日前，来自麻省理工学院（MIT）的研究人员开发出了一种简单、廉价的试纸测癌法，数分钟内就能根据尿液样本判断实验鼠是否患癌症。研究人员当天在美国《国家科学院学报》（PNAS）上报告说，这种试纸测癌法的工作方式与验孕试纸类似，都是基于尿液检测。具体过程是，先给测试对象注射一种特殊纳米颗粒，这种纳米颗粒可与癌细胞产生的一种蛋白酶相互反应产生数以百计的生物标记物，因而一个人如果患有癌症，其尿液将可以检测到这些生物标记物。研究负责人、麻省理工学院教授 Sangeeta Bhatia 解释说，癌细胞通常会产生一种叫做 MMP 的蛋白酶，但这种蛋白酶在血液中浓度很低、通常难以测出。研究人员采取了一种放大癌症信号的方法，上述特殊纳米颗粒外包裹着化合物多肽，进入人体后，纳米颗粒会在癌位置聚集，而纳米颗粒上的多肽则被 MMP 蛋白酶切断并使之释放到血管中，最终多肽在肾脏累积并通过尿液排出。在动物实验中，研究人员准确诊断出实验鼠患结直肠癌和血栓症。Bhatia 说：“这是一种新思路，即人为制造一种会被排泄出的生物标记物，而不是依靠人体自身的分泌物。我们下一步将在人类患者中进行实验，以证明这种诊断方式同样有效。”

很多人平时都会吃一点维生素，比如维生素A、维生素 E 及维生素 C 等，因为大家相信这些维生素的抗氧化功能能够帮助人们抵御癌症。但最近有一些临床试验却发现，这类能够吸收具备 DNA 损伤作用的自由基（free radical）的抗氧化剂却并非像我们想象的那样，它们不仅不能够防癌，对于某些人而言反而还会增加他们的患癌风险。最近，一项颇具争议的研究引发了一系列与滥用维生素相关，而且又亟待解决的问题。瑞典的研究人员通过小鼠动物试验发现，有两种被大家广泛使用的抗氧化剂在普通剂量下就能够促进小鼠早期肺癌肿瘤组织的生长。很多肿瘤专家都根据公共健康建议对这项研究成果提出了谨慎的意见，其中就包括在《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上发表的一篇文章。美国马里兰州贝塞斯达美国国家癌症研究院癌症预防中心（Division of Cancer Prevention at the National Cancer Institute in Bethesda, Maryland）的主任 Barry Kramer 就认为，你根本就不能根据这项研究成果给人们提供任何健康建议。 Kramer 指出，抗氧化学科的学问大了，这个领域的小鼠试验结果往往不能够套用到人体上。 Kramer 等人认为这一研究成果还值得我们进一步探讨和深究。科学家们经过几十年的观察发现，日常吃水果和蔬菜比较多的人往往不容易患上癌症，这可能就是因为蔬菜水果里的抗氧化物质起到了防癌的作用。到了 20 世纪 80 年代，科研人员启动了两个大型的临床试验项目，来验证维生素 A 的前体物质 β 胡萝卜素（ β carotene）、维生素A，以及维生素 E 这些抗氧化剂对于烟民是否具有保护作用，让这些烟民免于患上肺癌。可是后来发现，服用 β 胡萝卜素的志愿者们患上肺癌的比例反而更高，以至于有一项临床试验不得不为此而提前终止。最近也有一项临床试验被迫提前终止，该试验旨在研究维生素 E 和硒（selenium）对前列腺癌是否具有保护作用，结果发现服用维生素 E 的志愿者们更容易患上前列腺癌。瑞典哥德堡大学（University of Gothenburg）的 Per Lindahl 和 Martin Berg? 对 N-乙酰半胱氨酸（ N-acetylcysteine, NAC）和维生素 E 这两种抗氧化剂进行了研究，其中 N-乙酰半胱氨酸是一种水溶性的药物，主要用来治疗肺部疾病患者，起到稀释痰液的作用，而维生素 E 则是一种脂溶性的抗氧化剂。 Lindahl 等人给肺癌小鼠动物模型使用了这两种抗氧化剂，一组给予了我们普通患者日常用量的 NAC ，另外一组则给予了小鼠日常饮食中维生素 E 含量 10 倍的维生素 E 。据 Berg? 介绍，我们平时吃的维生素胶囊里的维生素含量要比他们的试验剂量还要高，他们在实验中采用的只不过是很保守的剂量。与正常饮食的对照组小鼠相比，这些服用了抗氧化剂的实验组小鼠的肺癌病情进展得更加迅速，它们体内的肿瘤也更具侵袭性，这些实验组小鼠的寿命只有对照组小鼠的一半左右。后面的研究也证实，这些抗氧化剂能够减少细胞内活性氧化分子的含量，降低细胞内 DNA 的损伤水平，关闭 p53 基因。我们知道 p53 基因是重要的细胞检查点基因，在肿瘤细胞内往往都是失活的。比如 p53 蛋白能够使细胞周期停滞，给细胞内的各种酶充分的时间，对损伤的 DNA 进行修复，也可以促使损伤严重的细胞凋亡，或者自我降解，避免 DNA 错误进一步扩大等。 Lindahl 和 Berg? 发现，抗氧化剂对于那些 p53 基因已经被关闭的肿瘤细胞的生长起不到任何作用。Berg? 认为，这种情况表明，烟民这类癌症高危人群以及其他一些早期癌症患者都应该避免过量服用抗氧化剂。 Berg? 说道：“抗氧化剂对于正常的细胞也许是有益处的。但是如果体内已经有一个小肿瘤了，这些抗氧化剂对你反而是有害无益的，因为它会抑制 p53 基因的活性，进一步帮助肿瘤生长。”美国华盛顿州西雅图市瑞典癌症研究所（Swedish Cancer Institute in Seattle, Washington）的肿瘤医学家 Gary Goodman 是一位曾经参加过前面介绍的、被提前终止的抗氧化剂肺癌和前列腺癌保护试验的临床科研人员，他在得知这一试验结果之后感到非常“震撼”，他说道：“这是我读到过的第一篇能够从分子角度解释我们当年所看到的现象的论文。这篇文章确凿地证明了服用高剂量的维生素是有害的。”不过其他人对该研究的态度则比较谨慎。美国纽约冷泉港实验室（Cold Spring Harbor Laboratory in New York）的肿瘤生物学家 David Tuveson 就认为这是一项颇具争议的研究，他说道：“我们也许应该对 OTC 药物进行更加细致的研究。” 不过 Tuveson 对细胞是如何感知能够控制 p53 基因活性的活性分子的具体机制也非常感兴趣。美国约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University in Baltimore, Maryland）的肺病专家 Shyam Biswal 则好奇如果用通过致癌物质（carcinogen）构建的小鼠动物模型来重复这一试验是否会得到同样的结果。 Biswal 说道：“ Berg? 等人使用的这个模型不错，但是这个模型有一个问题，那就是病情进展的速度太快了。”服用维生素真的有风险吗？小鼠肺癌动物模型试验发现，服用常规剂量的维生素 E 能够刺激小鼠肺部肿瘤的生长。Kramer 则提出了另外一个问题，在早期肺癌预防试验里，只有服用了 β 胡萝卜素的志愿者患上肺癌的风险更高，可是服用维生素 E 的志愿者并没有表现出这一趋势，所以他认为，不同抗氧化剂的作用也是不一样的。 Kramer 等人还强调了一点，这项瑞典研究并没有要求我们少吃蔬菜和水果，这些蔬果也能够提供少量的抗氧化物质，可能会给人体提供其它益处。Berg? 和 Lindahl 目前正计划进行下一步小鼠试验，对 β 胡萝卜素和维生素C进行试验，对其它几种肿瘤进行试验。他们还计划对瑞典的病历进行一番大规模的梳理，看看瑞典那些有 NAC 使用史的肺癌患者的发病风险是否要高于其他人。

日前，斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）领导的一项最新研究显示，通过与其遭遇的抗体结合并迷惑其中的大多数，一种新发现的蛋白可阻止抗体行使其职能。这种被称作蛋白 M 的蛋白质的活性代表了细菌躲避免疫系统的一种新方式。相关研究论文刊登在了近期出版的《科学》（Science）杂志上。蛋白 M 的可与无数抗体结合的能力还使它成为一种重要的用于工业规模抗体纯化的可能的工具。抗体是由免疫系统用来发现并中和像细菌及病毒等异物的大分子蛋白。大多数抗体会与特定的抗原结合。然而，在研究作为慢性感染基础的细胞过程时，研究人员发现了一种由支原体菌产生的能与许多不同抗体结合的独特的膜蛋白，其有效地掩盖了它们用于锁定抗原的分子空间。通过一系列的实验，研究人员发现，蛋白 M 会强力地与人、小鼠、大鼠、兔子、山羊及牛的抗体结合，从而降低了抗体与它们预期的病原体的结合能力。研究人员表示，蛋白 M 的大号尺寸（它看来是迄今发现的最大的抗体结合蛋白）可帮助它达到这一阻挡抗体的效应。而且正如其它的抗体结合蛋白曾经帮助科学家们提纯抗体以用于各种研究一样，这一蛋白也很可能会提供这样的帮助。

日前，来自芝加哥大学（University of Chicago）的研究人员在小鼠的胎肝和骨髓中鉴别出了生成近年发现的一类抗感染白细胞群——先天淋巴细胞（Innate lymphoid cells, ILCs）的祖细胞。相关研究论文刊登在了近期出版的《自然》（Nature）杂志上。ILCs 是对抗某些病原体的免疫系统第一线组成元件之一。它们在身体与环境直接接触的位点，诸如肠或肺粘膜屏障上发挥至关重要的功能。然而一个世纪以来从事免疫系统研究的科学家们却一直未发现它们。论文资深作者、芝加哥大学病理学教授 Albert Bendelac 博士表示：“科学家们往往在血液、淋巴结或脾脏中寻找免疫细胞。而恰恰在那些地方你不会找到 ILCs 。一旦成熟，它们会直接进入如肠道或皮肤等组织。你在血液中几乎看不到它们。”为了了解这些细胞的起源之处，以及它们是如何纳入到对抗感染及癌症的细胞生态系统的， Bendelac 研究小组将焦点放在了寻找 ILCs 的来源上。5 年前才为人们所识别的先天淋巴细胞非常少见。一只小鼠可能有 2 亿个淋巴细胞，但却只有几千个 ILCs 。从以往针对 NKT 细胞的研究工作中研究人员了解到，在先天淋巴细胞的发育过程中它们会表达一种不同寻常的转录因子 PLZF 。于是他们将绿色荧光蛋白基因插入到小鼠 PLZF 基因下游区的 DNA 中构建出了“报告子”小鼠。因此，来自这些小鼠、且表达 PLZF 的细胞在显微镜下会显现亮绿色。尽管绿色发光细胞很显眼，但以万分之一的比例找出这些淋巴细胞的祖细胞并非是一件易事。这些祖细胞不存在于血液中，而等到它们迁入肺脏或肠道时，它们已经成熟变成了 ILCs 。研究人员最终在胎鼠肝脏和成体小鼠的骨髓中找到了先天淋巴细胞的前体细胞（ILCPs）。研究人员纯化出这些 ILC 前体细胞，将它们转移到缺失 ILCs 的小鼠体内，这些前体细胞能够重建出三种已知的先天淋巴细胞类型。 Bendelac 表示：“没有 B 细胞、T 细胞或髓系细胞，没有其他的免疫细胞，就是这些细胞。因此，我们认为 ILCP 真的是先天淋巴细胞的定向前体细胞。”为了验证他们的研究发现，研究人员设计出了 PLZF 基因表达与白喉毒素（diphtheria toxin）基因相关联的小鼠。当细胞表达 PLZF 时，它们也会生成毒素，后者对于这些细胞是致命的。结果小鼠拥有正常的免疫系统但它完全缺乏先天淋巴细胞。近期的一些研究证实了 ILCs 的重要性。它们在抵御感染或寄生虫中起关键的作用，但它们也与自身免疫疾病有关联。3 种先天淋巴细胞类型—— ILCs 1、2 和 3 分别具有不同的特性，发挥不同的功能。 ILC1 帮助预防病毒感染，并可以检测和除去一些癌细胞。它们与自然杀伤（NK）细胞相似，不同的是NK细胞在血液中循环而 ILC1s 定位在肠道和肝脏中。 ILC2s 存在于肺脏中，在那里它们可以检测到寄生虫并做出反应，但它们也可以触发过敏反应和粘液过度分泌。ILC3 细胞聚集在肠道中帮助介导肠道和细菌直接的互作。当平衡被打破时，它们会促进炎症，有可能在炎性肠病中发挥了作用。Bendelac 表示：“" ILCs 存在于大多数的暴露组织中。它们是你的防御第一线之一。我们现在怀疑它们有可能影响了随后的适应性免疫反应，影响了辅助性T细胞反应。我们的研究结果为了解这一复杂的系统提供了又一个工具。这将帮助生成强有力的新方法来评估先天淋巴细胞的功能。”

日前，来自康奈尔大学的研究人员发现在减数分裂过程中，一种蛋白质负责标记带有损伤 DNA 的卵子，启动了一个过程除去女性身体内的不良卵子。相关研究论文刊登在了近期出版的《科学》（Science）杂志上。这一称作为 Chk2 的蛋白对于剔除带有未修复染色体断裂的小鼠卵母细胞起至关重要的作用。这样的损伤有可能发生在减数分裂过程中或是由辐射所导致。这一蛋白质的作用呈时间敏感性，如果在某一时间框内 DNA 损伤无法得到修复，这些卵子就会被杀死。研究人员喂养了一些携带一种 Trip13 基因变异的小鼠，这一变异导致了减数分裂过程中卵细胞和精细胞衰竭。当他们在这些小鼠中沉默 Chk2 基因时，研究人员逆转了雌性小鼠的不孕。通过关闭这一鉴别未修复 DNA 的系统，研究人员认为他们或许可以为卵子修复赢得时间。论文第一作者、博士后研究人员 Ewelina Bolcun-Filas 表示：“在实验室中，所有源自挽救卵母细胞的后代均正常。”论文资深作者、康奈尔大学遗传学教授 John Schimenti  表示：“有一些基因负责杀死有缺陷的卵母细胞，但我们还并不知道是哪些基因。我们希望能够确定这一遗传质量控制机制。”性细胞，即精子和卵子是通过减数分裂这种细胞分裂形式而生成。在减数分裂过程中，来自父母的染色体对交换部分 DNA 。这种重组要求染色体 DNA 发生双链断裂，由此生成新的雄性和雌性基因组合，提高遗传变异。重组发生错误或重组缺失有可能导致流产或如唐氏综合征一类的疾病。在仍然是胎儿时，大多数的哺乳动物就生成了雌性一生所需的所有卵母细胞。这一不成熟的卵母细胞池储存在卵巢中供以后使用。但是当暴露于辐射之中时，这些不成熟的卵细胞尤其容易发生 DNA 损伤。在整个生育期的排卵过程中，其中一些卵细胞经过减数分裂后期阶段。在这一阶段， Chk2 蛋白确保了受损的卵子不会将错误 DNA 传递至下一代。通过沉默 Chk2 基因，研究人员为细胞修复 DNA 损伤赢得了更多的时间，生成一些有活力的卵子，恢复生育能力。在这项研究中，研究人员破坏了 Chk2 基因导致没有 Chk2 蛋白生成。现在，研究人员正致力于采用一些已知药物来抑制 Chk2 蛋白，这有可能被运用到一些治疗中来预防接受抗癌治疗的妇女出现不孕症。研究的下一步是去了解这一技术只对带有 DNA 损伤的卵子而不对精子起作用的原因。研究人员认为，男性（XY）和女性（XX）之间的性染色体差异，以及男性不同的减数分裂时间有可能发挥了作用。

日前，来自加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的科学家们在研究 DNA 损伤对高尔基体的影响时，发现了 DNA 损伤激活的新通路，这一通路影响着机体中细胞对化疗的应答。相关研究论文刊登在了近期出版的《细胞》杂志上。包括化疗和放疗在内的标准癌症治疗策略，通过诱导细胞出现 DNA 损伤起作用。 DNA 损伤启动的信号通路会导致细胞死亡，人们正是在这一机制的基础上消灭癌细胞。更好地理解这些细胞通路，以及它们对细胞生死的决定作用，可以帮助人们更有效地利用相关药物对癌症进行治疗。UCSD 副教授 Seth Field 博士领导研究团队对 DNA 损伤机制进行了研究，他们发现 DNA 损伤会使高尔基体发生剧烈改组。高尔基体是细胞的加工中心，负责对蛋白、脂质和其他大分子进行包装，确保它们被运送到细胞外的正确目的地。研究显示，哺乳动物细胞中的 DNA 损伤，会导致高尔基体片段化并分散在细胞中。该研究团队曾于 2009 年发现，高尔基蛋白 GOLPH3 、脂质信号分子 PtdIns(4)P 和收缩蛋白 MYO18A 三者存在重要的相互作用。细胞内形成高尔基体的运输囊泡，需要这种互作产生的张力。之后，人们发现 GOLPH3 是一个致癌基因，能够使细胞转变为肿瘤细胞，该基因在许多人类癌症中表达。加州大学的研究人员发现，诱导 DNA 损伤的常用癌症治疗药物，能激活 GOLPH3 。研究显示， DNA 损伤引起的高尔基体解体，涉及了一个新的信号通路，这一通路直接把将 DNA 损伤应答与高尔基体联系起来。研究人员发现，激活 DNA 损伤的蛋白激酶 DNA -PK，能够对高尔基蛋白 GOLPH3 进行修饰，使特定位点磷酸化。这样的修饰促进了 GOLPH3 与 MYO18A 的相互作用，增强了高尔基体承受的张力，最终导致高尔基体解体。研究人员指出，通过去除这一通路的任意组分（包括 DNA -PK、 GOLPH3 、或 MYO18A ），干扰 DNA 损伤造成的高尔基体解体，能够增强 DNA 损伤药物杀死细胞的能力。科学家们总结道，正常情况下这一通路可帮助细胞在 DNA 受损的情况下生存下来。Field 表示：“进一步研究显示，人类癌症中出现的 GOLPH3 过表达，可以保护细胞免受 DNA 损伤药物的侵害。”这项研究向人们展示了高尔基体应答的新通路，这是细胞应对 DNA 损伤的生存机制，对细胞的生死有显著的影响。

1 线粒体基因组的编辑与进化英国法律关注的体外受精过程的重点在于更换线粒体DNA（mtDNA）以避免母亲将发生突变的基因遗传给新生儿。通过组合来自准妈妈的卵子细胞核的正常线粒体DNA，新生儿理论上将能避免由基因突变导致的遗传疾病。由于mtDNA的突变率高，是细胞核内DNA的10倍左右，因此许多研究人员都将疾病研究的重点锁定在mtDNA上。已经有越来越多的研究表明，许多疾病的发生与mtDNA有关。这些疾病包括Leber遗传性视神经病（LHON）等神经肌肉变性疾病、帕金森病、早老痴呆症、线粒体脑肌病、母系遗传的糖尿病和耳聋等。此外，还有不少研究，将衰老同mtDNA的损伤联系在一起。大部分情况下，突变的mtDNA与野生型mtDNA共同存在，导致mtDNA异质性。近年来，已有不少研究人员就修复线粒体基因缺陷的策略开展了实验室研究。例如，美国迈阿密大学米勒医学院的研究人员就曾实验室中设计转录激活因子样（TAL）效应子核酸酶（TALENs）——线粒体靶向的TALENs（mitoTALENs），来清除细胞中的大部分突变mtDNA。这种策略之所以有效，在于通常情况下，只有当突变mtDNA占了80%以上时，才会引起疾病的发生。而从进化的角度来看，这也可能是mtDNA进化速率大于核DNA的原因之一：突变可能是逐渐积累的，而非立刻产生有害的影响。2 线粒体基因组的系统发育解析研究线粒体与疾病的关系，就需要理清楚线粒体的系统发育关系。近年来，基于线粒体基因组结构（如基因重排、重复序列、内含子插入或缺失等）的系统发育分析已成为后生动物物种分类和进化研究的热点。根据内共生学说，线粒体源于被吞噬的细菌，但线粒体的基因组规模却远小于细菌基因组。为了解释这一现象，有猜想认为原线粒体的基因除了丢失了一些外，大部分转移到了宿主细胞的细胞核中，所以核基因编码了大部分线粒体基因表达的蛋白质。然而，目前关于遗传物质进入mtDNA或mtDNA间基因转移的报道却不多。虽然关于遗传物质进入mtDNA或mtDNA间基因转移的报道不多，但从线粒体拷贝来的DNA成分，却已在核DNA中发现。约翰霍普金斯大学的研究人员将线粒体遗传序列称为线粒体假基因（Numts），细胞核线粒体假基因（Numts）是线粒体DNA转移到核DNA中的片段，目前已发现了超过1 200个不同长度的线粒体DNA片段被包埋在染色体中。假基因数量随着物种的等级升高而增加，因此这可能意味着某种进化上的目的而加以保留。3 基因转移与新基因的产生基因转移，已与基因重复、逆转座、外显子重排、基因分裂与融合一起，被认为是新基因产生的主要方式。目前，除了从线粒体拷贝DNA至核DNA外，关于核基因转移的研究成果也已经较多，例如近期的研究表明，抗真菌疾病抗性基因存在植物—果蝇水平基因转移的可能性。除了上述方式外，2006年加州大学戴维斯分校更是证明，非编码区 DNA也可以形成从头起源的基因产生机制。目前，这种机制在酵母、小鼠、人、水稻等多种物种中已被证实广泛存在。近期，加州大学戴维斯分校的研究人员对从头起源基因的产生过程和进化选择进行了深入研究——他们利用黑腹果蝇群体，分析了 6 个品系的黑腹果蝇转录组，结果发现了 142 个从头起源的新基因，从而说明了基因从头起源的动态演化过程。4 定向基因组修饰的新工具在研究基因转移与新基因的产生的过程中，研究人员还发展了简便而又实用的基因组编辑新工具：近期，已有多篇发表于《科学》（Science）等杂志上的论文研究了CRISPR-Cas系统（CRISPR-Cas systems）。该研究源于全基因组测序过程中，在各种细菌和古细菌（archaea）中也陆续发现的很多成簇的、规律间隔的短回文重复序列（Clustered regularly interspaced short palindromic repeat sequences，即CRISPR序列）CRISPR相关基因（CRISPR-associated genes，Cas gene）。20多年前，日本科学家即已经发现基因编码区域的附近存在一小段不同寻常的DNA片段（即CRISPR序列），但当时对其生物学意义不清楚。近期的研究发现，CRISPR序列与很多病毒或者质粒的DNA序列是互补的，而CRISPR-Cas系统很有可能是生物体抵御病毒等外来入侵者的一套特异性防御机制。基于此，研究人员利用CRISPR-Cas系统诱导大鼠的Tet1/Tet2/Tet3基因敲除，实现了效率高达100%的双等位基因纯合突变的单基因敲除和接近60%高效率的三基因同时敲除大鼠。5 基因修饰后的遗传上述研究还证实，CRISPR-Cas系统引入的基因修饰可通过生殖细胞传递到下一代。如果暂时不谈及伦理问题，那么这些技术或许将成为未来的体外受精模式研究中的支撑技术。然而，从科学的角度去看，问题可能远比想象大得多。例如，美国乔治亚州艾默里大学利用小鼠研究发现，先让老鼠先嗅到樱花气味，再让电流通过其身体，令它们对樱花气味产生恐惧，而老鼠的后代也能对樱花味产生恐惧。然而，如何遗传，还是什么样的后天因素使记忆模式发生改变，仍然有很长的路要走。

日前，《自然-方法》（Nature Methods）评选出了2013年度技术（Method of the Year 2013）：单细胞测序（single-cell sequencing）。《自然-方法》刊登文章指出，每个细胞都是独一无二的，它占据着特定的空间位置，在它的复制基因组中携带着独特的错误，易受到编程及诱导的基因表达改变的影响。然而，大多数的 DNA 和 RNA 测序针对的都是组织样本或细胞群，这使得细胞之间的生物差异有可能被平均值所掩盖或是被误认做为技术噪音。 刊登在《自然》杂志上有关单细胞测序的文章在2013年出现了大爆发。 单细胞技术为仔细分析这种异质性提供了一条新途径。单细胞 DNA 测序可以揭示出往往具有高突变率的癌细胞基因组中的变异和结构改变。可以利用这一信息来阐明克隆结构，追踪疾病的演化和扩散。这些方法也揭示出了诸如大脑等体细胞组织中惊人水平的嵌合现象。细胞之间 RNA 水平上的差异则更大，即便是那些看似相同的细胞群，比如基于细胞表面标志物纯化出来的免疫细胞。单细胞转录组分析可以鉴别出细胞内的生物相关差异，甚至是在根据标记基因或细胞形态有可能无法区分这些细胞之时，并可以一种无偏倚的方式用于细胞分群。单细胞测序的另一个优点是，它使得分析稀有细胞变得更为容易。它还可以在基因组水平上对来自非常特异时空条件下的细胞，包括从环境中取样的微生物细胞进行分析。在临床上，单细胞测序还可以帮助对体外受精胚胎进行植入前筛查；基于少见的循环肿瘤细胞进行癌症诊断。将范围缩小至细胞水平所面对的一个中心挑战就是，如何捕获微量的模板并对其进行扩增生成高通量测序所需的足够材料。在大量扩增过程中维持保真度及避免偏差并非是一件轻而易举之事，但其对于确保充分的序列覆盖度、准确的定量及检测序列变异却至关重要。近期一些改良的实验方案和商业产品使得单细胞测序方法更易于为研究人员所采用。微流体和微孔板技术也在提高可重现性和规模。至于星火燎原般的 CRISPR/Cas9 技术为何落选？《自然-方法》编辑部给出这样的解释：人工核酶介导的基因组编辑技术早在 2011 年就获得当年的年度技术啦！

日前，美国和中国科学家利用一种“人源化”实验鼠，攻克了限制当前干细胞疗法发展的免疫排斥难题。来自美国加州大学圣迭戈分校的徐洋教授团队与深圳儿童医院付雪梅教授团队、吉林大学第一附属医院杨永广教授团队在《细胞-干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上报告称，两种免疫抑制分子组合使用能有效保护异体人类胚胎干细胞分化的细胞及组织免于免疫排斥。 徐洋表示，这两种分子分别是 CTLA4-lg 和 PD-L1，它们均抑制T细胞的激活，而 T 细胞是导致异体免疫排斥的主要免疫细胞。徐洋指出，人类胚胎干细胞可分化成人体内的各种细胞及组织，所以对治疗人类重大疾病有巨大潜力。但目前干细胞疗法发展面临的一个主要瓶颈就是移植后的免疫排斥。他说，虽然免疫抑制剂可有效抑制免疫排斥，但长期使用免疫抑制剂对病人有很大毒性及其他副作用，比如增加癌变及感染的风险。而新开发的免疫抑制手段没有这些副作用。这项最新研究的成功关键在于开发出一种“人源化”实验鼠。徐洋表示，虽然小鼠和人的免疫系统具有很多相似处，但它们也有很多不同的地方，所以小鼠模型中获得的关于防止免疫排斥的策略在人的临床试验中大多以失败告终。为解决这个问题，他们将人胚胸腺及胚肝中的造血干细胞移植到免疫缺陷小鼠体内，培育出“人源化”实验鼠，它们会有效排斥异体人类胚胎干细胞分化而来的组织及细胞。利用“人源化”实验鼠，他们对各种免疫抑制分子及其组合进行了测试，结果发现 CTLA4-lg 和 PD-L1 能极好地发挥作用，其中前者是美国食品和药物管理局（FDA）批准的类风湿关节炎治疗药物，而后者是一种已知在肿瘤诱导免疫耐受中起重要作用的蛋白。徐洋认为，从“人源化”实验鼠中得到的免疫抑制策略“更有可能在人的临床试验中成功”，而接下来他们将在大动物比如猴子中验证此免疫抑制策略。

2014 新年首期的美国《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊登的一份研究报告（PDF）显示，从 2007 年至2012年，美国的科研经费在下降，而中国和日本在科研领域的开支均呈增势，使得亚洲在全球科研开支中所占份额上升了 6%。 根据这份报告，按实际购买力衡量，5 年间美国的年度科研开支从 1310 亿美元下降到 1190 亿美元。而同期，日本的科研开支增加了 90 亿美元，中国增加了64 亿美元。总体来看，美国仍是全球第一科研大国，但亚洲在全球科研开支中所占比例从 18% 上升至 24% 。而欧洲保持稳定，维持在 29% 左右。 以生物医学（Biomedical ）研究领域为例，2007 年美国在这一领域的开支占全球 51% ，到 2012 年这一比例下降到了 45% 。参与研究的密歇根大学医学专家 Reshma Jagsi 指出，从长期来看，生物医学研究会对下游经济产业产生若干重要影响，因此美国应着力保持在该领域的科研优势。 研究人员发现，美国科研开支下降最主要的原因并非公共部门削减经费，而是产业界的研发投资显著下降，例如对临床试验等的资金支持减少。Jagsi 表示，这将使得越来越多的研发项目向亚洲转移，因为那里的劳动力成本相对较低，政府还会提供资助，科研机构的设施及服务也更加灵活。这份报告呼吁，美国在努力增加联邦政府科研经费的同时，还应注重给产业界提供政策刺激，鼓励其在生物医学等领域增加美国本土的研发投资。

日前，来自维尔康奈尔医学院的研究人员在《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上报告称，他们发现，成年小鼠的记忆力可受到其母鼠乳汁中的免疫系统因子的影响。 研究人员表示，通过母乳传递给后代小鼠的这些免疫因子或者说趋化因子不仅仅会影响小鼠免疫系统的发育，而且会影响小鼠大脑以及认知能力的发育。研究人员发现母鼠是否携带有特殊免疫基因 TNF-α 会决定成年小鼠的记忆力如何，不管成年小鼠本身是否携带该基因。在通过一系列实验排除了母鼠行为或子宫内环境的因素后，他们发现这种对记忆力的影响来源于趋化因子，而趋化因子是通过母乳传递给后代的。乳汁的趋化因子也能促进幼崽大脑的变化，包括大脑海马体（与空间和关联记忆有关并影响成年记忆的一块大脑区域）新生神经细胞数量的增加。

Science：协同致死作用的临床应用前景2013-11-28 来源：lifeomics 作者：筱玥 391 0 收藏(0) 尽快阐明肿瘤细胞里协同致死作用的相关机制，以及生物大环境对协同致死作用的影响作用，这些都有助于协同致死抗癌疗法尽快向临床应用转化。 包括导致基因功能缺失在内的大部分肿瘤相关突变都不是传统小分子药物，或者抗体等生物类药物的直接作用靶点。由此可见，尽管我们对促癌相关突变的了解越来越多，可还是不能够利用这些知识特异性地杀死肿瘤细胞，在科研和临床抗癌应用之间似乎有着一道不可逾越的鸿沟。有一种叫做“协同致死（synthetic lethality）”效应的新方法有望给我们提供一个解决方案。可是这种技术问世已经15年了，它到底能不能真正搞定肿瘤呢？协同致死效应是在大约100多年前，在黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）实验中观察到的一种现象。当时的科学家们发现，如果有两个基因同时发生了突变，就有可能会带来致死性的结果。因此，如果不能够找到RB1、p53、RAS和c-MYC等与肿瘤相关突变相应的药物，那么如果用针对其它基因的药物也有可能会间接给这些突变基因带来一定的影响和作用。较宽泛的协同致死效应往往也被解读为“非致瘤性依赖（nononcogene addiction）”或“诱导下的必要性（induced essentiality）”等，以便与经典的遗传致死效应区别开来。在出芽酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）实验中发现，大部分基因彼此之间都存在这种协同致死效应，这些基因之间的协同致死关系也可以套用到人类肿瘤基因当中。另外，“乘客突变（passenger mutation）”这种并不是直接促使肿瘤形成的突变，以及打乱细胞网络（cellular network），促使细胞进入癌性状态（cancerous state）的突变都可以是协同致死效应抗癌疗法的候选对象之一。不过目前为止，科学家们只发现有一对协同致死基因有潜在的抗癌治疗价值。为什么协同致死抗癌疗法就这么难以成功呢?有一个例子能够证明协同致死效应具备治疗效果，那就是特异性针对BRCA1基因和BRCA2基因已经发生突变的肿瘤细胞里的单链DNA修复酶PARP的药物。这些PARP基因编码肿瘤抑制因子，能够修复受损的DNA链。肿瘤细胞之所以具备对PARP抑制剂的耐药性是因为细胞恢复了BRCA基因的功能，所以利用协同致死机制有望让PARP抑制剂发挥应有的治疗功效。这一发现一下子引发了开发（筛选）PARP同类抑制剂的热潮。尤其是使用大规模的RNA干扰筛选方法（large-scale RNA interference screens）发现了一大批潜在的协同致死基因靶点。不过目前我们还不能确定其中有哪些位点真的可以应用于临床。最大的困难就是遗传与药理学方面的药物干扰结果并不能得到很好的重复和匹配，得到相同的结果。这也就意味着遗传协同致死关系可能永远也无法被我们利用，用药物来达成协同致死效应，特异性地杀死肿瘤细胞了。不过尽管存在这样的认识，还是有越来越多的人担心很难用模式生物来筛查协同致死基因，这也就更进一步限制了协同致死效应的临床应用。目前实际上只有少数几个协同致死药物进入了临床开发阶段，而且这些药物都不如BRCA-PARP药物那么靠谱。实现协同致死抗癌治疗的一大障碍就是缺少第一手资料，不了解肿瘤细胞各种表象背后的机制。比如遗传学、表观遗传学、系统信号、微环境等这些因素对协同致死相互作用都会带来哪些影响，我们对此几乎是一无所知的。我们过去的研究思路一直都是这样的，只关注哪一些基因、因素会导致某种特定的表型、现象出现，从来都不关注整体因素，以及预计之外、甚至是与预期相反的试验结果。而我们人类的表型却又很难重复，这说明除了基因等因素之外，其它因素也都是非常重要的。这一点在肿瘤上表现得尤为明显，因为肿瘤的分子异质性（即大环境的复杂程度）更为突出。实际上，了解基因之外的其它影响因素更有意义，能够为我们提供更丰富的信息，给临床治疗提供更有针对性的指导。比如用BRAF抑制剂治疗BRAF基因发生突变，并且被激活的结肠癌就不会起到任何治疗效果。这是因为在这些肿瘤细胞里却存在一种反馈机制，能够激活表皮生长因子受体信号通路，拮抗BRAF抑制剂的治疗功效。这就让我们想到是否可以将BRAF抑制剂和表皮生长因子抑制剂联用，来治疗貌似对BRAF抑制剂耐药的结肠癌患者。协同致死相互作用可能也和其它的表型一样，受到细胞内大环境的影响。反过来也是一样。在酵母细胞里，对细胞适应性起决定性作用的单基因（即该基因的功能受到影响就会使细胞的适应性出现问题）在进化上要比协同致死基因（即只有两个基因都发生突变才会带来问题）更加保守。由于在肿瘤发生的过程中，克隆演变（clonal evolution）会使细胞呈现出各种各样的状态（多个不同的基因都会累积遗传和表观遗传学方面的异常），所以协同致死类药物对细胞大环境的依赖程度也会比常见的靶向致癌基因的药物更高。 细胞大环境和拓扑学因素的作用。只有两个基因同时发生突变才会使细胞死亡的协同致死效应必须要考虑细胞大环境，比如遗传学和表观遗传学、细胞微环境和局部信号等因素的影响作用。协同致死相互作用相关的拓扑学因素，比如相互作用的强度、联系程度和冗余程度也是一个必须要考虑的重要因素，但是目前这方面掌握的信息还不太多。 细胞大环境的重要性还体现在其它方面，比如对两个酵母株重要性不同的基因进行比较的过程中就可以观察到这一点。最开始科学家们希望使用这些条件必需基因（conditional essential gene）来解释协同致死效应。不过当科学家们对两个酵母株进行杂交，并且对有活力的孢子（viable spore）的出现频率进行分析之后就发现，大部分条件必需基因之间的相互作用都是多个基因共同作用的结果。这说明协同相互作用可能对遗传修饰因子（genetic modifier）也非常敏感，各种不同的细胞、肿瘤乃至不同人之间基因活力上的定量差异也会对协同致死效应的作用造成影响。此外，在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）实验中也发现，基因活性随机性的差异也会影响协同致死效应的外显率（penetrance）。这都说明整体大环境会影响人体肿瘤细胞的协同致死效应，同时也凸显出对这方面问题进行系统性研究的重要性，因为只有这样才有可能让协同致死疗法成功走向临床。这类研究应该着重关注肿瘤细胞里共存的、有可能会对协同致死效应外显率带来影响的突变。比如用一个比较成熟的肿瘤细胞系，或者经过人工改造的、能够模拟人体内肿瘤细胞复杂情况的同系细胞系（isogenic cell line）进行大规模的协同致死相互作用研究。虽然这些体外细胞研究并不能直接解决肿瘤微环境的问题，但是也能够发现一些有价值的线索，比如遗传修饰因子等，这些生物标志物也能够帮助我们预测是否会存在可利用的协同致死作用。最后，在全基因组范围内筛查能够增强、或者抑制协同致死作用的遗传修饰因子，这样也能够找到对大环境（变动）因素比较敏感的生物标志物，帮助协同致死效应更快地转化成临床应用。而且这种筛查工作得到的结果也有利于我们更深入了解细胞大环境对协同致死效应的影响作用以及作用机制。关于人体细胞内的协同致死效应，除了上述这几个问题之外，还有其它几个比较重要的基础问题需要解决。其中有一些问题就是与网络拓扑学（network topology）相关的问题，我们这里提到的所谓网络拓扑学就是用来描述协同致死效应相互作用网络彼此联系关系和结构的一大堆参数。比如，目前还是一个空白的，对人体细胞内协同致死效应的强度进行的定量研究，这种信息就能够指导后续的协同致死抗癌治疗，确定治疗指数（therapeutic index）。所谓治疗指数指的就是药物毒性剂量与治疗剂量之间的比值。这些信息对于选择有治疗潜力的协同致死相互作用非常有帮助。缺乏BRCA1/2基因的细胞对PARP抑制剂的敏感强度与正常细胞相比要几乎要高出1000倍。相比之下，目前有报道的其它协同致死相互作用都没有这么明显的效果，而且其中有一些根本都没达到协同致死作用的基本要求，即对其中的每一个基因进行单独的干扰不应该对细胞的存活造成任何影响。拓扑学信息可能会帮助我们发现最有价值的协同致死相互作用。哪一些基因或细胞进程之间有最强、最明显的相互作用，就应该对它们进行功能基因组学方面的研究。对酵母或线虫等模式生物进行筛查发现，与组蛋白去乙酰化（histone deacetylases）等染色质调控作用有关的蛋白是在各种相互作用中出现频率最高的蛋白之一。这可能是因为转录调控作用就是通过同时协调多个基因表达水平的方式，对各种因素的干扰作用进行微调的一种机制。不过还没有人在人类肿瘤细胞实验中验证过这种猜想。即便是在人体细胞中应该是最容易观察到协同致死效应的DNA合成和修复这样高度保守的细胞机制里，至今也没有列出一份协同致死相互作用清单。还有一些与拓扑学相关的问题没有得到解决，比如协同致死基因之间的连接数，协同致死效应的分布情况以及冗余情况等。人类细胞和酵母细胞比起来要复杂得多，这也意味着在人类细胞里会存在大量的冗余情况，所以对药物的治疗作用会存在更多的替代和补偿作用，抵消药效，同时也意味着真正能够起到致死作用的协同致死效应是比较少见的。也许全基因组测序技术能够回答这些问题。将来，用组织样品进行协同致死作用个性化筛查也许会为临床提供更多更有价值的信息，直到有一天，能够更深入、更全面地了解协同致死作用的生物学机制。只有对协同相互作用有一个透彻的认识和了解，对其临床应用价值有一个准确的判断和把握，否则这种工作就只能是碰运气。正确认识基因疗法与免疫疗法工作中面临的问题和困难，也能够帮助协同致死疗法走向临床，认识肿瘤细胞里能够影响协同致死相互作用的作用机制也是必不可少的一项工作。

来自芝加哥大学、加州大学圣地亚哥医学院的研究人员证实，一些结合蛋白通过选择性识别动态的 m6A （N6-甲基腺嘌呤，N6-methyladenosine）修饰，调控了 mRNA 的翻译状态和稳定性。相关研究论文在线发表在 11 月 27 日的《自然》（Nature）杂志上。领导这一研究的是国际著名的华人化学生物学家、芝加哥大学何川（Chuan He）教授。其主要从事化学生物学、核酸化学和生物学、遗传学等方面的研究。近年来在甲基化修饰，尤其是5hmC修饰等方面获得了许多重要的发现。迄今已在Nature，Science等国际权威学术期刊发表论文70余篇。曾荣获美国癌症研究青年科学家奖，以及凯克基金会医学研究杰出青年学者奖等多个奖项，今年当选为顶级生命医学研究院HHMI研究员。信使 RNA （ mRNA ）是遗传信息流的中心。已知诸如 AU 富含元件（AU-rich element，ARE）、铁反应元件（iron responsive element，IRE）等一些以短序列或结构基序的形式存在于 mRNA 中的调控元件，控制了翻译和降解过程的时间和位置。可逆及动态的 mRNA 甲基化则在初级序列的基础上增加了另外一层更为复杂的调控。m6A 是发生在 RNA 碱基 A 第六位 N 原子上的甲基化形式，是真核生物中最常见的一种 RNA 转录后修饰。其甲基化是由诸如 MT-A70 等 m6A 甲基转移酶催化而成。 MT-A70 丧失可以导致人类 Hela 细胞凋亡，严重损害拟南芥和果蝇的发育。近期何川课题组发现了两种 m6A 脱甲基酶：FTO和ALKBH5，证实这种 RNA 甲基化是可逆的，并有可能动态控制了 mRNA 的代谢过程。在人类和小鼠组织中揭示的 m6A 转录组（甲基化组）表明 m6A 富集在长外显子中以及终止密码子的周围，进一步证实了 m6A 具有基础调控作用。然而，直到现在对于 m6A 的生物学功能还不是很清楚。鉴于甲基转移酶充当了 mRNA 上 m6A 的“书写器”（writer）, FTO和ALKBH5等脱甲基酶充当了“擦除器”（eraser），研究人员提出潜在的 m6A 选择性结合蛋白有可能发挥了 m6A 修饰“阅读器”（reader）的作用，通过选择性识别甲基化 RNA 执行了调控功能。在这篇新文章中，研究人员证实人类 YTHDF2 “阅读器”蛋白通过选择性识别 m6A 调控了 mRNA 降解。他们鉴别出了3000多个 YTHDF2 的细胞 RNA 靶标，其中大多数的 mRNAs ，但也包括一些具有保守G（ m6A ）C核心基序的非编码 RNAs 。研究人员进一步确立了 YTHDF2 在 RNA 代谢中的作用，证实 YTHDF2 的C端结构域选择性结合包含 m6A 的 mRNA ，而N段结构域导致了 YTHDF2 – mRNA 复合物定位到细胞的 RNA 降解位点，由此改变了 mRNA 的定位，影响了 mRNA 的寿命。这项新研究在全转录组范围内对 YTHDF2 – RNA 互作进行了识别，并确立了这一 m6A 结合蛋白介导 m6A 功能的机制模型，这是第一次从功能上证实了一种 m6A “阅读器”蛋白。研究人员证实， YTHDF2 改变了数千个包含 m6A 的 mRNA 的细胞质状态分布。这项研究证实了，通过 m6A “阅读器”蛋白这种可逆性的 m6A 修饰动态地微调了靶 RNAs 的定位和稳定。

Cell：华裔杰出青年解析B类GPCR结构2013-11-28 来源：ebiotrade 作者：koo 503 0 收藏(0) 日前，来自索尔克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）的科学家与斯克利普斯研究所（Scripps Research Institute）合作，破解了一个 B 类 G 蛋白偶联受体完整的肽-受体复合物构象模型，这一复合物的结构特征将有助于深入探索受体激活作用机制，以及激动剂与拮抗剂功能差异的分子基础。相关研究论文刊登在了 近期出版的《细胞》（Cell）杂志上。文章的通讯作者是 索尔克生物研究所 王磊（Lei Wang）研究员，其早年毕业于北京大学，曾因在试验中成功地用人工方法扩充了生物体的遗传密码，获得了《Science》杂志评出“世界杰出青年科学家奖”称号。B 类 G 蛋白偶联受体 G蛋白偶联受体（GPCRs） 是一类与 G 蛋白有信号连接的受体家族，定位在细胞膜上感知各种细胞外分子，调控着细胞对激素，神经递质的大部分应答，以及视觉，嗅觉，味觉等。目前药物市场上至少有一半的小分子药物是 GPCR 的激活剂或者拮抗剂。其相关研究成果获得了去年的诺贝尔化学奖。G蛋白偶联受体共分为 A、B、C、D、E、F 六类（Class），但之前的研究集中于 A 类（如肾上腺素受体、多巴胺受体、组胺受体、阿片受体、血管紧张素受体等），作用于 B 类 G 蛋白偶联受体受体的药物却很少，并且都是注射剂（如GLP-1 类似物 exenatide、甲状旁腺激素 teriparatide 等）。CRF1R 受体作用机制 目前对通过天然肽激动剂调控 B 类 G 蛋白偶联受体的分子决定因素，知之甚少，为了探索这方面的内容，在这篇文章中研究人员针对I型促肾上腺皮质激素释放因子受体（Corticotropin- releasing factor receptors，CRF1R）与其天然肽配体之间的相互作用展开了分析。研究人员在活细胞膜中天然受体里插入了人工氨基酸光化学与新化学探针，从配体-受体相互作用中发现了 44 个分子间空间作用。将这些数据 结合近期获得的CRF1R跨膜结构域晶体结构，以及已有的细胞外结构域数据进行分析，研究人员获得了一个完整的肽-受体复合物构象模型。这一复合物的结构特征将有助于深入探索受体激活作用机制，以及激动剂与拮抗剂功能差异的分子基础。B 类 GPCR 的晶体结构 在过去的十年间，科学家们通过X射线结晶技术推导出了不少 G 蛋白偶联受体的结构，B类受体与A类受体具有很大的不同，因为它们在细胞膜内外都有关键的功能结构域，因此来自 A 类受体的研究经验不完全适用于此类受体。近期科学家们破解了人胰高血糖素G蛋白偶联受体受体的三维原子结构，这种受体主要存在于肝，肾细胞中，能用于调控血液中的葡萄糖水平，是潜在的II型糖尿病治疗药物的靶标。

人们已经知道，胆固醇在血管里积聚会导致心脏病和中风。美国一项新研究发现，胆固醇在机体中代谢后，还会生成一种类雌激素分子，从而促进乳腺肿瘤的生长与扩散。 这一成果首次解释了为何肥胖女性乳腺癌风险较高。不过好消息是，服用他汀类降胆固醇药物有助降低患癌风险。 此前研究表明约 75% 的乳腺癌与雌激素有关。杜克大学药理学和癌症生物学系主任唐纳德·麦克唐奈等人 28 日在《科学》杂志上报告说，他们发现，一种叫27HC的胆固醇代谢物在动物中发挥的作用与雌激素类似，这说明 27HC 与乳腺癌之间也许存在联系，为此他们分别利用小鼠与人类乳腺癌样本进行实验。研究人员在报告中说，他们给罹患乳腺肿瘤的小鼠注射 27HC 分子，结果发现，它们的肿瘤会比对照组小鼠的肿瘤生长得快，而且更容易扩散。一旦停止注射，或使用抗雌激素药物治疗，27HC 分子的作用就会受到抑制。为进一步探索 27HC 分子在肿瘤生长中的作用，研究人员转而使用人类的乳腺癌样本。结果发现，越是恶性的肿瘤，生成的能将胆固醇转化为 27HC 分子的酶越多。此外，他们还发现，27HC 分子还能在机体内其他地方生成然后转移到肿瘤中。 麦克唐奈在一份声明中说，这是一项意义重大的发现。它表明是 27HC 分子而非胆固醇自身像雌激素那样独立驱动乳腺癌生长，这种关系非常出人意料，同时也说明，可以用一些简单的策略来抑制 27HC 分子的致癌风险，比如服用他汀类降胆固醇药物，或者保持低脂的健康饮食习惯。他们接下来计划进行人体临床试验。

近日，美国 FDA 审批通过 Illumina 公司的 MiSeqDx 台式新一代测序仪及配套试剂盒，成为全球首个而且是目前唯一一个获得 FDA 临床认证的新一代测序（NGS）平台。通过认证的试剂盒除了针对囊性纤维化的检测之外，还包括通用试剂盒，让临床实验室能够开发他们自己的诊断检测。 美国 FDA 医疗器械与辐射健康中心的官员 Alberto Gutierrez 博士认为：“NGS 正在改变我们了解基因组学的方式。在这之前，测序与特定疾病相关的基因是个漫长而昂贵的过程。今天，我们能够在单个检测中非常快速地读取和解释大的 DNA 片段，而这一信息丰富的技术日渐普及，能够被医生用于患者护理。” 此次通过 FDA 认证的两项分析分别是 MiSeqDx Cystic Fibrosis 139-Variant Assay 和 MiSeqDx Cystic Fibrosis Clinical Sequencing Assay，它们可用于囊性纤维化的筛查和诊断。 囊性纤维化是一种常见且致命的遗传疾病，在欧美人群中较为常见。在美国约有 1000 万名携带者，而患病人数超过 3 万名。此疾病由囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因的突变引起，有着广泛的临床表现，这取决于哪些CFTR基因突变存在。大部分CFTR突变是罕见的，其分布和频率随群体而异。 MiSeqDx Cystic Fibrosis 139-Variant Assay 旨在同时检测CFTR基因中的 139 个临床相关的致病突变及变异，包括 ACMG 和 ACOG 建议筛查的那些。MiSeqDx Cystic Fibrosis Clinical Sequencing Assay 则凭借 Illumina 的靶向重测序技术，为 CFTR 基因的蛋白编码区域和内含子/外显子边界提供高度准确的数据。 美国国立卫生研究院（NIH）的院长 Francis Collins 也是一名囊性纤维化的研究人员。他在一份声明中指出，这一具有里程碑意义的举措，将有助于实现个性化医疗的承诺。他认为，高通量 DNA 测序仪的出现让医生能够全面查看患者的基因组，以便搜索各种变异或突变，它们可能增加疾病风险，推动疾病进程，和/或影响药物反应。这些信息有可能在很多方面让患者受益。不过激动归激动，他认为目前还有很多工作要做。 Francis Collins 博士和 FDA 局长 Margaret Hamburg 在《新英格兰医学杂志》上联名发文，称测序平台在临床应用中的批准将为医生在患者护理中更广泛地采用遗传信息铺平道路。 不过，他们也指出，尽管目前已取得一些进展，但仍存在政策、法律和监管问题，而新发现也必须得到验证。此外，医生、医疗保健工作人员和患者仍需要支持和帮助，才能了解基因组数据。 他们谈道：“新一代测序到达这一监管里程碑仅仅是个开始。我们需要共同努力，以确保研究进展和基因组信息的临床应用是基于严谨的证据。”

日前，来自北京生命科学研究所的高绍荣研究组对两种重要的细胞重编程技术：体细胞核移植（SCNT）技术与诱导多能干细胞（iPSCs）技术进行了比较，相关研究结果发表在11月21日的《细胞-干细胞》（Cell stem cell）杂志上。 核移植（somatic cell nuclear transfer）和诱导型多能干细胞（iPSCs）是体细胞重编程的两种最主要的技术手段。核移植技术与诱导型多能干细胞的重编程能力是否存在差异一直是人们非常关注的问题。 2009年，高绍荣实验室通过四倍体互补实验，获得了全部由iPS细胞发育而来的小鼠，证明了诱导型多能干细胞和核移植胚胎干细胞一样具有真正的多能性。但是，这是以健康个体来源的体细胞作为供体细胞的情况。未来的体细胞重编程应用于临床研究时，主要面向的是病人而非健康个体。那么在以有缺陷的细胞作为供体细胞时，核移植技术和诱导型多能干细胞的重编程能力又是否存在差异呢？ 在这项最新研究中，研究人员利用端粒酶敲除（Terc-/-）小鼠作为模型来模拟人类衰老过程中发生的端粒和线粒体功能障碍。端粒和线粒体功能障碍对于衰老相关的疾病的发生有重要的影响。 研究人员分别建立了Terc-/-小鼠的核移植胚胎干细胞系（ntESCs）和诱导型多能干细胞系（iPSCs）。与Terc-/- iPS细胞系相比，Terc-/- ntES细胞系表现出更强的分化能力和自我更新能力。他们发现在核移植克隆胚胎的发育过程中端粒有显著的延长，而在iPSCs诱导过程中端粒的长度没有显著的变化。Terc-/- ntES细胞的端粒功能较来源的体细胞有明显的改善，而Terc-/- iPS细胞的端粒功能较来源的体细胞发生进一步的损伤，表现为极短端粒和染色体末端连接的比例增加。 此外，Terc-/- iPS细胞的线粒体功能也发生了进一步的损伤，Terc-/- iPS细胞的线粒体呼吸能力下降，细胞内大量的活性氧积累导致线粒体基因组的突变频率增加。而在Terc-/- ntES细胞中，这些线粒体的功能缺陷是有明显改善的。有趣的是，Terc-/- iPS细胞的线粒体功能异常不是由PGC-1α的表达抑制引起的。但是在Terc-/- iPS细胞的分化过程中，PGC-1α的激活被抑制影响了线粒体的成熟。而在Terc-/- ntES细胞的分化过程中，PGC-1α 的表达升高足以使细胞内的线粒体分化为成熟的线粒体。 这项研究表明，核移植技术重编程有端粒和线粒体功能缺陷的供体细胞的能力比诱导型多能干细胞技术更强。将来的研究可利用核移植技术发现新的重编程因子，从而优化现在的诱导型多能干细胞技术，提高来自端粒和线粒体功能异常的病人的iPS细胞的质量。 该项研究由高绍荣博士实验室和杭州师范大学衰老研究所鞠振宇实验室合作完成。高绍荣博士和鞠振宇博士是本文的共同通讯作者。高绍荣实验室的博士研究生乐融融为本文的第一作者，其他作者还包括寇朝晖，蒋永华，李明，刘文强，黄波，李慧，寇晓晨；这项研究还得到了何万中博士和德国莱布尼兹研究院老年病研究所的 Karl Lenhard Rudolph 博士的大力协助。这项研究获得了科技部和国家自然基金的资助，在北京生命科学研究所完成。

人乳头瘤病毒在透射电子显微镜下的形态。对 HPV 的新认识能够帮助医生治疗癌症，并最终依靠疫苗有效防治癌症。 Maura Gillison 漫步在美国约翰斯·霍普金斯大学的校园里，思考着她关于人乳头瘤病毒（ HPV ）的最新发现。这是一种无处不在的病原体，几乎所有人都会被其感染，而她发现有证据证明 HPV 是导致美国每年成千上万人患上喉癌的元凶。 Gillison 碰巧遇到了学校癌症中心负责人，后者听完她的发现后沉默地盯着她。 Gillison 回忆道：“在那一刻我确信我的研究能够引起别人极大的兴趣，并且具有极大的研究价值。” 数据收集 专家曾认为 HPV 除了导致宫颈癌和与生殖器相关的癌症之外没有别的危害。 Gillison 为此精心开展了一项人口研究，将癌症病人与健康个体作对比。共有 300 人参与研究，而 Gillison 在7年的研究历程中从未看过数据一眼。她说：“我的原则是在所有数据都收集完毕之前耐心等待，等得到所有数据再一气呵成完成分析工作。” 直到 2005 年 Gillison 才完成了数据的收集，在用 1 个小时分析数据之后她发现：头颈癌患者的嘴和喉咙感染 HPV 的几率是健康个体的 15 倍。这一发现佐证了 Gillison 早期的猜想，还揭示了 HPV 的 DNA 如何将自身与喉咙细胞的细胞核相结合，又如何借此产生致癌蛋白质。此后， Gillison 与其他研究者收集到大量证据以证明大部分头颈癌是由 HPV 引发，并且头颈癌的发病率一直在上升。 目前还没有有效的检查方法用来检测由 HPV 引发的头颈癌，而可用于商业用途的 HPV 疫苗仍然仅面向26岁以下的患者——尽管有证据证明该疫苗可以有效保护所有年龄段的成年人免受头颈癌的痛苦。此外，如果 HPV 可以渗入到口腔与喉咙的细胞黏膜中，那它的影响范围到底有多大？有证据显示 HPV 还是其他更普遍的癌症例如肺癌的风险因素之一。研究者与医生需要更进一步地了解 HPV 引发癌症的方式，并且找到预防和治疗相关癌症的方法。 直到 20 世纪 90 年代后期，绝大多数口咽癌被归因于过度饮酒与吸烟，患者大都是 50 岁左右的男人，有 30 多年的吸烟或饮酒史。但研究人员随后发现， 40 岁左右的马拉松运动员和一些生活习惯良好的人也患有此类癌症。此外，当接受化疗和放疗之后，这些病人的存活率比头颈癌患者的存活率要高。这种不匹配的情况同样也在实验室内发生，研究者在做活组织切片检查时发现：患有癌症的部位与其他健康细胞相比有微小差异，肿瘤通常情况下是从细胞表面开始扩散，而口咽部位肿瘤却是从扁桃体缝隙深处开始扩散。随着肿瘤越来越缺少，一种被称为 p53 的蛋白质发生突变，口咽癌就此病发。 发病机理 Gillison 最早于1996年开始对相关问题开展研究。她从约翰斯·霍普金斯大学头颈癌中心获取肿瘤样本，经过分析后发现，25% 的样本中含有 HPV 。她仔细研究了 HPV 在肿瘤早期、中期以及晚期三个阶段的状态，发现它与癌症密切相关。 HPV 的 DNA 会渗入到肿瘤中并产生两种强力的肿瘤蛋白，这预示着 HPV 是引发癌症的病因。 她与同事在 2000 年发布的一份研究报告中证明： HPV 阳性口咽癌是一种独特的癌症，它会从扁桃体的内部扩散；其 DNA 深植于扁桃体细胞的细胞核内部而非细胞周围； HPV 阳性癌症的 p53 突变少于 HPV 阴性癌症；与吸烟和饮酒关系不大；治疗存活率更高。但是许多肿瘤学家对此持怀疑态度，有些人认为 HPV 可能只是诱发头颈癌的一种风险因素而非成因，还有人认为 Gillison 的研究结果很可能受到污染物的影响。 2007 年， Gillison 公布了她历时7年的人口研究成果，又于第二年发布了一份研究报告证明 HPV 阳性口腔癌与 HPV 阴性口腔癌具有完全不同的风险来源。 HPV 阳性癌症患者一般性伴侣较多，但与吸烟和饮酒没有统计关联性；与此相反， HPV 阴性癌症患者一般都有酗酒和吸烟的习惯，但与他们的性行为无关。 Gillison 说：“这完全是两种不同的疾病，或许看上去很相似，但我知道两者的发病原理完全不同。” 自此之后，所有对 Gillison 研究的怀疑都烟消云散。2007 年，世界卫生组织下属的位于法国里昂市的国际癌症研究机构宣布，有充分的证据表明 HPV 是引发一类口腔癌的病因，口腔癌症研究学界很快也认可了 Gillison 的研究成果。口腔癌患者的数量过去 30 年一直在增长。目前，美国每年有 1 万例，到 2030 年可能会增加到每年 1.6 万例，绝大部分由 HPV 引发。在欧洲，过去 10 到 15 年， HPV 阳性口腔癌的病例数量增长了近 4 倍。从世界范围看，根据癌症中心的报告，45% 至 90% 的口腔癌由 HPV 引发。尽管发病率逐步上升的原因还不清楚，但人们越来越多的性伴侣或许是原因之一。 目前已知 HPV 引发喉癌的方式与引发宫颈癌的方式一致：将自身的 DNA 与健康细胞的细胞核相结合，利用细胞生产出两种有害蛋白 E6 和 E7。这两种有害蛋白会附着在两种重要的肿瘤抑制蛋白 p53 和 pRb 上，并关闭它们的功能。pRb 可以防止过度的细胞生长，没有它便无法检测细胞的增殖。而 p53 则能够在细胞 DNA 受损时捕捉到细胞分裂的周期，要么促使该细胞的 DNA 修复自身，要么让该细胞彻底死亡，若 p53 无法发挥功能，即便细胞的 DNA 受损仍然能够疯狂地进行复制。 在 HPV 阳性癌症病例中，虽然病毒会关闭 p53 的功能，但不会影响到 p53 的基因，人体仍然能够不断地产生正常的 p53 。但 HPV 阴性癌症则不然， p53 的基因会发生突变，并产生没有任何功能的蛋白，这也是为何 HPV 阳性口腔癌患者更易治疗的原因。 预防和治疗 早期证据显示：治疗 HPV 阳性癌症时，化疗与放疗可能会在某种程度上重新激发 p53 的功能，使它与肿瘤进行抗争。 HPV 阳性癌症比 HPV 阴性癌症容易治疗的原因还有很多，例如 HPV 阳性癌症患者通常比 HPV 阴性癌症患者更加健康，阳性患者可能更加年轻，不吸烟和不饮酒，并且更愿意遵从医嘱。 HPV 阳性癌症患者更易治疗的事实促使临床医生寻求采用不同手段治疗 HPV 阳性癌症。 当前治疗口腔癌的标准手段是放疗和服用铂化合物的混合药物—— 一种有毒的、强效的化疗药物。这种治疗方法会产生很多副作用，包括对喉头和喉咙的损伤，影响患者的语言与吞咽能力。此外，接受治疗后的3年内， HPV 阳性癌症患者存活的可能性比 HPV 阴性癌症患者存活的可能性高 58%，因此临床医生对因治疗所产生的长期副作用感到忧虑，并努力开发新的技术手段，包括对人体损伤更低的化疗手段。 研究者还将目光投向癌症的预防工作，希望在源头上遏制癌症。与 HPV 相关的口腔癌症中超过90%由 HPV-16 引发，这是一种特别危险的病毒，是宫颈癌的病因。目前共有两种疫苗用于防范 HPV-16 病毒，分别是默克公司的加德西疫苗以及葛兰素史克公司的卉妍康疫苗。 然而，影响政府批准使用疫苗预防口腔癌的主要障碍在于：目前，没有方法可以证明疫苗能够起到作用。在治疗宫颈癌时，医生会从患者的子宫颈提取一部分细胞，观察癌细胞的扩散，但 HPV 阳性口腔癌症深植于患者扁桃体的内部，因此很难检测癌细胞的活动。 研究者还在研究 HPV 是否还会引发其他类型的癌症，比如肺癌。虽然过去数十年间吸烟是引发肺癌的主因，但 15% 至 20% 的男性肺癌患者与 50% 的女性肺癌患者从未吸烟。一份于 2001 年发布的论文显示，在 141 名癌症患者中，研究者从 55% 的患者体内检测到 HPV 的 DNA ，而在 60 名健康个体中，该比例仅有 27%。医生推断 HPV 在其中起到重要作用。虽然还有许多挑战， Gillison 仍然对头颈癌的治疗持乐观态度，她认为对 HPV 的新认识能够帮助医生治疗癌症，并最终依靠疫苗有效防治癌症。

日前，宾夕法尼亚州立大学（Pennsylvania State University）的科学家们开发出了一种新型分子技术，能够更精确预测在活细胞内核糖核酸分子（RNAs）的折叠情况，由此阐明植物以及其他的活体生物对环境条件做出反应的机制。研究人员表示，这是首次在全基因组基础上确定植物中的 RNA 分子的结构，而它适用于所有生物。 温度和干旱等环境压力因素会影响 RNA 分子的结构，由此影响基因的表达方式。研究人员表示，对环境因素影响 RNA 结构，并由此影响基因表达的机制我们了解得越多，就越有可能利用一些生物技术方法培育或开发出更加耐受这些压力的作物。这些作物能够在更为边缘的条件下更好地生长，有助于养活全球不断增长的人口。 在这项最新新研究中，宾夕法尼亚州立大学研究小组确定了拟南芥植物中各种 RNA 分子的结构。研究人员指出，由于它是首个进行全基因组测序的植物物种，且具有最大数量的可用遗传工具，因此是 RNA 研究的理想模型。 RNA 是所有生物体中 DNA 与蛋白质之间的中间分子，是基因表达信号通路中的重要元件，基因的表达控制了生物体的功能。不同于双链 DNA 分子，通过扭曲及环绕蛋白在细胞内压缩。 RNA 是单链分子，自身进行折叠。研究人员着手解答了这一问题： RNA 在细胞中究竟是怎样折叠的以及这样的折叠调控基因功能的机制。 研究人员表示，他们需要一个工具来解答这一问题。这一工具可以将一种化合物导入植物中，改变某些 RNA 片段但不影响其他部分，随后给出 RNA 结构的读值。利用这一技术科学家可以阐明哪些类型的基因与某些 RNA 结构性状相关，进而尝试了解这些基因结构改变与某些生物学功能的相关性。 以往，研究人员会在细胞中逐个地探询个别 RNAs 的结构，这是一个繁琐的过程。现在，科学家获得了一种特殊生物体的全基因组信息，可以开始概括出 RNA 结构影响基因表达，及最终影响植物功能的模式。而其他科学家可以探究目的生物体，看可以概括出一些适用于所有生物的、有关 RNA 结构影响基因表达机制的规律。 由于 RNA 在基因调控中发挥着如此重要的作用，这个最新开发的工具可以供致力于研究所有生物系统的科学家们使用。这种方法对于人类健康——例如了解感染引起的发烧有可能如何影响了人类和病原体的 RNA 结构，具有长期的潜在影响。

诱导多功能干细胞（iPS 细胞）能够发育成各种组织和器官，但部分 iPS 细胞存在癌变风险，这给它在医疗领域的广泛应用蒙上了阴影。 现在，京都大学 iPS 细胞研究所（CiRA）教授山中伸弥（Shinya Yamanaka）率领的研究小组发现了一种新方法，能鉴定 iPS 细胞的质量，有助选出适用的 iPS 细胞。 研究恶意在新一期美国《国家科学院学报》（PNAS）网络版上报告说，他们在利用人类 iPS 细胞培育神经细胞时，发现多数 iPS 细胞能够发育成为神经细胞，但也有一部分 iPS 细胞质量较差，没有发育为神经细胞。另外，如果将这些质量差的 iPS 细胞移植到实验鼠脑内，会导致肿瘤。 研究小组分析了这些质量差的 iPS 细胞的基因，结果发现有 3 个基因的活动特征比较一致。因此他们认为，这3个基因可以用作判断 iPS 细胞质量的指标。 由于 iPS 细胞今后很可能在医疗上广泛用于培育各种组织和器官，研究人员表示，如果能在很早的阶段就鉴别出细胞质量，就可以只使用质量好的 iPS 细胞培育组织和器官，这不仅有利于提高器官移植的安全性，还有助降低成本。

Nature：触发早期胚胎形成的初始分子机制 2013-11-21 来源：生物360 作者：koo 61 0 收藏(0) 添加到书签 -->   任何一名高中生物学新生对于怀孕的基本特征来说都是熟悉的，然而迄今为止，科学家们尚未发现触发发育中的胚胎形成的一连串事件的初始分子机制。 现在，来自耶鲁大学医学院（Yale University School of Medicine）的的遗传学家们在《自然》（Nature）杂志上报告称，他们鉴定出这样的一种生命触发器，就好比是“推倒第一个多米诺骨牌让其他的骨牌也跟着倒下的手指，从而启动胚胎产生”。 一个世纪以来，科学家们就已经知道母体提供一套遗传指令来驱动早期胚胎发生。这一套临时的母体指令有助引导胚胎如何读取它的基因组。然而，让母体停止对发育初期的胚胎发育进行控制的指令仍然未被发现。 在这项最新研究中，研究人员以斑马鱼为研究对象，测量了在这些指令中，从受精时到对胚胎发育的控制转移到胚胎时这一段时间（就斑马鱼而言，大约3小时；就人而言，大约为24小时）内哪些指令被最频繁地读取。 他们发现，三种蛋白因子--- Nanog、Pou5f1（也被称作 Oct4）和 SoxB1 具有最高的活性，确实是推动生命多米诺骨牌运转起来所必需的。令研究人员吃惊的是，这些因子与让人成体细胞经历重编程过程而转化为诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）所需的蛋白因子相同。 研究人员表示，这些因子是成体细胞的青春之源，有助人们理解生命形成中的第一个多米诺骨牌是如何被“推倒”的。

日前，来自康奈尔大学的科学家与斯克里普斯研究所合作，开发出了一种用于人体活细胞内目标 RNA 成像的新工具。这种针对 RNA 探针的被命名为 Spinach2 的工具，拓宽了可标记 RNA 的范围，从而更有利于动态定位那些与疾病有关的“有毒 RNA”。 Spinach 是一种经过设计的 RNA 复合物，其可以与小型合成分子结合并发出绿色荧光。从理论上来说，Spinach 的序列能够附着到任何正常存在的细胞 RNA 上成为一种荧光标记，以便于追踪该细胞。但实际情况是：由于折叠性和稳定性差，Spinach 附着到 RNA 后只能产生微弱的荧光效果，从而使得其探针作用大打折扣。 在这项研究中，科学家们设计出 Spinach2 来改进其折叠性和稳定性，能够使得更多的 RNA 成像。作为演示，他们使用 Spinach2 标记 GCC RNA 重复序列，该序列能够形成一种与脆性X相关震颤和共济失调综合征（FXTAS）有关的有毒积累。FXTAS 是一种会影响肌肉运动、协调和认知的疾病。通过对这些被标记的 RNA 分子进行活体成像，研究小组发现 tautomycin 可作为破坏细胞核中有毒积累的首选药物。

Abcam位于英国的剑桥科学园，成立于1998 年，专门生产和分销研究型抗体。我们的在线目录 (www.abcam.cn）已有差不多100,000种抗体和试剂，并不断添加，供应予全球百多个国家。Abcam 于2005年11月在伦敦证券交易所上市，在美国马萨诸塞州、日本东京及香港均设有分公司。Abcam 一直致力加强产品线，为使研究员更容易找到蛋白质研究试剂产品，在2011并购了美国的 MitoSciences 公司，加强了免疫分析方面的产品供应；同年也并购了英国的 Ascent Scientific 公司，开展了生化试剂的供应。在2012年，Abcam 并购了美国的 Epitomics 公司，成为一家有领导地位的RabMAbs? 供应商。Abcam 的目标是给世界上最好的抗体建立最大的在线目录，为各地科学家提供尖端产品，成为各国科学界的重要伙伴。我们为所有产品提供技术支持来使客户获得预期的结果。为提供高质量的抗体来指向尽可能多的靶蛋白，我们尽所能在尽可能多的应用和物种中检测每种抗体。我们相信诚信才是上策，在我们的网站上会发布有关我们每一种产品的尽可能多的信息。

Santa Cruz是美国也是世界最大的抗体生产厂家，提供抗体种类两万种，几乎涵盖了目前生命科学研究的各个领域，其中每个抗体都有多个克隆可供选择，并有对应蛋白标准品及相关产品，为免疫学研究提供了极大方便。为支持各位老师的科学研究，本公司对Santa Cruz所有抗体提供6折优惠！

日前，来自梅奥诊所（Mayo Clinic）等机构的研究人员在美国神经科学学会年会（Society for Neuroscience's annual meeting）上报告称，他们研制出了一台名为 Harmoni 的深部脑刺激（DBS）植入设备，首次能够在进行电刺激的同时，监测大脑内部的电反应和化学反应。该设备已经在大鼠和猪等实验动物身上进行了测试。 深部脑刺激技术长期以来被用于治疗运动障碍，但现在已迅速发展为针对包括抑郁症、抽动秽语综合征、强迫症甚至老年痴呆症等神经疾病的一种实验性疗法。尽管相关治疗取得了一些令人鼓舞的成果，但关于植入大脑深部的刺激设备所传递的电脉冲是如何影响神经回路和改变患者行为的，科学家所知并不多。现在，这个深部脑刺激设备原型或许能够提供一些答案。未参与这项研究的凯斯西储大学生物医学工程师 Cameron McIntyre 表示：“这是我们此前在人类身上无法真正获取的新数据。”该团队希望，这个设备能够确定大脑中哪些电信号和化学信号与一些症状的存在和严重性实时相关，比如帕金森氏症患者所经历的震颤。这些信息有助于揭示脑深部刺激在何处和如何发挥其对大脑的治疗性影响，以及为什么有时候会失败。 Harmoni 是基于现有深部脑刺激技术的电子记录能力研发而成的，其增添了应用于动物研究的化学传感技术。该设备采用一种被称为快速扫描循环伏安的方法，在大脑内施加一个局部电压变化，将电子短暂拉离特定的神经递质，从而产生可以测量的电流。神经递质是大脑中激活或抑制神经元的化学物质，每个神经递质分子生成的电化学签名不同，每隔 10 毫秒，就可以根据签名来识别神经递质并估测它的浓度。研究团队已经利用大鼠和猪对 Harmoni 系统的一部分进行了测试。手术中，他们先通过功能性磁共振成像技术找到对植入部位的电脉冲作出响应的大脑区域，然后在此插入化学和电子传感器，就能够合成一幅显示神经元如何受激并释放出何种神经递质作为响应的图像。动物实验的初步结果表明，通过刺激底丘脑核， Harmoni 能够测量出大脑尾状核中神经递质多巴胺水平的上升。而这正是建议用深部脑刺激法治疗帕金森氏病采用的机制之一。该设备的人体试验也在逐步推进中。但研究项目负责人、梅奥诊所的神经外科医生 Kendall Lee 表示，这项研究还处于早期阶段，他们正设法让记录电极更耐用，同时让设备更加小型化，以便能够植入患者体内。研究的合作者、孟菲斯大学神经科学家 Charles Blaha 强调，还需要深入了解大脑的健康和紊乱状态分别用何种电化学签名来描述，以及如何刺激大脑才能使其保持健康模式。

DNA序列变异与那些改变基因表达水平、导致性状出现数量差异的因素和表观遗传状态密切相关。 人与人之间由于多种性状（例如身高、头发颜色、行为和疾病易感性）的不同而有所差异。而遗传因素（先天性）和环境因素（后天性）是导致这种差异的“罪魁祸首”。近年来，大规模的遗传研究已经在人群中确定了成千上万个与不同性状密切相关的特殊DNA变异。然而，这些研究都没有回答一个关键问题：绝大多数DNA变异是通过何种方式来改变细胞行为、引起特殊性状（例如身高）出现差异的？本期期刊中的三篇文章（第750页由Kasowski等人撰写的文章，第744页由Kilpinen等人撰写的文章，第747页由McVicker等人撰写的文章）向我们提供了一个研究框架，以便于研究者们探索人群中遗传变异与性状差异之间关联性的潜在机制。特别值得一提的是，他们发现DNA变异可通过序列特异性的转录因子活性，影响一种名为表观遗传学（epigenetics）的基因调控机制。在过去的10年里，遗传学领域中最重要的研究发现之一是：绝大部分与性状相关联的DNA变异都存在于一些曾经被称为“垃圾DNA”的基因组区域中；这些基因组区域之所以被称为“垃圾DNA”，是因为它们不能编码蛋白质。我们现在已经了解到，这些基因组区域含有一些调控性遗传因素，能够控制特定的基因在何时、何处、以何种程度进行表达，从而生成功能性的RNA与蛋白质产物。因此，大多数性状相关性DNA变异改变的并不是基因本身，而是改变了那些控制基因表达过程的调控性遗传因素。在过去的3年里，研究者们已经认识到一些基因调控性变异与性状（例如血胆固醇浓度）和疾病（例如糖尿病、骨关节炎、前列腺癌）密切相关。尽管我们获得了如此傲人的研究进展，但是大多数调节性变异究竟是如何改变基因表达的——我们还知之甚少。众所周知，表观遗传学机制能够调控可遗传性的基因表达过程；但通常认为这种调控机制不依赖于DNA序列。DNA被包裹在一种名为染色质的三维结构中，而染色质的基本重复单位是核小体（nucleosome），它的组成结构为一条长约146个核苷酸的DNA，周围环绕着由名为组蛋白（histone）的专门蛋白组成的八聚体。这八个组蛋白的氨基酸“尾部”均从核小体上突出来，而这些尾部上的特殊氨基酸在各种核酶的催化作用下，会出现各种各样的化学修饰，例如甲基化、乙酰化或磷酸化。“组蛋白密码假说（histone code hypothesis）”认为，组蛋白尾部修饰（表观遗传标志）的特定组合与可增加或降低基因表达水平的转录因子之间存在着相关性。Kasowski等人、Kilpinen等人以及McVicker等人采集了众多个体和三口之家成员的类淋巴母细胞系，并对这些细胞系的各种数据进行了综合性分析。他们指出，组蛋白尾部修饰在人群中存在着高度差异性，但是可跨代遗传。这些研究确定了数百个与组蛋白尾部修饰差异及基因表达差异都相关的DNA变异，从而说明遗传因素能够调节表观遗传学因素对基因调控的效应。但是DNA序列变异是如何影响组蛋白尾部化学修饰的呢？这三项研究均指出，转录因子的活性是其中缺失的一个重要环节。大多数转录因子可直接结合到DNA上，且每种转录因子都倾向于结合特定的DNA序列。一些DNA变异能够极大地改变转录因子对特定基因组区域的结合能力，因而影响基因的转录过程。Kasowski等人、Kilpinen等人与McVicker等人借用一些经过计算机预测和实证确定了的转录因子结合资料，从而确定了数百个影响转录因子结合能力的DNA变异。这些DNA变异中大多数都与组蛋白尾部修饰的差异相关联。这些研究发现提出了一种可能的机制，转录因子与DNA的结合通过这种机制，启动了组蛋白修饰酶的招募，从而确定了组蛋白尾部的修饰类型。因此，一个可能的模式（下图）是，性状相关性DNA变异（大多数变异在本质上属于基因调控性变异）影响了转录因子的招募过程及其与DNA的结合过程。转录因子结合的差异能够导致各种各样的组蛋白尾部修饰，可共同影响基因表达。而基因表达的差异则表现为性状的差异。 人类性状的差异。 (A)导致人类性状（例如身高）存在差异的部分原因是——影响多种基因表达水平的遗传变异之间存在的联合效应。(B)在某个特殊的基因组区域上，某种核苷酸，例如腺嘌呤（A）使DNA容易被接近，从而促进DNA与转录因子的结合。这一步骤可引起组蛋白尾部修饰，形成一种有利于邻近基因表达的染色质环境。(C)在同一个基因组区域中，变异的核苷酸，例如鸟嘌呤（G）与转录因子的结合能力较低，从而形成了一种不利于基因表达的染色质环境。Pol II：聚合酶II（polymerase II） 这三项研究的部分研究结果非常独特；其中McVicker等人指出，单个DNA变异就能够影响多个相关基因组区域中的组蛋白修饰情况，从而提示了它们之间的功能学关联。Kasowski等人发现，个人的血统情况决定了哪些基因组区域会产生基因推动下的染色质标记可变性。Kilpinen等人指出，DNA变异的协同效应除了能影响转录因子结合与组蛋白尾部修饰以外，还可以影响基因调节过程的其它方面，例如转录速率。有趣的是，这三项研究均发现，许多DNA变异与转录因子结合及组蛋白尾部修饰的可变性相关，但是却与基因表达水平的可变性无关。这就提示我们，机体内存在着大量的非间接性调控变异；且/或存在着广泛性调控机制，以补充调控性遗传变异的效应；且/或一些转录因子结合事件的基因调控效应只有在某些特殊的、未被细胞培养实验发现的环境条件下才会表现得比较明显。Kasowsk i等人、Kilpinen 等人以及 McVicker 等人所发表的文章为探明影响复杂性状与疾病的遗传机制提供了新的视角，同时也阐明了基因调控的基本过程，但是他们并没有解答这两个问题中的任何一个。例如，正如三篇文章的作者所强调的那样，并不是所有的调控性遗传变异都能引起性状的差异，或者甚至基因表达的差异。对于性状可变性或疾病风险而言，为什么一些调控性DNA变异会比其它遗传变异更加重要呢？为了回答这个问题以及其它相关的问题，我们还需要进行更多的研究，但是这些研究让我们在探索之路上前行了一步，也向我们提供了一个深入研究该主题的框架。

日前，德国慕尼黑大学的研究人员发现，一个离子通道如果出现缺损，会增加心律不齐的风险。科学家有望在此基础上研制出治疗心律失常的药物。 心脏拥有自己的“起搏器”，这种特殊的起搏细胞位于右心房的窦房结内。在起搏细胞膜的表面上有一种特殊的蛋白质，名为“超极化激活环核苷酸门控通道”（HCN）。这种离子通道通过允许某种特定类型的离子依靠电化学梯度穿过该通道，来帮助细胞建立和控制质膜间的微弱电压压差。根据连续不断的电压压差，这一“起搏器”就可以控制心脏的收缩和舒张。HCN 离子通道有四种子类型。其中，HCN4 承担了流经 HCN 通道约 80% 的离子流量，其余 20% 的离子流量是由 HCN1 和 HCN2 传递的。目前，医学界对 HCN2 和 HCN4 开展了大量研究，但对 HCN1 对心律的影响仍知之甚少。研究人员借助新的实验仪器首次发现，HCN1 不仅能够产生电流脉冲，而且在窦房结内的电流传输中起着重要作用。HCN1 缺损会使起搏细胞的正常工作受阻，从而增加心律不齐的风险。慕尼黑大学医学院教授科里斯蒂安·瓦尔－肖特说：“通过遥感监测的心电图仪，我们在人体内已观测到这一现象。”研究人员表示，这一发现不仅为研制治疗心律失常的药物带来了希望，而且由于HCN1也存在于大脑的神经细胞中，在此基础上，医生有望控制神经炎的发病风险，并探索癫痫、慢性疼痛及抑郁症的治疗方法。

在马里的 9 月，Louka Coulibaly 站在一个混凝土建筑的阴影下，对十几个男人和女人进行指导。 Coulibaly 是当地的医疗主管，他分发了很多尼龙背包，里面装有药袋、塑料杯、瓷研钵和研杵。中午，人们将这些背包装起来，回到各自的村庄。第二天，他们和该地区大约 1400 名卫生工作人员将会在公共场所设置摊点。他们会混合和捣碎这些药，在杯中将其溶于水，然后将这些苦涩的液体交给 16.4 万名儿童。这份努力是一项广泛活动的一部分，该活动旨在通过向非洲儿童提供通常用于治疗疟疾的药物来预防这种疾病。来自马里、多哥、尼日利亚和塞内加尔等国家的将近 120 万健康儿童在雨季（7 月到 11 月）接受了这些药物。这些国家的政府正在部署这种药物干预，该行动被称为季节性疟疾化学预防（SMC），美国、联合国、药物救助组织无国界医生（MSF）都会向其提供资金支持。在预防疟疾的措施中，抗疟疾药物的使用由来已久。不过，公共卫生官员长期指导疟疾流行地区的人们避免服用预防性药物，部分原因是担心很多人长期服用该药物会导致疟原虫对其产生耐药性。这种风险尚未消失。事实上，科学家非常希望 SMC 可以推进全世界范围内的药物预防。但没有人知道这一目标何时会实现，或许至少需要5年。届时， SMC 将有能力阻止 880 万的病例发生以及每年 8 万的死亡病例。“生活是一场冒险。”在 MSF 负责训练当地卫生人员的马里人 Coulibaly 说，“如果你不冒险，就不会赢。”“SMC 是可行的。”MSF 疟疾化学预防技术顾问 Estrella Lasry 表示，“但是它需要组织、一系列的步骤和金钱来支持它。”背离初衷的尝试 以前在大规模疟疾化学预防方面的努力提供了经验教训。20 世纪 50 年代，英国殖民医学服务中心的疟疾研究员 David Clyde 向坦桑尼亚的村民提供过药物乙胺嘧啶。当时，乙胺嘧啶可以强效治疗疟疾。然而，使用该药物后，最初疟疾患病率下降，5 个月后，该药物对 37% 的感染病例失效。8 年后，疟疾对乙胺嘧啶的耐药性散布开来：最初使用药物的村庄之外方圆 25 公里的区域中，高达 40% 的感染病例对乙胺嘧啶没有反应。 20 世纪 60 年代的尝试带来了更大的教训：科学家试图向食盐中添加药物氯喹。但是当这些食盐在圭亚那和巴西上市后，由于氯喹会引起皮肤瘙痒，而人们只选择符合口味的食盐，致使很多人体内只含有少于治疗水平的药物，这不足以减少疟疾，却足以使疟原虫产生耐药性。“这场食盐的战役是一场灾难。”美国马里兰大学医学院的疟疾学家 Christopher Plowe 如是说。第二次机会 马里的巴马科大学疟疾学家 Alassane Dicko 在 2001 年时还是 Plowe 实验室中的一名研究生，当时他开始认真思考如何重振化学预防。Dicko 认为，那些耐药性尚未普遍的地区可以使用老的抗疟药物。他希望通过季节性地让那些未感染的儿童使用混合药物，从而避免一些过去犯过的错误。在混合药物下，疟原虫需要突变才能生存。而这些突变是有代价的，因此在旱季移除药物的一些选择性压力，可以使那些对治疗仍敏感的寄生虫胜过那些有耐药性的寄生虫。Dicko 建议使用周效磺胺和乙胺嘧啶的混合药物（被称为 SP），科学家认为该药物在长期内将相对安全。2002 年，他的团队在马里的镇定剂对照实验中使用 SP 为 130 名儿童治疗了两个月，疟疾病例减少了 68%。其他西非科学家也紧随其后，包括塞内加尔研究员 Badara Cissé 与其博士导师——伦敦卫生和热带医学院的疟疾学家 Brian Greenwood。2008 年比尔与梅琳达·盖茨基金会向其提供了 450 万美元的资金，Cissé 和同事开展了一项尚未发表的为期3年的研究 SP 与药物阿莫地喹的临床试验。他们治疗了将近 20 万名 10 岁以下的儿童，并发现与对照组相比，其疟疾患病率减少了 83%。其他非洲国家的小型试验也有相似的结果。缓慢的进程 SMC 实施的阻力来自人们对耐药性的忧虑。不过 2012 年，SMC 最终赢得了大多数官员的支持。科克伦协作组织分析了塞内加尔、马里、布基纳法索、加纳和冈比亚等国的试验结果，进而得出结论称， SMC 可以阻止疟疾季节性暴发地区超过 3/4 的病例。在试验中，寄生虫耐药性和免疫力降低等副作用的迹象都是极小的。预防疟疾的成本比治疗费用小得多。每名儿童每月的化学预防费用是 1.5 美元。2012 年 11 月，WHO 发布了 SMC 实施纲略，使各国可以从国际组织申请资金。然而，实施计划面临很大挑战。塞内加尔国家疟疾控制项目的药品采购负责人 Mamadou Lamine Diouf 称，从 7 月和 8 月开始，每个月计划应有将近 60 万名儿童得到药物。不过他和负责药品费用的美国机构低估了将老式药物制成新药所耗费的时间。到 11 月初，卫生人员仅为 5.3 万名儿童提供了药物。“我们在边做边学。”Diouf 称，“现在我们知道如果不控制好这条长供应链，什么都不可能实现。”除此之外，研究人员需要持续关注寄生虫的耐药性是否在增加。为使这场战役获得长久的效果，化学预防产生的作用必须要比寄生虫获得耐药性的速度更快。支持者希望这些治疗可以在未来几年中摧毁大多数疟原虫，降低感染率，并在其耐药性开始蔓延时仍保持低感染率。华盛顿卫生政策智库——疾病动态、经济和政策中心主任 Ramanan Laxminarayan 对此持怀疑态度。他预测，这种不完美的计划实施将不会取得临床试验的那种效果，而最终疟疾还会卷土重来。伦敦卫生和热带医学院的疟疾研究人员 Paul Milligan 称，重要的是，资助机构必须支持后续评估，以关注所产生的意想不到的影响。“如果我们只顾着往前走，而不实施后续监测，那我们就有重复以前所有错误的风险。”Milligan 提醒道。

一项研究发现，在多数动物研究机构小鼠生活的地方的温度可能扭曲癌症免疫疗法研究的结果。 小鼠天然地寻找温暖的巢环境从而让产热代谢活动的能量开支最小化，并且已知健康的小鼠喜爱 30 到 31 摄氏度的环境温度。然而，大多数动物研究机构的实验室小鼠生活在 20 到 26 摄氏度的环境中，这部分是为了减少对笼子清洁的要求并且增加技术人员的舒适度。尽管低于最优的温度导致了轻微的冷压力，实验室小鼠通常维持了正常的体温。为了确定这种温度不一致是否可能影响疾病病程，来自罗斯韦尔帕克癌症研究所的科学家们比较了生活在 22-23 摄氏度或 30-31 摄氏度的几个常见癌症小鼠模型的肿瘤形成、生长率和转移。研究人员报告说，生活在30摄氏度的小鼠的4种不同类型的移植肿瘤比生活在22度的小鼠的肿瘤生长更缓慢，即便这两组小鼠都维持了正常体温。类似地，致癌物引发的肿瘤和一个移植的乳腺肿瘤向肺转移在更高温度生活的小鼠身上得到了更好的控制。研究人员报告说，在30摄氏度的这种改善的肿瘤生长控制可能是被适应性免疫应答的相应增加调控的，其证据是杀手淋巴T细胞在肿瘤内部增加，而在免疫抑制细胞内减少。研究人员提出，由于冷压力可能转移用于产热的能量，并且抑制抗癌免疫应答，环境温度可能影响实验室小鼠对实验性癌症免疫疗法的响应。

研究人员发现可以通过靶向一些分子，令癌细胞进入沉默状态 所有类型的癌症中一种最常见的突变基因就是 p53 基因。然而不幸的是这种基因很难用药物直接靶向。 近期一个由 Weill Cornell 医学院Lewis Cantley博士等人领导的多机构研究团队发现了一个酶家族，对于 p53 遗传突变的癌症发生至关重要。利用新型药物靶向这些酶，也许能阻止 p53 突变的癌症生长，从而惠及大量的肿瘤患者，包括乳腺癌，卵巢癌，肺癌，大肠癌和脑瘤患者。 这一研究成果公布在11月7日的Cell杂志上，研究人员指出当细胞丢失 p53 的时候，两种细胞内的酶：II型磷脂酰肌醇-5-磷酸- 4 -激酶 α 和 β （II型 PIP激酶） 就成为了癌细胞生长所必不可少的元素，“超过一半的癌症失去了 p53 这个基因，令这些癌症肆无忌惮的生长。” 研究人员发现， II型PIP激酶对于是正常细胞的生长并不重要，但是对于 p53 突变或丢失的细胞生长却必不可少。科学家在动物实验和人类癌细胞实验室研究中发现，靶向这些分子能有效地关闭 p53 突变癌症的增长。 虽然这项研究是在人类乳腺癌细胞中进行的，但研究人员相信II型PIP激酶抑制剂能阻断与 p53 基因突变或缺失有关癌症的生长。 “在正常人体细胞或小鼠中剔除II型PIP激酶基本上不会影响细胞的存活，这表明这些酶抑制剂毒性并不大，”文章通讯作者，Weill Cornell 医学院Cantley博士说。 Cantley博士等人正在努力开发能关闭这些激酶的药物，“研发II型PIP激酶抑制剂也许能逆转 p53 突变的癌症， ”他说。 关键关联 Cantley博士是著名的细胞生物学家、生物化学家，他的主要贡献是对PI-3激酶的酶的发现和研究，这对了解癌症和糖尿病十分重要。2013年获生命科学突破奖。 PI 3 -激酶（ PI3K ）与多种细胞功能有关，比如细胞生长和增殖，大多数癌症是通过一个或多个机制激活 PI3K 。Cantley博士的发现有助于个性化癌症疗法的发展。 PI3K 的活性在某些情况下与II型PIP激酶有关，因此在这项研究中，Cantley博士希望能理解这些酶的功能。研究人员知道乳腺癌的一个亚型能表达这些分子，由此他们在更具侵袭性的肿瘤：HER2阳性乳腺癌中寻找这些酶的作用。 结果研究人员发现这种酶在具有健康 p53 的细胞中是沉默的， p53 的关键作用之一就是“拯救”产生过量活性氧（ROS）的细胞，ROS 是细胞增长过快的副产品。ROS 引起的氧化应激会破坏细胞结构，因此 p53 努力减少受影响细胞内的 ROS 。“但是，如果ROS水平超过了 p53 的处理能力，那么 p53 就会启动第二个功能——杀死细胞， ” Cantley博士说。 “这就是为什么癌细胞需要剔除 p53 基因，如果 p53 基因突变或消失，那么细胞就能保持一个非常高的速度进行增长， ”他说，“然后 ROS 开始损伤基因，令癌症更加具有侵袭性。 ” II型PIP激酶是 p53 的备份救援系统，但它们只会在确保细胞不会死亡的基础上减少 ROS。 （过多的ROS也会杀死细胞）。 这也就是说癌细胞变得“依赖于这些激酶才能生长， ” Cantley说。