Cell：华裔杰出青年解析B类GPCR结构

2013-11-28 来源：ebiotrade 作者：koo 503 0

收藏(0)

日前，来自索尔克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）的科学家与斯克利普斯研究所（Scripps Research Institute）合作，破解了一个 B 类 G 蛋白偶联受体完整的肽-受体复合物构象模型，这一复合物的结构特征将有助于深入探索受体激活作用机制，以及激动剂与拮抗剂功能差异的分子基础。

相关研究论文刊登在了 近期出版的《细胞》（Cell）杂志上。文章的通讯作者是 索尔克生物研究所 王磊（Lei Wang）研究员，其早年毕业于北京大学，曾因在试验中成功地用人工方法扩充了生物体的遗传密码，获得了《Science》杂志评出“世界杰出青年科学家奖”称号。

B 类 G 蛋白偶联受体

G蛋白偶联受体（GPCRs） 是一类与 G 蛋白有信号连接的受体家族，定位在细胞膜上感知各种细胞外分子，调控着细胞对激素，神经递质的大部分应答，以及视觉，嗅觉，味觉等。目前药物市场上至少有一半的小分子药物是 GPCR 的激活剂或者拮抗剂。其相关研究成果获得了去年的诺贝尔化学奖。

G蛋白偶联受体共分为 A、B、C、D、E、F 六类（Class），但之前的研究集中于 A 类（如肾上腺素受体、多巴胺受体、组胺受体、阿片受体、血管紧张素受体等），作用于 B 类 G 蛋白偶联受体受体的药物却很少，并且都是注射剂（如GLP-1 类似物 exenatide、甲状旁腺激素 teriparatide 等）。

CRF1R 受体作用机制

目前对通过天然肽激动剂调控 B 类 G 蛋白偶联受体的分子决定因素，知之甚少，为了探索这方面的内容，在这篇文章中研究人员针对I型促肾上腺皮质激素释放因子受体（Corticotropin- releasing factor receptors，CRF1R）与其天然肽配体之间的相互作用展开了分析。

研究人员在活细胞膜中天然受体里插入了人工氨基酸光化学与新化学探针，从配体-受体相互作用中发现了 44 个分子间空间作用。

将这些数据 结合近期获得的CRF1R跨膜结构域晶体结构，以及已有的细胞外结构域数据进行分析，研究人员获得了一个完整的肽-受体复合物构象模型。这一复合物的结构特征将有助于深入探索受体激活作用机制，以及激动剂与拮抗剂功能差异的分子基础。

B 类 GPCR 的晶体结构

在过去的十年间，科学家们通过X射线结晶技术推导出了不少 G 蛋白偶联受体的结构，B类受体与A类受体具有很大的不同，因为它们在细胞膜内外都有关键的功能结构域，因此来自 A 类受体的研究经验不完全适用于此类受体。

近期科学家们破解了人胰高血糖素G蛋白偶联受体受体的三维原子结构，这种受体主要存在于肝，肾细胞中，能用于调控血液中的葡萄糖水平，是潜在的II型糖尿病治疗药物的靶标。