有机化合物的总称，TOC监测法在分别量化有机化合物方面提供了快速、简单的解决方法。检测有机物浓度的变化，能帮助识别系统工艺的违规之处。监测控制点有助于查找和排除污染源。源水中的有机化合物经过处理，在锅炉中氧化成腐蚀性酸。在水的回流侧，蒸汽冷凝后被循环使用。但冷却过程（在打开或关闭时）可能会将冷却剂或污染物从外部环境泄漏到工艺蒸汽中。表1是可能的有机污染源列表。表1. 可能的有机污染源列表例如，人们很难用传统处理方法去除源水中的多糖，而电导率或UV 254传感器也很难检测到多糖。在锅炉或汽轮机中，多糖会在高温高压下分解成具有腐蚀性的甲酸和乙酸，进而酸化蒸汽，造成腐蚀，并在锅炉中留下沉积物。维护和修理锅炉时，工厂不得不停机减产。为了防止锅炉受到损坏，有些锅炉保险公司和监管机构要求工厂满足很低的TOC限值，低至200 ppb（VGB）或100 ppb（EPRI）。多糖也同超滤（Ultrafiltration，UF）和反渗透（Reverse Osmosis，RO）污染有关。只有准确监测和去除有机化合物，才能有效地保护设备。总有机物包括离子形式和非离子形式的化合物，以及芳香族和非芳香族化合物。在监测总有机物浓度方面，TOC监测法具有可靠、精确等优点。图1显示了关键监测点，以查找泄漏或潜在污染处。表2是TOC分析法举例。图1. 需要监测的关键区域表2. TOC分析法举例现场再利用，推动液体零排放（Zero Liquid Discharge，ZLD）随着排放标准越来越严格，以及污水处理成本不断提高，工厂不得不减少用水量和排水量。这就增加了零液体排放（ZLD）系统监测和自动化的市场需求。在系统前端冷却和循环利用蒸汽，可以节约用水、提高工作效率。 TOC分析法能尽早检测到乙二醇等冷却液是否泄漏到工艺水流中，从而帮助操作人员采取措施以防止系统停机或永久性的设备损坏。TOC分析法能提供准确数据，来帮助操作人员决定是否重新使用或者舍弃回收的水流。结论TOC分析法可以检测和控制发电用水中的化学物质，极大降低有机物污染。通过有效监测和处理进水，工厂可以将腐蚀性离子浓度降到很低的水平。源水中的有机物含量和种类总是变化，因此只有监测水源，才能有效达到监测目的，保护昂贵设备不被损坏。还有一些有机物会污染膜和树脂床。尽可能地减少有机污染物，有助于节约成本、提高效率。新型的高温高压锅炉通常要求TOC限值低至100 ppb，内部控制限值低至10 ppb。补给水或回收水必须经过适当处理，才能达到上述要求和满足更严格的排放标准。有机物监测法能检测到泄漏、微生物生长、处理失效、有机物污染。减少此类问题能够帮助工厂降低生产成本、提高发电效率。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

‍总有机碳（TOC）和电导率检测是支持清洁验证、确认和监测（CVVM：Cleaning Validation, Verification and Monitoring）的两个关键的分析方法。这两个支持 CVVM 的分析方法可以在实验室里进行，也可以在生产车间里进行（旁线测量），还可以在自动清洗循环的最后淋洗水的末端水流中进行（在线测量）。Sievers® M9 TOC分析仪的优点M9实验室型分析仪➤适合您当前的实验室和数据分析的检测模式，是分析仪的高效集成。TOC和电导率的精益分析二合一药典检测节省分析时间，提高分析效率提高生产率，加快分析速度自动试剂模式更快地创建方法减少由于环境、样品处理、转录等误差所造成的不合规OOS（Out of Specification）调查可选的Turbo模式将分析时间从2分钟减少到4秒，自动进样器每次运行时可节省数小时时间M9在线型分析仪➤无样品传输➤启用过程分析技术（PAT）➤持续监测清洗周期➤结合自动化，立刻放行设备提高生产率，加快分析速度2分钟产生结果（标准模式）可选的Turbo模式每4秒更新TOC、IC、TC检测结果，确保捕捉到短暂的偏移M9便携式分析仪➤便携式分析仪更快得到分析结果，及设备放行➤减少样品传输➤单台仪器监控多个设备清洁周期➤启用过程分析技术（PAT）➤快速排查清洗中的问题➤工艺中检测TOC和电导率的高效精准分析二合一药典检测节省分析时间，提高分析效率提高生产率，加快分析速度自动试剂模式更快地创建方法减少由于环境、样品处理、转录等误差所造成的不合规OOS（Out of Specification）调查可选的Turbo模式每4秒更新TOC、IC、TC检测结果，无需等待Sievers还提供清洁验证支持包清洁验证的验证支持包（CVD 50000-01）可帮助您简化工作程序。验证支持包包含：指导案例工作表模板样品协议联系我们，查询清洁验证支持包的详细信息。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

 目的 本研究证明Sievers® M9 TOC分析仪能够通过测量总有机碳（TOC）和电导率来检测和定量分析残留的微量0.2M NaOH（一种常用清洗剂）。背景信息稀NaOH溶液是制药业中常用的基本清洁剂，用于在转换产品前清洗生产设备。在进行清洁验证时，必须确定设备的最后冲洗液中是否有残留的清洁剂。NaOH分子本身不含碳，因而不产生TOC信号，但我们可以通过测量电导率来有效地检测NaOH。NaOH常伴随有痕量的有机碳，我们无法通过测量电导率来检测这些有机碳。如果不能清除这些有机碳，就会影响产品质量。因此检测NaOH中的碳污染，能够提高清洁工艺的验证效率。本研究中的数据表明，可以用Sievers M9分析仪来有效地测量NaOH的TOC和电导率。实验测试计划对酸化的0.2M NaOH溶液（pH值为1.68）的初步分析结果显示，0.2M NaOH含有约2.8%（质量百分比）的碳。对未酸化的0.2M NaOH的分析结果显示，其电导率为3.4 μS/cm。使用上述碳含量和电导率的分析数据，来完成以下测试步骤。用M9分析仪测量TOC向0.5 ppm 0.2M NaOH储备溶液中分别加入4种浓度的KHP溶液（KHP浓度分别为0.5 ppm、1 ppm、5 ppm、20 ppm），得到不同TOC浓度的溶液，用于Sievers M9分析仪的测试。KHP溶液由20,000 ppm储备溶液制成。0.5 ppm 0.2M NaOH溶液的含碳量为2.8%（质量百分比），来自酸化的0.2M NaOH。M9分析仪的自动加试剂功能（Auto Reagent）能够自动确定分析所需的最佳试剂流量。当运行未知TOC浓度的样品时（例如进行清洁验证时），自动加试剂功能能够节省操作时间。表1列出了在本研究中进行TOC分析时所采用的最佳试剂流量。表1：TOC分析的最佳试剂流量用M9分析仪测量电导率用20 μS/cm储备溶液制成4种电导率浓度的0.2M NaOH溶液。使用20 μS/cm电导率储备溶液，基于非酸化的0.2M NaOH电导率3.4 μS/cm基础之上，使用0.2M NaOH溶液稀释至0.1%（质量比）配制而成。所有的0.2M NaOH溶液均在干净的低TOC玻璃器皿中制备，然后立即移到Sievers认证的TOC样品瓶（认证TOC小于10 ppb）中进行分析。对所有样品重复测量4次，不舍弃任何测量结果。测试设备Sievers M9实验室型TOC分析仪，序列号：1401-0043Sievers自动进样器，序列号：09040005DataPro2软件校准和确认TOC校准用标准的多点系统任务来校准Sievers M9分析仪。表2列出了校准数据。校准包括TC和IC通道。校准参数在设定值内。R2为1.0，表示校准在预期范围内是线性的。表2：0-50 ppm校准的结果TOC确认用蔗糖来确认2 ppm处的校准。表3列出了确认结果。表3：校准后对2 ppm TOC KHP标样测量的结果结果和讨论表4列出了将不同浓度的KHP加入0.5 ppm 0.2M NaOH溶液中的TOC测量值，图1是线性回归结果。表4：0.5 ppm 0.2M NaOH和0.5、1、5、20 ppm KHP的TOC测量结果图1：TOC与0.2M NaOH/KHP浓度的线性回归结果加入KHP的0.2M NaOH的TOC回收率在0.5–20 ppm浓度范围内是高度线性的（R2=0.996）。0.5 ppm 0.2M NaOH的TOC为582±13ppb，是Sievers M9分析仪的0.03 ppb检测限的16,000倍以上。这些数据表明，痕量的0.2M NaOH不会影响Sievers M9分析仪准确和精确地检测有机碳。表5列出了0.5-20 μS/cm范围内NaOH的电导率测量结果，图2是线性回归结果。表5：0.5–20 μS/cm 0.2M NaOH的电导率测量结果图2：电导率与0.2M NaOH浓度的线性回归结果0.2M NaOH的电导率在0.5-20 μS/cm范围内是高度线性的（R2=0.999）。0.5 μS/cm 0.2M NaOH的电导率为0.1±0.02 μS/cm，是Sievers M9分析仪的0.01 μS/cm检测限的10倍以上。因此可以用Sievers M9分析仪通过测量电导率来准确、精确地检测0.2M NaOH。结论同时测量电导率和TOC的能力使得Sievers M9分析仪能够在清洁验证时有效地检测出残留的清洁剂。Sievers M9的电导率功能可以检测到大于0.5 μS/cm的NaOH（是一种市售的碱性清洁剂）。当痕量的0.2M NaOH中的KHP浓度范围是0.5-20 ppm时，TOC响应为线性（R2=0.9996），表明NaOH基质效应对TOC测量的影响微乎其微。由于NaOH分子本身不含有机碳，无法通过测量TOC来检测痕量的0.2M NaOH，但同时测量TOC和电导率就能够准确了解冲洗液中是否含有污染物和化合物。因此在验证清洁工艺时，具有电导率功能的Sievers M9分析仪是测量无机离子和有机化合物的最佳仪器。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

验证，这个词在任何实验室中都会引起一系列感觉，可能是恐惧感或不安感，因为验证过程可能既费时又耗力。也可能引起兴奋的感觉，因为实验室中正引入一台新仪器。无论何种感觉，验证新平台都是一项艰巨的任务。为了确保成功进行验证，必须完成并严格遵守几个指南、原则和文件。仪器确认是监管审计中经常被引用的偏差，在进行验证的过程中，收到警告信的可能性更大。如果偏差足够严重，则可能会导致生产停工，并立刻发生成本高昂的错误。当今的验证需要什么？新的细菌内毒素检测（BET）平台的验证可能包括遵循良好的自动化生产规范（GAMP）原则、美国药典USP一般章节“分析仪器确认”指南以及关于设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、操作确认（OQ）和性能确认（PQ）的文件。虽然DQ通常由制造商完成，但一些实验室可能会认为有必要自己为仪器完成这一确认。为了确保正确验证整个平台，GAMP原则以及ALCOA+和21 CFR PART 11准则被用于补充USP ，并帮助解决与软件验证有关的相关问题。不合规的最常见原因之一是由于仪器确认以及之后的软件验证可能会有不清楚的指南和术语。尽管使用了当前的资源和指南，想要完全实施新的或替代分析方法的实验室，可能还需要完成USP “药典方法验证”或ICH Q2 (R1)“分析程序验证”中概述的其他测试。许多制造商会提供文件来完成新仪器和软件的IQ、OQ和PQ测试，这对一些人来说是件好事；然而如果制造商提供的文件不符合公司质量管理体系中的要求，则会变成障碍。完成一个完整的IQ/OQ/PQ所需的工作范围，特别是与更复杂的仪器有关的工作，可能导致一些用户推迟实施新的平台，直到有足够的时间不受干扰地完成。实验室团队很少有足够的时间自己完成系统验证，所以除非专门指定某人来管理这个过程，否则几个月过去了，新平台和资格确认文件可能会被闲置。平台验证完成后，可能需要创建或更新标准操作规程（SOP）。在将该平台集成到实验室以进行常规使用之前，需要执行此附加步骤。验证挑战内毒素检测可使用各种不同仪器。在验证时，每种平台都会出现独有的问题。一些带有预存储内毒素和鲎试剂的平台可能偏离制造商使用说明（IFU，Instructions for Use），因为使用机器人平台分析所有样品所需的时间，需要将消耗品和样品保持时间研究纳入验证过程。这将需要额外的资源，并在本已十分耗时的过程中额外增加几天时间。从提高QC实验室效率的角度来看，引入更新的自动化平台很有必要，但这些技术必须能及时验证，以实现自动化的真正优势。一些实验室可能会质疑验证机器人技术复杂动作所需的时间，或者他们可能需要一个专门的、成熟的工程师花费大量时间来验证和维护仪器，可能还需要额外的测试案例来挑战和确认软件脚本及其功能。在额外的稳固性测试中可以看到其他复杂情况。并非所有平台都能解决难以处理的物质，因此很难证明其稳固性。这可能迫使一个实验室拥有多个不同平台，以满足所有产品和水质检测需求。更多的平台意味着更多的验证测试，更不用说更多的培训、更多的消耗品和更多的设备维护。如果分析方法本身存在其他问题，一些实验室可能还需要进行验证过程以外的测试。这些测试需要遵循USP 和ICH Q2 (R1)中概述的准则，涉及到准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围、重现性和耐用性，并可能在任何一项验证中增加好几天的时间。理想的验证测试尽管对一个平台的验证过程可能很艰苦，但有些可用选项可以改进典型的验证流程，使实验室以所需的产能运作，而无须打断或重新分配分析人员。简化流程使QC实验室可以在内部或在制造商的帮助下完成验证。凭借清晰、易遵循、全面的IQ/OQ/PQ文件，实验室中几乎任何人可以在几天内对一个理想的平台完成全面验证。用户知道仪器和软件已完全符合法规要求并经过确认与验证，并对其胸有成竹。如此强有力的确认过程可确保仪器和软件即使在满负荷运行时也能按设计运行。此外，一个合格的、经过认证的厂商代表可以在现场进行验证。这种选择可以让实验室分析人员和管理人员专注于其他项目，将停机时间降到最低。一旦验证完成，实验室管理人员或验证工程师可以简单地审查记录的结果并签字，以支持设备的cGMP放行。然后，厂商代表可以通过对软件设置、分析人员培训、向使用人员指出有用的功能和捷径，如设置检测模板、产品库、验证产品和用户权限，将平台整合到实验室。有了如此多的支持，实验室可以立即开始利用新平台所带来的优势。结论总体而言，验证不一定是一项艰巨的任务。最终用户可以选择加快和简化这一过程。当投资一个新的内毒素检测平台时，应考虑验证过程。谁需要参与？通常需要多长时间？有更多支持选项吗？实验室最不愿意看到的是新的内毒素检测平台由于验证的时间和复杂性，导致其无法将该平台投入到日常使用中。如今，制药实验室可以通过Sievers Eclipse月食细菌内毒素检测平台实现理想的验证方案。该平台可在短短几天内完成验证，分析人员可在这段时间内接受全面培训，而且厂商会对USP 和ICH Q2 (R1)中列出的所有七个指南记录完整结果以对系统验证进行支持。即使尚未将其投入到常规检测中，QC实验室也能立即看到此平台带来的好处。结合微流控自动化技术的优势，用户会意识到，直接的验证、简化的分析人员资格确认和快速的测定设置只是一个开始！作者介绍Sydney Jannetta是Sievers分析仪生命科学产品的应用专家，专门研究内毒素检测和超纯水监测应用。在过去五年中，Sydney凭借其在TOC和内毒素应用方面的专业知识，为Sievers分析仪的用户提供支持。她为制药商提供了方法开发服务和可行性检测，并在20多个全国性会议上发表了报告。Sydney拥有北科罗拉多大学的化学科学学士学位。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

简介一家大型装瓶厂在提高产量之后，其废水处理系统受到高浓度有机物和固体颗粒的干扰。进水的流量、含糖量、固体颗粒浓度大幅波动，打乱了系统运行的连续性。此类问题经常导致排放到当地公共污水处理厂（POTW，Publicly Owned Treatment Works）的废水超出许可限值，也会阻碍当地法规所要求的连续化学需氧量（COD）的去除率。手动测试COD时，需要3个多小时才能得到结果，而得到的结果数值不足以用于工艺调整。装瓶厂还考虑过扩建废水处理车间，但受到空间有限和来自生产车间的进水状况波动的限制。解决方法威立雅（Veolia）公司制定了废水处理车间初期改造方案，以导流和储存浓缩的有机物和高COD废水。在收集浓缩废水后，在水流的浓度较低的期间，将其慢慢计量流回工艺中。工作的首要目标是使出水“干净”、系统体积小，因此决定增加薄膜生物反应器（MBR）系统。膜系统采用碳负荷在线分析技术，使健康的生物物质通过优化营养比例来消耗“糖”。在污水处理设施中安装了Sievers® InnovOx在线型TOC分析仪（见图1）。图 1：Sievers InnovOx在线型TOC分析仪InnovOx技术为装瓶厂提供了最好的大范围有机物监测系统，包括无与伦比的氧化稳固性，0.05-50,000 ppm动态线性工作范围，以及6个月校准曲线稳定性。此技术还提供用户可配置的警报和输出，以及直观的触摸屏显示器。此技术很容易设置、操作、维护，而且价格低廉。在通常情况下，仪器可以运行30天而无需更换试剂。InnovOx在线型分析仪具有极佳的多用性，其多样品流功能使用户能够用一台仪器来测量多达5个样品流。为了提供健康的生物物质，装瓶厂的应用要求采用100:5:1（碳/氮/磷）的比例。由于成分具有极高的可变性，和迄今为止最高的浓度，装瓶厂决定连续监测有机碳浓度，并向均质池中添加氨，以维持正确的碳/氮比例。TOC分析仪，编程输出负荷数据，并转化为相关性的COD值。当COD变化时，用于计算工艺控制氨剂量的投入。基本的水流性质就能满足对磷的需要。图2是装瓶厂的新废水处理系统示意图。图 2：装瓶厂的新废水处理系统示意图结果 系统稳定之后，体现了MBR的各种优点，其中包含：出水中的总悬浮固体（TSS）大幅减少。COD去除率大幅提高。使用在线型TOC分析仪，并将数值同COD测试相联系，使操作人员能够调整碳/氮/磷的比例。将InnovOx在线型TOC分析仪与MBR系统一起使用，解决了瓶装厂的废水处理车间遇到的许多水质问题。整个解决方案每年为瓶装厂节省数十万美元，包括昂贵的化学品开支、废水运输费用、违规罚款等。系统也更加容易操作，污染事故不再会造成违反允许要求的情况。具有可靠的在线分析性能的MBR系统所能提供的结果远非传统系统可比，这就是为什么近年来MBR的名声大噪。2000年时工业型MBR的安装量占全部商用MBR安装量的约27%。1参考文献1. Brindle, K., Jefferson, B., Judd, S., 和Stephenson, T., 污水应用的膜生物反应器◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

介绍美国药典USP 要求报告制药用水的电导率。要求用校准的仪器准确测量制药用水的电导率，电导率必须符合USP 规定的规格和操作参数。配置了样品电导率检测功能的Sievers® M9总有机碳（TOC）分析仪可以同时报告阶段1电导率和TOC。M9分析仪完全符合USP 和规则要求。USP 规定的在25°C下的阶段1电导率限值为1.3 μS/cm。在如此低的电导率水平下，很难确认电导计和探头或在线测量装置的性能。低电导率的样品和标样容易被容器或空气中的二氧化碳所污染，污染物会溶解到样品中，并在样品中分解。为了避免对低浓度标样所受污染进行不必要的调查，同时确保电导率测量的可靠性和准确性，本文中的研究证明了M9分析仪在低电导率下的线性。而对于较高的电导率来说，可以在日常分析中确认仪器的性能。M9 分析仪在低电导率下的线性Sievers分析仪进行了以下研究，证明了Sievers M9 TOC分析仪在测量样品电导率时的线性和准确性，特别是在低电导率下测量样品电导率的线性和准确性。在Sievers“电导率和TOC两用样品瓶（DUCT，Dual Use Conductivity & TOC）”中，用高纯度的去离子水将市面上买得到的100 μS/cm氯化钠（NaCl）标样稀释至9种不同浓度。Sievers DUCT样品瓶带有专利的内涂层，可防止通过浸出或吸收，对电导率和TOC造成影响。测量结果如图1和图2所示。所有数据均经空白矫正，且温度补偿至25°C。图2具体显示了低于10 μS/cm的电导率测量值，表明了M9分析仪在低电导率水平下的线性和准确性。图1：1至100 μS/cm的实测与预期的电导率比较图2：1至10 μS/cm的实测与预期的电导率比较结论研究结果表明了Sievers M9 TOC分析仪在很宽的电导率动态范围内的样品电导率测量的高准确性和线性。因此，用户可以用M9分析仪来测量阶段1样品电导率以达到USP 要求，即使在低电导率水平下也可以放心使用M9分析仪。研究证明了M9分析仪对10 μS/cm以下的样品电导率的测量具有高线性度和准确性，而对于较高电导率水平（如25 μS/cm）来说，可以对M9分析仪的电导率准确性进行日常确认，以最大限度减少确认标样污染造成的影响。使用Sievers M9分析仪来同时测量TOC和电导率，可以简化实验室流程，帮助公司能够提高工作效率。Sievers分析仪，赞3◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

简介双用途电导率和TOC（DUCT，Dual Use Conductivity&TOC）样品瓶专用于Sievers® M9总有机碳（TOC）分析仪的电导率（可选项）。30 mL的DUCT玻璃样品瓶带有特制的内涂层，用户可以用同一个DUCT样品瓶同时进行电导率和TOC取样。可以用DUCT样品瓶进行自动的USP/EP阶段1电导率分析，只需几分钟就能得出分析结果，省时省力，还能避免样品处理的麻烦。在ISO 9001质量环境中，用经过验证的自动化设备来清洗DUCT样品瓶。用低TOC试剂水作为最终漂洗水，可以彻底清除样品瓶中的有机残留物。每箱DUCT样品瓶含30个，每个样品瓶的认证TOC均小于10 ppb，样品瓶中无离子浸出。存放DUCT样品瓶带有特制涂层的DUCT样品瓶是USP/EP阶段1电导率和TOC合规测试的理想样品容器。瓶盖上还有一个特制隔膜，能有效阻挡瓶外大气中的CO2进入样品瓶。Sievers测试了存放5天的样品，凭借专用瓶盖和样品瓶特性，瓶内样品在5天内的电导率升值小于0.2 μS/cm。在5天存放测试中，将50个DUCT样品瓶装满去离子水，立即盖上瓶盖。用配置了Sievers自动进样器的Sievers M9实验室TOC分析仪对10个样品瓶取样，在取样后的1小时内测试。这10个样品瓶的电导率和TOC平均值在图1中第0天的位置。一天之后，用同一台分析仪再测试10个样品瓶。在第3、4、5天继续测试其余样品瓶，每次运行10个。5天的电导率平均增值均小于0.2 μS/cm，TOC值远低于10 ppb极限。请注意，如果用户自己检测电导率水平，表明可以支持更长的存放时间，也可以存放样品超过5天。图1：DUCT样品瓶5天存放期测试比较DUCT样品瓶和普通玻璃样品瓶普通硼硅酸盐玻璃样品瓶不适合电导率取样，因为样品瓶的玻璃表面会浸出钠离子，明显影响电导率。Gingerella和Jacain在“国际计量学杂志（International Journal of Metrology）”中写道：“玻璃瓶中的电导率溶液的电导率明显高于真实值”。1为了得到适用于低于10 ppb TOC且不产生额外电导率的样品容器，Sievers研制出了DUCT样品瓶。在测试中，用Sievers认证的TOC样品瓶作为普通玻璃瓶来进行比较。在24小时的测试中，玻璃样品瓶和DUCT样品瓶中的浓度均远低于10 ppb。两种样品瓶的电导率测量结果如图2所示。玻璃瓶中的样品受玻璃的污染，电导率飙升到3 µS/cm以上，而DUCT样品瓶几乎不受电导率污染。在25°C时，USP电导率限值为1.3 µS/cm，因此DUCT样品瓶起到至关重要的作用。图 2: DUCT 和玻璃样品瓶的 24 小时电导率比较DUCT样品瓶的最佳用法严格遵守DUCT样品瓶的取样程序，就能够消除处理样品时可能造成的污染，从而获得最佳分析结果。由于大气中的CO2会干扰电导率读数，因此在加注DUCT样品瓶时，应当加满，不留顶空。还应当在没有挥发性有机碳（VOC，Volatile Organic Carbon）污染的环境中进行取样和分析。VOC会影响样品瓶的TOC和电导率测量结果。最佳用法- 加满样品瓶，不留顶空- 在没有VOC污染的环境中加注和分析样品瓶- 验证5天内的存放期提高实验室的效率按照目前的分析方法，要求用两种不同的技术来测量TOC和电导率。而将DUCT样品瓶同Sievers M9 TOC分析仪一起使用，就无需进行繁琐的样品制备，从而节省宝贵时间。使用DUCT样品瓶，不仅可以测量和报告单个的吸样样品的电导率，还能在短短几分钟内得到分析结果。参考文献1. Gingerella, M., & Jacanin, J. (2000). Is there an Accurate Low-Conductivity Standard Solution? The International Journal of Metrology, (7-8 月), 29-36.◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

概述应用机场必须确保能够及时检测到水量的变化、处理变化的水量、分流突发的大流量、以及回收并再利用废水，因此废水监测对机场实现高效运营和法规达标来说至关重要。☑除冰后产生的径流管理在污染控制、废水排放等方面颇具难度。☑对于干旱和降雨量不稳的地区来说，水资源的管理极为重要，经常需要回收和再利用水。挑战因素水质安全、排放标准、现场操作困难、盐分、恶劣环境、乙二醇、飞机轮胎磨损。TOC测量范围输入：2,000-5,000 mg/L，输出：5-50 mg/LTOC-R3的优点结实耐用，抗恶劣操作环境，易于使用，维护要求低1.检测器的测量范围宽：低范围（0-200 mg/L）和高范围（200-20,000 mg/L）的准确度和精确度俱佳2.运行：远程监测和快速泄漏检测，提供实时警报3.使用成本低：耗材要求少，试剂要求极少，可大大降低维护成本，是远程监测的理想设备。背景机场的所有设施都需要使用、管理、排放水。如何才能处理好废水以满足排放标准？机场必须考虑的主要因素包括用水地点、天气、用水量、废水的污染程度等。机场面临的最大挑战包括：(1) 冬天处理含有除冰剂和防冰剂的废水(2) 热天减少使用或回收使用用来冷却降温的水无论是就地处理废水还是分离工业和生活用水，机场始终都必须考虑如何才能降低废水排放给当地政府和环境造成的负担。改善机场的用水管理策略，能够减少机场的用水量、加强机场的抗风险能力、增加机场对水资源的回收利用。挑战机场废水中的污染物主要是飞机和跑道使用的除冰剂和防冰剂，机场在除冰和防冰时会产生乙二醇、尿素、醋酸盐。污染物还可能来自飞机燃料的溢出或泄漏、灭火泡沫、化学清洁剂。上述化学物质及其副产物有害当地生态，例如造成当地水体的富营养化和氧耗竭。机场致力于加大监测力度，控制排放被污染的废水。上述化学物质都是有机化合物，因此总有机碳（TOC）监测成为高效的废水监测方法，能够解决机场废水监测难题。许多机场都必须满足当地法规规定的BOD（生化需氧量，Biochemical Oxygen Demand）和COD（化学需氧量，Chemical Oxygen Demand）排放标准。与BOD监测（需5天完成）和COD监测（需要2小时完成，但需要使用有毒化学品）相比，TOC监测更优，是机场废水监测的首选方案。TOC监测能够快速、直接、实时地追踪有机污染物，且无需使用危险化学品。图1：夜间飞机除冰机场在监测废水时，面临的另一大挑战是确定待测量径流的地点、所含污染物、需要测量的频率，以确保机场制定的监测计划能够满足所有的监测需求。一般来说，机场会优先监测高风险地点，同时也必须对所有要排入水沟或地下的废水进行合规性监测。机场径流的处理工艺包括分离废水和回收乙二醇、进行有机物还原等初步处理、以及进行现场处理。缺水地区的机场更需加强现场处理，以提高水的回收再利用率。许多机场的监测结果显示，具有实时监测功能的仪器能够为机场大大降低废水处理成本、控制污染水排放、以及避免违规排放罚款。BOD和COD监测无法提供快速决策所需的监测速度和效率，而TOC实时监测能够帮助机场有效监控水污染的情况，提高废水处理效率，从而使机场始终能够根据实时监测数据做出正确决策。图2：清洗机场的卡车解决方案使用在线型TOC分析仪来实时监测有机污染物，对各国机场都有极大帮助。能够满足监测需求的分析仪必须坚固耐用、性能可靠、响应迅速。Sievers® TOC-R3分析仪采用简明而高效的高温无催化剂燃烧技术，提供长运行时间、高灵活性和自动化程度。为了满足机场的各种监测需求，分析仪首先必须能够在常规的径流、燃料污染、排放浓度的低测量范围内建立恒定基线，其次必须能够快速检测到高测量范围内的污染物浓度的急剧变化，从而帮助机场及时分离废水、分流高流量、处理浓度急剧提高的污染。在高负载情况下，TOC-R3能够稀释样品，并通过自动冲洗功能来清洗系统。TOC-R3通常采用NPOC（不可吹扫有机碳，Non Purgeable Organic Carbon）模式或TOC模式来测量有机物，也能够监测冷却水中的VOC（挥发性有机碳，Volatile Organic Carbon）或排放废水中的TN（总氮，Total Nitrogen）。图3：Sievers TOC-R3在线型TOC分析仪结论机场需要高效的方法来利用、管理、排放废水。机场常常面临天气多变、监管标准提高、减少用水和回收用水的压力大增等诸多挑战。有效监测机场径流，能够帮助机场更好地分流、分离、处理排放废水，确保环境安全。机场通过实时监测有机物，能够及时发现污染物浓度的变化，其中包括乙二醇、尿素、以及其它来自除冰、防冰、清洗、消防的化学品的浓度变化。机场使用氧化稳健、性能可靠、响应迅速的分析仪，能够提高废水管理水平，实现高效运营、可持续性和合规性极佳的目标。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

Sievers® M9便携式TOC分析仪具有功能多样性，极大提高清洁验证和产品转换的效率。自从2004年推出《PAT—制药行业发展、生产和质量保证的框架》行业指南以来，制药业就已经利用各种工具来实现理想的产品质量。上述指导文件提供了科学的和基于风险的框架，旨在支持企业在药品开发、生产、质量保证方面实现创新和高效。该框架建立在对工艺理解的基础之上，帮助企业进行创新，帮助监管机构作出风险管控决策。在创新时，需要用“旁线at-line”方法从工艺流程中获得测量数据，例如，在接近工艺流程的地方测量样品的总有机碳（TOC）。本文证明了旁线TOC分析法对于清洁验证的定期擦拭取样的适用性和能力，探讨了如何用Sievers® M9便携式TOC分析仪将旁线TOC分析法应用到产品转换过程。本文还展示了Sievers M9便携式分析仪的多功能性，并举例说明如何用TOC分析法来提高效率，确保在清洁和产品转换过程中不会发生显著污染。此外，本文还举例说明了旁线TOC过程分析技术（PAT，Process Analytical Technology）的应用。在验证文档中加入便携式TOC分析仪的使用2006年，一家大型制药公司在清洁验证时使用了旁线TOC分析法。公司在制定了验证主计划、选择了最坏情况、确定了接受标准之后，就用《Sievers清洁验证支持包》中的任务模板和报告编制了具体的验证任务和报告，以进行TOC清洁验证。验证文档和分析结果表明，TOC分析法（用Sievers UV过硫酸盐和膜电导法）非常适用，在分析方法的验证和达标过程中回收了难以回收的化学成分。此外，TOC分析仪为便携式仪器，可以方便地用于监测生产设施的各种位置。公司使用Sievers认证的系统适用性标样，并在取样之前和之后进行系统适用性测试。用TOC分析法进行定期监测（清洁确认）和产品转换监测根据任务报告，定期（或在切换产品时）进行直接取样（擦拭取样）。经过验证，直接取样（擦拭取样）和间接取样（淋洗取样）的接受标准确定为1.25 ppm C。尽管耐用性验证研究显示了成功的结果，但公司仍选择最具挑战性的区域来代表最坏情况，用擦拭取样和TOC分析对其进行定期监测。图1是大型Chromaflow色谱柱上的4个“最坏情况”或具有挑战性的位置。图 1. 擦拭取样的最坏情况位置协议指出，应在擦拭后进行注射用水（WFI，Water for Injection）淋洗，以确保系统清洁，且擦拭过程不会污染系统或设备。在擦拭取样后，将Sievers便携式TOC分析仪移至原位清洗（CIP，Cleaning in Place）滑橇的位置，以分析WFI淋洗液。在最终淋洗循环时，采集TOC淋洗样品以再次证明系统中没有痕量取样物质（污染物）残留。如何实现PAT—旁线TOC分析在实验室中制备擦拭样品和淋洗样品，并测试系统适用性。在通过系统适用性测试之后，为TOC样品分配实验室信息管理系统（LIMS，LaboratoryInformation Management System）编号。用设定的擦拭区域信息来标记样品，并将样品信息输入实验室电脑或设备专用的记录中。将取样材料和TOC分析仪拿到原位清洗和旁线取样的生产车间。采集擦拭样品并重新连接部件之后，用M9便携式分析仪的集成在线取样器（iOS，Integrated On-Line Sampler）开始TOC分析。将分析结果记录在实验室电脑和相应产品转换的文档中。完成对棉签的TOC分析之后，就开始WFI淋洗，按照相关程序设定的时间提取淋洗样品。用Sievers M9便携式分析仪旁线提取和分析淋洗样品，以确保没有来自棉签或环境的痕量物质污染设备。表1是生成的完整文档的示例。精简流程，提高质量此例是使用创新仪器进行PAT应用的众多实例之一。通常，可以用Sievers M9便携式分析仪在几分钟或几小时内完成产品转换监测或样品定期监测，帮助一个或多个产品设施提供高效率。此方法简便易行，可以节省产品转换成本，且不影响分析性实验室进行定期水取样或其它清洁验证的TOC取样。质控和生产团队可以实时记录分析结果，快速签署验证包和产品转换记录，严格确保设备清洁，为下一批产品的生产做好准备。*如果发生偏差或TOC故障，产品转换或定期监测程序要求生成事故报告，LIMS编号应记录在实验室电脑和设备专用的记录中。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

研究目的本研究旨在证明Sievers® M9 TOC分析仪能够通过分析TOC浓度来有效检测和量化STERIS生命科学公司（STERIS Life Sciences）生产的清洁剂中的非导电性化合物的含量。背景信息很多行业在转换产品之前都会用STERIS清洁剂来清洗生产设备。在清洁验证时，必须确定生产设备的最后冲洗液中没有残留的清洁剂或药物。残留的清洁剂、污染物、或其它化合物既可能是有机物，也可能是无机物，而在检测有机物和无机物时，需要采用不同的分析方法。人们用电导率来检测普通清洁剂，但残留的清洁剂中常有痕量的有机物，而人们无法用电导率来检测有机物。如果不能将生产设备清洗干净，就会影响产品质量。因此，检测清洁剂中残留的碳污垢，就成为综合评估清洁工艺的重要环节。本研究中的M9 分析仪数据表明，TOC分析能用来有效地检测导电性和非导电性有机化合物，对评估清洁工艺起到了补充作用。样品制备选择STERIS生命科学公司生产的以下4种清洁剂，进行初步比对和分析：CIP 100（基本清洁剂）CIP 220（酸性清洁剂）ProKlenz NpH（中性清洁剂）Spor-Klenz RTU（酸性清洁剂）将以上各种清洁剂稀释到0.01%，然后确定其碳含量（质量比）。基于稀释到0.01%的清洁剂溶液所提供的碳含量，分别将各清洁剂制备成5 ppm TOC溶液。向5 ppm TOC清洁剂溶液中分别加入1 ppm、10 ppm、25 ppm 、 50 ppm的非导电性有机化合物，再用Sievers M9分析仪分析其TOC和电导率。所有清洁剂溶液均在干净的低TOC玻璃器皿中制备，然后立即移到Sievers认证的电导率和TOC双用途（DUCT）样品瓶中。M9分析仪的自动加试剂功能（Autoreagent）能够确定分析所需的最佳试剂流量。对所有样品重复测量5次，不舍弃任何一次测量结果。CIP 100分析CIP 220分析ProKlenz NpH分析Spor-Klenz RTU分析总结对于以上4种情况，在0.5 - 20 ppm范围内，残留清洁剂和有机混合物的TOC响应都是线性的。在相同的TOC范围内，关于来自非导电性有机化合物对电导率的影响，正如预期，电导率响应是水平的。在1.5 - 150 μS/cm范围内，电导率能有效检测清洁剂，却无法检测非导电性有机污垢。清洁剂基体不会妨碍痕量TOC的检测。结论在清洁验证时，电导率用来检测残留的清洁剂，但本研究中的数据表明，如果仅用电导率来评估对有机碳的清洁程度，则远远不够。尤其是当生产设备上沾有非导电性有机化合物时，如果仅靠电导率来评估清洁程度，就会使人们误以为生产设备很干净。TOC分析能有效地检测导电性和非导电性有机化合物，对评估清洁工艺起到补充作用，因此用TOC和电导率双管齐下就能克服上述局限性。Sievers M9分析仪能够同时测量TOC和电导率，提供准确和精确的有机和无机污染物信息，作为全面评估清洁工艺的依据。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

细菌内毒素检测是一项关键的QC放行检测，这意味着生物制品只有通过该项测试才能向公众放行使用。过去30年来，内毒素检测一直使用从鲎中提取的鲎试剂，检测药品和疫苗。在这段时间里，内毒素检测和技术几乎没有变化，直到最近才有了极小的改进。业界已经看到了传统内毒素检测的弊端，并表达了很多理由，为什么改进内毒素检测会非常有用。业内通过采用创新技术来寻求改进内毒素检测，这些创新不仅可以减少检测时间，还可以提高数据可靠性，以便更有效、更安全地将产品提供给患者。使用传统的凝胶法和96孔板方法有一些注意事项。这些陈旧的技术都是手动的，需要分析员在QC实验室里花大量时间操作。需要的人工干预越多，内毒素检测就越容易出现错误。凝胶法是一种定性测试，也就是一种合格或不合格的测试。96孔板动力学方法是凝胶法的升级版，因为这些测试是定量的、半自动化的。但这些方法仍需要大量时间来设置和执行，并容易出现一系列的错误。内毒素检测是一项非常敏感的测试，可检测到低至万亿分之一的内毒素（相当于奥林匹克标准泳池中的一粒沙子）。这种检测手段灵敏度非常高，但也意味着用户造成的任何类型的小污染都很可能会被检测到。药企希望更快地将他们的产品推向市场以帮助患者，因此如果由于污染导致内毒素检测失败或无效，这将需要重新检测、调查原因，并最终延迟向有需要的患者放行此产品的时间。通过采用目前的新工具，例如Sievers Eclipse微孔板提供的微流控技术，QC实验室可以放心，他们不仅将大大减少分析员的实际操作时间，而且还将降低潜在的无效测试的概率，以及重新测试和撰写调查报告所花费的时间。此类产品的易用性有助于实验室更加成功、及时地出具分析结果，因为与96孔板相比，微孔板的上样步骤大大减少。当不再需要这两项工作时，节省下来的时间将使分析员有时间进行更多的内毒素检测或专注于其他实验室优先事项。拥有一个内嵌标准曲线的微孔板以及利用参考标准内毒素（RSE）的阳性产品对照（PPC）还可以减少不同分析员间检测时产生的显著差异。业界寻求改善内毒素检测的另一个原因是数据可靠性。这与人为错误以及与传统的内毒素检测相关的许多过程都允许出现误差有关。由于实验室使用过时的方法，如凝胶法，由于是手动检测，他们面临着数据可靠性问题和人为误差。凝胶法具有主观性，因为它基于分析员的观察。分析员必须在孵育一小时后读取试管并说明凝胶是否已凝结（阳性结果）或未凝结（阴性结果）。该测试通常有另外一名分析员，作为二级分析员来审查和确认结果。这被称为“四眼原则”，是作为数据可靠性检查而引入的。但这一测试需要两名分析员，并且占用了实验室资源。随着创新动力学方法的引入，主观方面的问题随之消失了。检测不再是合格/不合格，因为引入了内毒素检测软件，可以为实验室提供实际的定量数据。内毒素检测仪器公司生产的软件必须符合21 CFR第11部分的规定，并遵守为电子数据规定的准则。内毒素数据必须是安全的、不可更改的，并且容易获得，以便进行审计。较新的内毒素检测软件可以实现QC实验室从任何地方安全地审查和签署检测结果，进一步减少了走到执行化验的地方，才能检查结果的时间。数据审查过程的安全和高效是至关重要的。QC实验室希望随时以安全的方式审查和签署数据和批次放行信息，以便放行产品或加工中的材料以继续其制造过程。从比较陈旧的内毒素检测方法改为一个更新的创新方法，向审计员和监管机构表明立场，即您的实验室正在寻求改进当前的数据可靠性。通过消除潜在的人为误差并提供安全和简化的数据审查，内毒素检测现已变成一种可以轻松及时完成的实验。*原文英文版刊登于《American Pharmaceutical Review》2021年11月刊，本文有所修改。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

监测总有机碳TOC是确保工业过程得到控制以及设备得到保护的一个很好的方法。但是，如果您的TOC分析仪因莫名其妙的原因而导致停机，或者您不确定是否可以信任您所获得的TOC结果，那该怎么办？使用监测工具的目的是为了知道什么时候发生问题或尽早发现问题，因此这些工具应该可靠，并为您提供您所关注的信息。当在线仪表检测到泄漏或过程紊乱时，在线仪表将会发挥重要作用。但是，如果在线仪表不可靠、不稳健、响应不迅速，则可能成为一个负担。仪表操作需要无缝、易于维护、便于故障排除，否则将会面临停工或产品损失的风险，而不能最大限度地提高产量并且满足法规要求。我们知道对工艺过程进行控制有多么重要。我们还知道工艺过程紊乱会发生，因此，您知道得越早，就能越早采取纠正措施，从而避免出现更大的问题。无论您关心的是泄漏检测、避免监管部门处罚，还是防止产品损失，当您拥有合适的技术并为您的应用提供支持时，TOC监测会成为一个强大的工具。在过去30多年里，Sievers®分析仪团队为全球成千上万的客户提供了TOC专业知识，改善了他们的运营，让他们对其有机物监测项目充满信心。不要被不适合您的过程监测工具所困扰以下是工业过程监测需要避免的5个TOC分析问题01所使用的工具不适合您的应用不是所有的样品都一样，也不是所有的TOC技术都一样。因此，为您的应用选择正确的工具并确保技术适合您的应用目的至关重要。例如，在许多工业TOC监测应用中，不完全氧化或无法处理难以氧化的物质会导致检测结果不准确、仪表堵塞或增大维护工作量。您可能不确定TOC是否完全恢复正常，或者您是否能够真正发现了偏移、泄漏或工艺过程变化。通过选择能够处理困难工艺过程的TOC技术，您就能安心地捕捉任何工艺过程偏差。02您不确定能否信任所得到的检测结果TOC数据只有可靠，才具有使用价值。您无需担心仪表停机、耗材/试剂是否仍然有效或者在执行日常维护时更换的部件是否正确。您可以信赖的分析仪应当不仅提供准确的检测结果，且易于维护，而且还提供自我诊断、智能传感和自动化功能，如冲洗和确认。为具体应用量身定制的可选项和功能可以提高响应时间、准确性、样品处理能力，并最终提高分析仪性能，确保您及时了解在系统中发生的变化。当最大限度地延长仪表的正常运行时间、消除了对耗材的担忧并拥有易于使用和维护的分析仪时，您将对您的数据充满信心，并准备好对仪表发现的问题采取措施。03担心校准频率和停机时间对仪表进行校准是仪表所有者工作的一部分，也是对监测系统及其性能进行验证和确认所必需的一项工作。但是，如果要求的校准频率过高，会导致分析仪停机和宝贵数据的丢失。稳健的设计可以降低校准频率，从而降低与维护相关的成本和资源，并延长分析仪的正常运行时间。通过采用自动校准和检查标准品，可确保分析仪性能并最大限度地延长分析仪正常运行时间，而不必猜疑或担心仪表的状态。04维护既费时又具有挑战性日常维护不应该具备难度或需要大量培训。简单、模块化的仪表设计易于操作，便于您更容易地开展预防性维护，从而避免因发生故障而不得不进行维修的情况。05对TOC专业知识水平和制造商支持不满意从技术选择到实施以及日常使用，您应该有信心并清楚如何为您的应用来选择、操作和维护最合适的TOC分析仪。需要有TOC专业知识才能确定配置要求并定制解决方案，以满足您的监测需求。此外，您的TOC制造商所提供的持续支持使您能够在小问题发展为大问题前就将其解决。当您与TOC专家合作进行调试、方法开发、预防性维护和现场维修时，您就能确信您的监测计划会取得成功。当您的工艺过程出现问题，您需要一个可以依赖的监测工具。如果没有适合您应用的工具，就会将您置于错过重要数据或无法信任您所收到警报的危险窘境。这可能会导致产品损失、质量问题、设备故障、停机、监管部门处罚以及其它本可以最小化或避免的问题。TOC监测是一种经过验证且有效的方法，可以检测各种应用中的工艺过程干扰，并且可以让您高枕无忧，因为当出现问题时您会收到警报。当您拥有适合于您应用的TOC监测工具时，您会信心百倍：您可以专注于其它更重要的工作，而让您的TOC分析仪专司于其分析任务。因为您知道您的TOC分析仪稳健、可靠且响应迅速，在您需要的时候您会获得所需的信息。您希望用稳健、可靠且响应迅速的工具来捕捉工艺过程紊乱，从而增强信心吗？联系我们，进一步了解Sievers TOC-R3如何让工业过程监测高枕无忧。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

提高“生产效率”的解决方案一直以来，各国制药商和生物制药商都有一个强烈的追求：在不牺牲质量的前提下提高生产效率。同时，预算的压力和资源的整合日益加剧，迫使制药商不得不在严苛的法规环境下少花钱多办事。面对上述压力，制药商在检测超纯水中的导电物质时，转而采用简单技术来提高产能。电导率技术的发展和样品容器的改进，使制药行业在实验室检测领域更为高效。电导率技术的发展在90年代后期，美国药典（USP）水专著在制药用纯化水或注射用水的化学检测方面有了更改。USP用电导率分析法（USP ）取代了一些湿化学检测法，用新的总有机碳（TOC）检测（USP ）取代了常常带有主观性的易氧化物检测。当时的FDA报告说，“更改检测的目的是为了利用现代分析技术，并节省成本。”1“检测水电导率和TOC的在线仪表应安装在水系统中能够反映制程水质量的位置上。如果安装位置不是最坏情况，实验室就应继续进行USP水专著检测，以作为覆盖每个使用点的常规取样方案的一部分”。1由于对“最坏情况”没有明确定义，制药商在进行实验室电导率检测时再次遇到难题——即如何施行 USP 规定的取样处理和现行取样方法。通过检查现行取样，分析和报告过程，我们能够从中更好地理解这些难题。电导率温度水的电导率是离子易化电流通过水时的检测值。水分子在pH和温度作用下分解成离子，产生一个可预知的电导率。3在高温或低温下，温度对电导率读数有显著影响，因此USP 规定必须进行温度检测，以保证第1阶段检测的性能。水系统中的温度读数会上下波动，因此很难预测水系统中或每个使用点的导电物浓度水平。这就是说，许多公司需要进行到电导率第2阶段检测，取样分析并报告结果。此过程非常耗时，因为 USP 对每个样品都提出以下要求：电导率检测昂贵成为行业“共识”Sievers分析仪对制造商就实验室的水化学检测实践进行了调研。40%以上的制造商表示，他们的样品检测方案不包括在线电导率取样、分析和报告。许多制造商评论说，法规中陈述的电导率分析过程过于耗时、昂贵、混乱。其它行业的制造商不断地修改生产线和取样方法，力求改进。但对于大多数制药商来说，法规会使得制药流程和实验室检测处于时间冻结之中。2Genzyme公司负责计量的质量总监Jun Bautista 从制造商的角度评论说，“如果您必须从水系统的每个使用点取样，电导率检测就会非常昂贵。USP 检测要求3个阶段检测。如果您无法使用在线技术或通过控制取样过程来完成第1阶段检测，那么在进行第2阶段检测时，您的取样、分析、报告的成本就会猛增5倍。制造商不应当花费如此高的成本。我们可以做得更好。”清洁过程中的电导率电导率检测常用于清洁应用，以确定清洁效果，以及清洁过程中残留的严苛无机化学品的去除情况。在监测和控制清洁工艺时，在线或联线方法不失为合乎逻辑的方法，在线或联线探头可以检测极高pH值（碱性）或较低pH值的导电性清洁剂。然而，没有条件使用在线或联线探头的制造商只能恢复使用费时和低效的方法，或者采用USP 第2阶段检测。第2阶段检测会造成设备停机，成为更大的瓶颈，其成本高于水样。生产停顿给制造商将带来每小时数以百万美元的损失。实质的改良目前的改良缓解了制造商在进行电导率分析时所面临的困难。符合药典日本药典（JP16）认识到，“通常可使用带有流穿式或管插式电导池的在线设备或联线设备来连续检测电导率”4。鉴于意识到用在线或联线电导率探头难以控制温度，JP16 融合了USP 和欧洲药典（2.2.38）的相关内容，“在进行（不是20℃的样品）电导率监测时，允许采用USP 水电导率检测法，可基于三阶段方法中的阶段1和阶段2并进行部分修改。”4离线第1阶段在线电导率检测法提供实时检测，可以进行实时程序控制、决策、干预。然而，并非所有制药商都有条件采用在线电导率检测法。因此，USP 规定，在使用合适容器和正确技术的前提下，可以采用离线第1阶段检测。在此情况下就无需进行温度补偿，从而使制药商能够在采用简单技术的同时提高工作效率。卓越的技术其它工艺要求用两种相互独立的技术来检测TOC和电导率。Sievers® M9 TOC分析仪可以用一个样瓶同时分析和报告TOC和电导率两个检测结果。M9便携式和实验室型分析仪配有Sievers样品电导率功能，只需两分钟即可启动简单的第1阶段检测，节省了用户的时间，去除了样品处理的难题，最大限度地减少了潜在失败。结论至少在20多年前，FDA就将电导率检测引入水分析专著，认识到使用所谓的“现代分析技术”的潜在优势。至今，制造商仍在努力寻求低成本、高效率的方法来利用这种检测技术。电导率分析为制药商和生物制药商提供了合乎逻辑的、必不可少的检测方法。随着监管机构调整工艺流程、改革法令，技术进步加上人员培训和行业协作必将加速提高全球制造商的生产效率。参考文献1. 《人用药品 CGMP 附注：关于人用药品的现行良好生产规范问题的备忘录》（Human Drug CGMP Notes：A Memo on Current Good Manufacturing Practice Issues on Human Use Pharmaceuticals）”。美国食品和药品管理局：药品评估和研究中心， 合规办公室，HFD- 320， 生产和产品质量部门。1996年 12 月，4（4）。（Food and Drug Administration (US): The Division of Manufacturing and Product Quality, HFD-320, Office of Compliance, Center for Drug Evaluation and Research. 1996 Dec; 4(4).） 2. Abboud L, Hensley S，《制药商的新规定：改进设施》（New Prescription for Drug Makers: Update the Plants）”。华尔街日报， 2003 年 9 月（The Wall Street Journal, 2003 Sep.3. 美国药典，NF 电导率，（United States Pharmacopeia, NF  Conductivity）。网址：http://www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_ c645.html4. 《制药用水的质量控制》（Quality Control of Water for Pharmaceutical Use）”。日本药典，第 16 版，G8 章，2246–2253 页。（Quality Control of Water for Pharmaceutical Use. Japanese Pharmacopoeia,Sixteenth Edition, 2011.ch.G8,pp.2246–2253）网址：http:// jpdb.nihs.go.jp/jp16e/jp16e.pdf◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

01简介对工艺验证使用生命周期的方法，是行业的最佳实践，通过对工艺的理解来改善质量，是运营效率提升的基石。证明资本的合理支出，是实施高效技术的重要的第一步，通常取决于对投资回报率（ROI，Return on Investment）的确定。投资回报率的定义是投资者从某些资源中获得的收益。投资回报率可以通过增加利润、降低成本、提高生产率、甚至降低企业风险来评估。如果企业考虑用总有机碳TOC（Total Organic Carbon）分析法取代高效液相色谱HPLC（High Performance Liquid Chromatography）分析法进行清洁验证CV（Cleaning Validation），上述因素都是在确定投资回报率时必须考虑的。虽然上述因素的分析结果都支持用TOC分析法来进行清洁验证，但它们也可能是主观的，难以量化。一种比较容易量化投资回报率评估的方法就是比较仪器的运营成本。本应用文献比较了分别用HPLC和TOC分析法时的仪器购置成本、年维护成本、年操作成本，得出了用TOC分析法进行清洁验证时所能够节省的费用。02比较中的假设前提在比较HPLC和TOC分析法时，必须先确定几个参数才能使比较具有等效性。首先，HPLC和TOC仪器的测量通量必须固定为每年2500个样品，每个样品重复测量3次，这就相当于每年2000小时的工作总量为7500次测量。HPLC和TOC仪器都需要操作员来运行样品。在这方面HPLC和TOC有一个明显的区别，就是HPLC的操作和数据分析更为复杂，需要更高技能的操作员来完成，因而HPLC的人工更贵。但为了便于比较，本文献采用相同的人工成本。03仪器成本表1显示了TOC和HPLC仪器的相对资本成本。Sievers M9 TOCHPLCM9实验室仪器自动进样器DataPro2软件集成HPLC仪器HPLC软件厂商建议零售价：99%厂商建议零售价：100%表1：TOC和HPLC仪器的相对资本成本比较最经济可比的HPLC仪器具有集成配置，仪器的组成部分包括一台4通道脱气机、四通阀、泵、高容量自动进样器、柱温箱、紫外检测器。该配置的HPLC仪器专用于高通量质量控制实验室。TOC仪器的配置为Sievers® M9实验室型TOC分析仪和Sievers自动进样器。除硬件外，成本还包括操作这两种仪器的必要软件。04维护成本HPLC仪器的制造商在其网站上建议了年度预防性维护部件1，及其价格2。建议的维护项目视HPLC的服务年数而定，表2中的项目按年计算，以便得出正确的年度维护成本。Sievers M9 TOCHPLC维护套件包括：酸剂（2）氧化剂（4）紫外灯（2）泵头（2）树脂层吸入式过滤器组件柱塞密封圈（2）柱塞支架组件（2）隔膜（2）样品入口止回阀（2）样品出口止回阀（2）空气过滤器侧部空气过滤器前部LPV转子LPV定子HPV转子HPV定子检测器空气过滤器计量泵密封圈针针密封圈100 μL样品环路水流池垫片紫外灯总计75%总计100%表2：TOC和HPLC仪器的年度预防性维护部件和价格比较2本文仅比较TOC和HPLC仪器的年度维护部件价格。当服务工程师进行维护时，还会产生人工费用，而此比较中不包括人工。HPLC和TOC在维护方面有一个明显的区别，就是HPLC的预防性维护操作更加复杂和费时，因此HPLC的总维护成本更高。05操作成本分析仪器的年成本构成主要是操作成本，其中括耗材、试剂、人工，而人工是其中最大的开支。对于TOC分析来说，在正常工作模式下，7500次测量的样品运行时间为500小时。对于HPLC分析来说，情况较为复杂，因为方法的分析时间视分析物的化学性质、基质、色谱柱、试剂、压力不同而定，差别很大。按照保守估计，HPLC的样品运行时间如下：每次样品重复测量时间为5分钟，7500次样品测量的运行时间共为625小时。假设仪器操作员的单位人工成本相同，仅人工支出一项，TOC分析法每年就能节省20％的人工成本，如表3所示。_Sievers M9 TOCHPLC时间500小时625小时总计80%100%表3：TOC和HPLC每年7500次测量的操作员人工成本比较Sievers M9 TOCHPLC样品瓶样品瓶2色谱柱3HPLC级水4HPLC级甲醇4总计81%总计100%表4：TOC和HPLC仪器的年耗材成本比较06讨论在综合考虑维护成本、人工成本、耗材成本之后，HPLC和TOC分析法的成本计算比较就突显了使用TOC进行清洁验证的优势（见图1）。图1：用HPLC分析法和Sievers M9 TOC分析仪进行清洁验证时的年运营成本比较表5列出了用单台TOC分析仪和HPLC仪器进行清洁验证时的可以量化的结果差别。图2是运营成本的节省比例和节省项目。Sievers M9 年运营成本节省量仪器购置支出节省1%维护成本节省25%耗材成本节省19%人工成本节省20%总运营成本节省12%表5：用TOC代替HPLC进行清洁验证的年运营成本节省比例图2：用TOC法代替HPLC法进行清洁验证的总运营成本节省量上述数字并未直接显示仪器工作效率的提高以及实验室和人员的合理利用所带来的生产效率的提高。生产效率的提高幅度因不同企业而异，能够帮企业显著增加收入。07结论在对分别用HPLC仪器和TOC分析仪进行清洁验证的比较中，本应用文献对HPLC的操作成本做了保守和有利的假设。即便本文在例子中对HPLC的成本做了有利的假设，比较结果还是显示出Sievers M9 TOC分析仪的总运营成本更低廉。如果仅同HPLC的成本相比，运行量为7500次测量的Sievers M9实验室型TOC分析仪的成本回收期不到3年。如果让Sievers M9 TOC分析仪满负荷工作，仅按节省的成本计算，分析仪的成本回收期在1年以内。TOC分析法能够节省运营成本，并且提高生产效率、降低人工支出、以及通过理解工艺来改善风险管理，因而成为监管机构和行业领先者首选的清洁验证方法。在同HPLC 的比较中显示，Sievers M9实验室型TOC分析仪在进行清洁验证时的仪器购置成本、维护成本、操作成本都更加低廉。参考文献Shimadzu Liquid Chromatography LC Consumables Catalog. 2017 Catalog. Retrieved November 19, 2017, from https://www.ssi.shimadzu.com/products/literature/hplc/SSI-LC10-2017.pdfShimadzu Scientific US Webstore. Retrieved November 19, 2017, from https://store.shimadzu.com/ShodexHPLC Webstore. Retrieved November 19, 2017, from https://www.shodexhplc.com/product/shodex-c18-4c/Sigma-Aldrich Webstore. Retrieved November 19, 2017, from http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigald/34860?lang=en®ion=US◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！