Nature：HPV，性、癌症与病毒的混合体

人乳头瘤病毒在透射电子显微镜下的形态。对 HPV 的新认识能够帮助医生治疗癌症，并最终依靠疫苗有效防治癌症。

Maura Gillison 漫步在美国约翰斯·霍普金斯大学的校园里，思考着她关于人乳头瘤病毒（ HPV ）的最新发现。这是一种无处不在的病原体，几乎所有人都会被其感染，而她发现有证据证明 HPV 是导致美国每年成千上万人患上喉癌的元凶。 Gillison 碰巧遇到了学校癌症中心负责人，后者听完她的发现后沉默地盯着她。 Gillison 回忆道：“在那一刻我确信我的研究能够引起别人极大的兴趣，并且具有极大的研究价值。”

数据收集

专家曾认为 HPV 除了导致宫颈癌和与生殖器相关的癌症之外没有别的危害。 Gillison 为此精心开展了一项人口研究，将癌症病人与健康个体作对比。共有 300 人参与研究，而 Gillison 在7年的研究历程中从未看过数据一眼。她说：“我的原则是在所有数据都收集完毕之前耐心等待，等得到所有数据再一气呵成完成分析工作。”

直到 2005 年 Gillison 才完成了数据的收集，在用 1 个小时分析数据之后她发现：头颈癌患者的嘴和喉咙感染 HPV 的几率是健康个体的 15 倍。这一发现佐证了 Gillison 早期的猜想，还揭示了 HPV 的 DNA 如何将自身与喉咙细胞的细胞核相结合，又如何借此产生致癌蛋白质。此后， Gillison 与其他研究者收集到大量证据以证明大部分头颈癌是由 HPV 引发，并且头颈癌的发病率一直在上升。

目前还没有有效的检查方法用来检测由 HPV 引发的头颈癌，而可用于商业用途的 HPV 疫苗仍然仅面向26岁以下的患者——尽管有证据证明该疫苗可以有效保护所有年龄段的成年人免受头颈癌的痛苦。此外，如果 HPV 可以渗入到口腔与喉咙的细胞黏膜中，那它的影响范围到底有多大？有证据显示 HPV 还是其他更普遍的癌症例如肺癌的风险因素之一。研究者与医生需要更进一步地了解 HPV 引发癌症的方式，并且找到预防和治疗相关癌症的方法。

直到 20 世纪 90 年代后期，绝大多数口咽癌被归因于过度饮酒与吸烟，患者大都是 50 岁左右的男人，有 30 多年的吸烟或饮酒史。但研究人员随后发现， 40 岁左右的马拉松运动员和一些生活习惯良好的人也患有此类癌症。此外，当接受化疗和放疗之后，这些病人的存活率比头颈癌患者的存活率要高。这种不匹配的情况同样也在实验室内发生，研究者在做活组织切片检查时发现：患有癌症的部位与其他健康细胞相比有微小差异，肿瘤通常情况下是从细胞表面开始扩散，而口咽部位肿瘤却是从扁桃体缝隙深处开始扩散。随着肿瘤越来越缺少，一种被称为 p53 的蛋白质发生突变，口咽癌就此病发。

发病机理

Gillison 最早于1996年开始对相关问题开展研究。她从约翰斯·霍普金斯大学头颈癌中心获取肿瘤样本，经过分析后发现，25% 的样本中含有 HPV 。她仔细研究了 HPV 在肿瘤早期、中期以及晚期三个阶段的状态，发现它与癌症密切相关。 HPV 的 DNA 会渗入到肿瘤中并产生两种强力的肿瘤蛋白，这预示着 HPV 是引发癌症的病因。

她与同事在 2000 年发布的一份研究报告中证明： HPV 阳性口咽癌是一种独特的癌症，它会从扁桃体的内部扩散；其 DNA 深植于扁桃体细胞的细胞核内部而非细胞周围； HPV 阳性癌症的 p53 突变少于 HPV 阴性癌症；与吸烟和饮酒关系不大；治疗存活率更高。但是许多肿瘤学家对此持怀疑态度，有些人认为 HPV 可能只是诱发头颈癌的一种风险因素而非成因，还有人认为 Gillison 的研究结果很可能受到污染物的影响。

2007 年， Gillison 公布了她历时7年的人口研究成果，又于第二年发布了一份研究报告证明 HPV 阳性口腔癌与 HPV 阴性口腔癌具有完全不同的风险来源。 HPV 阳性癌症患者一般性伴侣较多，但与吸烟和饮酒没有统计关联性；与此相反， HPV 阴性癌症患者一般都有酗酒和吸烟的习惯，但与他们的性行为无关。 Gillison 说：“这完全是两种不同的疾病，或许看上去很相似，但我知道两者的发病原理完全不同。”

自此之后，所有对 Gillison 研究的怀疑都烟消云散。2007 年，世界卫生组织下属的位于法国里昂市的国际癌症研究机构宣布，有充分的证据表明 HPV 是引发一类口腔癌的病因，口腔癌症研究学界很快也认可了 Gillison 的研究成果。口腔癌患者的数量过去 30 年一直在增长。目前，美国每年有 1 万例，到 2030 年可能会增加到每年 1.6 万例，绝大部分由 HPV 引发。在欧洲，过去 10 到 15 年， HPV 阳性口腔癌的病例数量增长了近 4 倍。从世界范围看，根据癌症中心的报告，45% 至 90% 的口腔癌由 HPV 引发。尽管发病率逐步上升的原因还不清楚，但人们越来越多的性伴侣或许是原因之一。

目前已知 HPV 引发喉癌的方式与引发宫颈癌的方式一致：将自身的 DNA 与健康细胞的细胞核相结合，利用细胞生产出两种有害蛋白 E6 和 E7。这两种有害蛋白会附着在两种重要的肿瘤抑制蛋白 p53 和 pRb 上，并关闭它们的功能。pRb 可以防止过度的细胞生长，没有它便无法检测细胞的增殖。而 p53 则能够在细胞 DNA 受损时捕捉到细胞分裂的周期，要么促使该细胞的 DNA 修复自身，要么让该细胞彻底死亡，若 p53 无法发挥功能，即便细胞的 DNA 受损仍然能够疯狂地进行复制。

在 HPV 阳性癌症病例中，虽然病毒会关闭 p53 的功能，但不会影响到 p53 的基因，人体仍然能够不断地产生正常的 p53 。但 HPV 阴性癌症则不然， p53 的基因会发生突变，并产生没有任何功能的蛋白，这也是为何 HPV 阳性口腔癌患者更易治疗的原因。

预防和治疗

早期证据显示：治疗 HPV 阳性癌症时，化疗与放疗可能会在某种程度上重新激发 p53 的功能，使它与肿瘤进行抗争。 HPV 阳性癌症比 HPV 阴性癌症容易治疗的原因还有很多，例如 HPV 阳性癌症患者通常比 HPV 阴性癌症患者更加健康，阳性患者可能更加年轻，不吸烟和不饮酒，并且更愿意遵从医嘱。 HPV 阳性癌症患者更易治疗的事实促使临床医生寻求采用不同手段治疗 HPV 阳性癌症。

当前治疗口腔癌的标准手段是放疗和服用铂化合物的混合药物—— 一种有毒的、强效的化疗药物。这种治疗方法会产生很多副作用，包括对喉头和喉咙的损伤，影响患者的语言与吞咽能力。此外，接受治疗后的3年内， HPV 阳性癌症患者存活的可能性比 HPV 阴性癌症患者存活的可能性高 58%，因此临床医生对因治疗所产生的长期副作用感到忧虑，并努力开发新的技术手段，包括对人体损伤更低的化疗手段。

研究者还将目光投向癌症的预防工作，希望在源头上遏制癌症。与 HPV 相关的口腔癌症中超过90%由 HPV-16 引发，这是一种特别危险的病毒，是宫颈癌的病因。目前共有两种疫苗用于防范 HPV-16 病毒，分别是默克公司的加德西疫苗以及葛兰素史克公司的卉妍康疫苗。

然而，影响政府批准使用疫苗预防口腔癌的主要障碍在于：目前，没有方法可以证明疫苗能够起到作用。在治疗宫颈癌时，医生会从患者的子宫颈提取一部分细胞，观察癌细胞的扩散，但 HPV 阳性口腔癌症深植于患者扁桃体的内部，因此很难检测癌细胞的活动。

研究者还在研究 HPV 是否还会引发其他类型的癌症，比如肺癌。虽然过去数十年间吸烟是引发肺癌的主因，但 15% 至 20% 的男性肺癌患者与 50% 的女性肺癌患者从未吸烟。一份于 2001 年发布的论文显示，在 141 名癌症患者中，研究者从 55% 的患者体内检测到 HPV 的 DNA ，而在 60 名健康个体中，该比例仅有 27%。医生推断 HPV 在其中起到重要作用。虽然还有许多挑战， Gillison 仍然对头颈癌的治疗持乐观态度，她认为对 HPV 的新认识能够帮助医生治疗癌症，并最终依靠疫苗有效防治癌症。