日前，研究人员在《科学》（Science）杂志上报告说，他们培育出世界首批“重鼠（heavy mouse）”，这些实验鼠体内富含不具有放射性的两种重同位素。研究人员说，这一成果帮助揭示了骨骼的形成过程，也将有助于培育不被排异的移植用人体组织器官。论文第一作者、英国剑桥大学（University of Cambridge）的周咏莹博士表示，他们在普通鼠粮中加入含有碳－13和氮－15同位素的蛋白质成分，喂养刚成年的雌鼠3周左右，培育出了“重鼠”。它们表现得与普通实验鼠没有分别，唯一不同是能随意吃鼠粮，因此“长得有点胖”。3周后，这些“重鼠”被“人道毁灭”，以取出它们的身体组织供实验使用。研究人员说，这种培育方法虽然简单，但此前从未有人想到可以这么做。周咏莹说，一般的物质重同位素含量极少，如人体中碳－13只有1％，氮－15则只有0.4％，因此只能接受最简单的一维核磁共振检测。而“重鼠”体内两种重同位素的含量介于20％至30％，可以用二维核磁共振“更深入地窥探身体组织里的分子结构”，比如碳原子之间的距离及碳原子附近有什么氮原子等。在实验中，周咏莹等人利用“重鼠”的二维核磁共振谱作为标准，不断改良优化成骨细胞的培育方法，最终“这些成骨细胞制造出来的细胞外基质和真正的骨骼在分子结构层面非常相似”。研究人员说，他们希望利用这一成果来培育与自然组织“实际相同”的生物组织，供研究使用，减少实验动物的使用需求。这一技术也有望用来培育不受排异的移植用人体组织如心脏瓣膜等。目前实验室中制造的人工组织与真正的生物组织看似相同，但实际上在原子尺度上有差异，因此移植时会出现免疫排异问题。而利用重同位素与核磁共振技术，科学家对生物组织的分析从纳米尺度跨入原子尺度，因此有可能培育出原子尺度也基本相同的组织器官，从而提高移植成功率。此外，周咏莹等人还在实验中发现了一种促进骨骼形成的分子PAR。教科书里对该分子的说明是，PAR存在于细胞内部，主要功用是协助修复细胞核里的脱氧核糖核酸。但新研究表明，PAR也存在于细胞以外的地方，“可能协助成长中的骨骼矿化，也可能助长患病的心脏动脉钙化”。

美国梅奥诊所研究人员近日报告说，他们用超高剂量、经过处理的麻疹病毒“治愈”了一名美国妇女的晚期多发性骨髓瘤。不过，研究人员也强调，这一疗法仍处于人体试验的最初阶段。据新一期《梅奥诊所学报》介绍，接受治疗前，这名49岁女性的癌变已经扩散至全身，其中前额长出一个直径3厘米的肿瘤。研究人员开发的麻疹病毒疗法会有选择性地杀灭骨髓瘤浆细胞。这名女性打过一针后即获得“完全缓解”，至今已保持了6个多月。另一名罹患多发性骨髓瘤的65岁女性经过同样治疗后却未获得理想效果。不过研究人员称，成像技术清楚地表明，被注射入的麻疹病毒仍有针对性攻击了该女性的骨髓瘤浆细胞。需要强调的是，通常麻疹疫苗只包含1万单位的麻疹病毒，而此次研究中的两名患者此前基本没有接触过麻疹，她们从100万单位的病毒量开始治疗，最终加大至1000亿单位的病毒量时才见到效果，如此大的病毒量足以为1000万人提供麻疹疫苗接种。研究人员说，这两名患者的肿瘤扩散已无其他治疗选择，才接受这一实验性疗法。对于这一成果的意义，研究人员指出，它概念性表明“病毒疗法”、即以病毒感染并摧毁癌细胞但同时不伤害正常组织这种方法，能够有效治疗致命的多发性骨髓瘤。病毒疗法可追溯至上世纪50年代，迄今已有成千上万名癌症患者利用不同的病毒进行治疗，但这是第一次有肿瘤扩散患者获得完全缓解。《梅奥诊所学报》在配发的一篇社论中说：“这些结果令人激动，它们最终验证了这类疗法的临床潜力。不过，还有更多工作有待完成。”

尽管屡屡遭受失败的打击，但是免疫学家们还是没有气馁，继续寻找治疗自身免疫性疾病（autoimmune diseases）的精确靶向治疗方法（targeted therapies）。统计学家Ed Wiley居住在美国科罗拉多州Boulder地区的郊外， 1997年，他在得知自己患上了1型糖尿病后，就开始非常注意饮食、血糖、以及他身上佩带的胰岛素泵每天的运行程序。Wiley每天的工作就是处理大数据，做数据分析，他也已经习惯了这种时刻保持警惕的生活状态。每天如何确保输注合适剂量的胰岛素比他做科学研究还要有技巧，可是与其他的糖尿病患者一样，Wiley的血糖控制也不可避免地变得越来越差。到了2008年，Wiley的病情用他自己的话来说已经到了“用胰岛素再也不起作用”的地步了。由于缺乏合适的治疗手段，Wiley发生了非常严重的高血糖危相，随时都有发生酮症酸中毒的危险，也有可能会终身残疾。按照内分泌专科医生的建议，Wiley参加了一项新药临床试验，这款药物就是BHT-3021。虽然BHT-3021是一款疫苗，但是它并不会刺激人体产生免疫反应，它的作用反而是抑制免疫反应，阻止机体免疫系统继续攻击分泌胰岛素的胰岛β细胞。最终目的就是诱导免疫耐受（immune tolerance）形成。对于多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）、风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）以及红斑狼疮（lupus）这类自身免疫性疾病，治疗原则都是使用药物全面抑制患者的免疫机能。但是这些免疫抑制剂类药物在治疗疾病的同时也会带来危及生命的感染等问题，而且这些药物也不能从病因上彻底解决自身免疫病。而免疫耐受疗法就不一样了，这种方法只针对能够与某种“致病”抗原起反应的免疫细胞。比如对于Wiley而言，这个“致病”抗原就是胰岛素前体——胰岛素原（proinsulin）。因此BHT-3021的开发者，美国斯坦福大学（Stanford University in California）的免疫学家Larry Steinman就想到：“既然我们只需要让免疫系统耐受一种抗原，为什么要关掉整个免疫反应呢？”这就是所谓的抗原特异性免疫耐受策略（antigen-specific tolerance），其实在原理上非常简单。但是到目前为止，科学家们开展了数十次临床试验，却没有取得一次绝对意义上的成功。而且在激活免疫系统与抑制免疫系统之间存在着一个非常难以把握的、十分微妙的尺度，稍有不慎就会适得其反，就好像15年前开展的MS临床试验那样，让病情进一步加重。BHT-3021疫苗是免疫耐受疗法领域五大领军人物所开发出来的一系列新疗法中的一个，它具有非常好的前景。在针对MS患者和1型糖尿病患者开展的早期临床实验当中已经取得了非常好的试验结果。英国布里斯托大学（University of Bristol, UK）的免疫学家David Wraith是少数几个坚持开展免疫耐受治疗这方面工作的科研人员，他预测道：“在我们这个领域，有很多种方法真的都有很好的治疗效果。现在，基础科学方面的工作正在快速跟进当中。”抑制自身免疫反应虽然诱导产生免疫耐受的方法各有差异，但是其基本原理全都一样，都必须依赖抗体对（外来入侵）抗原的特异性识别能力。当细菌或病毒侵入我们人体之后，其中有很大一部分都被人体内的特化抗原呈递细胞（antigen-presenting cells, APC）给吞噬了。这些APC细胞吞噬外来病原体之后会将其中的抗原成分呈递给人体内的T细胞，我们知道T细胞是可以引发免疫反应的。这些T细胞接触抗原之后就开始增殖，进而启动一系列免疫保护反应。APC细胞除了能够激活T细胞之外，也能够将日常的免疫清除反应控制在正常范围之内，不至于引起过度的、病理性的异常免疫反应。我们人体内的细胞也都有一定的寿命，也都会不断的死亡、再生。APC细胞就能够清除这些死亡的细胞碎片，同时将这些自身抗原呈递给T细胞，但同时也会传递一系列蛋白质信号给T细胞，告诉T细胞这些都是自身抗原，对身体是无害的。可是在因为各种未知的原因发生了自身免疫性疾病之后，这种自身保护性机制却莫名其妙地的失效了。所以科学家们设计出了各种新疗法，就是要想尽办法将一些相关的抗原输送到特定的组织当中，让机体认为这些抗原是对人体无害的。到目前为止，出现的绝大部分的免疫耐受疗法都是用来治疗MS疾病的，我们知道MS是由于免疫系统对包裹在神经元细胞轴突外的、起保护作用的髓鞘（myelin sheath）进行免疫攻击而导致的一种疾病。美国芝加哥细胞大学（Northwestern University in Chicago, Illinois）的免疫学家Stephen Miller设计了一种用于治疗MS的免疫耐受疗法，他与现在在瑞士苏黎世大学医院（University Hospital Zurich in Switzerland）工作的神经学家Roland Martin一起从2009年开始，对这种免疫耐受疗法进行了临床实验。在实验治疗期间，他们收集了参加实验的患者的白细胞，然后用化学方法将七种髓鞘抗原连接到这些白细胞上，然后将这种人工处理过的白细胞重新回输到病人的体内。这些白细胞进入人体之后会继续随血液循环系统流动，到达脾脏，死亡并释放出抗原，然后APC细胞就能够捕获这些髓鞘抗原。Wraith设计的ATX-MS-1467方案则使用了四种髓鞘抗原肽段，这四种髓鞘抗原都是MS患者中最常见的致病抗原。这些抗原注入人体之后会被未成熟的APC细胞捕获，这些APC细胞还不能够激活T细胞，但是却能够使T细胞失活，或者使T细胞转变成能够维持免疫耐受状态的T细胞。波兰Lodz医学院（Medical University of Lodz in Poland）Krzysztof Selmaj科研团队也设计了一个类似的方案，他们使用了三种髓鞘抗原的肽段，这些肽段是通过贴在患者皮肤上的一块贴片输注到患者体内的。不过Steinman设计的这款糖尿病疫苗和前面这些都有所不同，Steinman没有使用蛋白质或肽段，而是使用了编码胰岛素原基因的环状的DNA分子，直接通过肌肉注射的方式将这些核酸注射到人体内。人体的肌肉细胞就可以生成胰岛素原蛋白，然后分泌出来，被APC细胞摄取，并呈递给T细胞。据Steinman介绍，通过这种方式并不会诱发危险的免疫反应，可是会诱发免疫耐受。虽然到目前为止，接受包括该方案在内的好几个免疫耐受疗法治疗的糖尿病患者总共还不到150位，可是各大企业都对这种疗法寄予了极大的期望。危险的境地这种免疫耐受疗法不仅要能够抑制过强的自身免疫反应，也必须避免让情况变得更加严重。美国西雅图市Benaroya研究院（Benaroya Research Institute in Seattle, Washington）的免疫学家Gerald Nepom就认为，在进行免疫耐受治疗时，我们必须非常小心。对免疫系统进行任何一种调节和影响都是有风险的。2006年，德国TeGenero制药公司开发了一种以抗体为基础的新型药物，他们在英国招募了6名健康的志愿者，开展了一次小规模的临床实验。这也是一种免疫耐受治疗药物，不过这种药物的作用机制并不是诱导抗原特异性的免疫耐受，可结果它非但没有抑制自身免疫反应，反倒引发了强烈的全身免疫反应，最终导致志愿者出现了多器官衰竭的危相。最终这些志愿者挽回了生命，实验人员也调整了用药剂量，不过经过这次事件之后，大家都知道了这样一个事实，免疫反应可不是好惹的。Steinman介绍说：“很多人都问我，是什么让我每天都能工作到深夜。我们是担心让免疫反应变得更糟，直到病人们稳定下来我们才能够安心。”抗原很容易引发免疫反应，而不是引发免疫耐受，这两者之间存在着一种非常微妙的平衡关系。用药剂量、给药方式、药物达到的组织靶点以及T细胞的各种不可预知的变动都会影响最终的结果。在一个开始于1998年的MS治疗临床实验工作中，临床医生们给患者们使用了一种经过人工修饰的髓鞘抗原多肽。一共有8名患者参加了实验，可是其中3人在接受治疗之后病情更进一步加重，其中还有一名患者都无法下地行走，因此该实验被迫提前结束。这3名患者经过免疫抑制治疗之后，病情得到了缓解，科研人员们最终发现，他们根据之前体外实验结果估算出来的用药剂量太大了。负责该实验的首席科学家Martin介绍说：“对于那次实验结果，我们都感到非常沮丧，也都非常震惊。”到目前为止，开展过的绝大部分免疫耐受临床实验全都是以失败告终的。2009年进行的一次MS免疫耐受治疗临床实验一共招募了612名志愿者，结果发现，这种髓鞘抗原多肽疗法的治疗效果与安慰剂没有区别。原因之一可能就是与大多数自身免疫病相关的免疫反应都会随着病情的进展，随着组织损伤不断的加重，免疫反应所识别、所攻击的自身抗原也在不断地变化。Miller早在20年前，就已经用动物模型证实了这种现象是确实存在的，他管这种现象叫做“抗原表位漂移（epitope spreading）”。Martin指出，2009年那次失败的临床实验只使用了一种抗原，而参加那次实验的志愿者们又都是MS晚期患者，对于这部分患者而言，免疫系统已经不再是导致神经损伤的最主要原因了。Wraith表示，整个免疫耐受治疗领域的科研人员们都已经从这些失败的案例中吸取了很多的经验和教训。所以最新开发的免疫耐受制剂全都是包含了好几种抗原的复合物。科研人员们也越来越关注其他因素的影响作用，比如给药方法和途径等因素。美国哈佛大学医学院（Harvard Medical School in Boston,Massachusetts）的免疫学家Christophe Benoist认为，过去开展的那些研究和实验工作更像是一场赌博。他表示：“我们过去的那一套其实就是往病人体内随便扔一两个抗原，然后就等着奇迹出现。”Richard Ransohoff是美国俄亥俄州克利夫兰临床中心（Cleveland Clinic in Ohio）的一名MS研究人员，他对最新的免疫耐受疗法充满了信心，因为这些最新的药物是根据有关抗原和T细胞的最新科研进展开发出来的。Ransohoff介绍道：“这帮新药开发人员都是经验非常丰富的，他们对整个项目的复杂程度都相当的熟悉。”不过这并不意味着科学家们已经彻底掌握了与免疫耐受相关的所有作用机制。Steinman介绍道：“我们一直在非常努力地工作。”不过Steinman也承认，他们就好像遨游在一大片无知的海洋当中，只不过这片汪洋大海里时不时会飘过一两座知识的冰山。他继续说道：“想要彻底掌握免疫耐受的机制是不可能的。我们只能边走边试。”最近开展的几个临床实验都取得了不错的实验结果。Martin的临床研究团队给9名患者注射了一次经过人工处理过的免疫细胞，不过每名患者使用的剂量都不一样，一人比一人高。从实验结果来看，这种方法是安全的，注射剂量最高的那4名患者体内识别特定自身抗原的T细胞的数量明显减少。没有参与过上述任何一次临床实验的Nepom认为：“这个实验结果非常好，是一个给我们很大信心的概念验证实验（proof-of-concept study）。”诱导产生免疫耐受为了阻止自身免疫病患者体内的免疫系统继续攻击自身组织和器官，科研人员们探索了多种诱导机体产生免疫耐受的方法，也就是与传统疫苗背道而驰的方法。最终，科学家们的目光集中到了T细胞的抗原识别机制上，即我们人体的免疫系统如何判断哪些多肽或其它分子是有害分子。Nepom还继续补充说，Selmaj那个有30名患者参与的临床实验是最有希望的一个项目。那是一个MS治疗实验，实验结果是用核磁共振对患者的大脑进行扫描来判断的，结果发现，治疗组与安慰剂组相比，患者的病情有明显的缓解，两组间的差异具有统计学意义。而且治疗组的患者病情复发的比例也非常低。由比利时Apitope公司资助的ATX-MS-1467临床实验一共招募了43名患者，这些患者接受了5次剂量逐次递增式的药物注射治疗，注射方式为皮下或皮内注射。据Wraith介绍，皮内注射组的患者MS病情控制得更好，不过在停药3个月之后又开始复发了。这次临床实验的具体数据尚未公布。Steinman的BHT-3021对照临床试验一共招募了80名患者，该实验证明BHT-3021疫苗是安全的，而且其中有一个实验组的实验结果非常好，在该注射剂量下，该组患者的胰岛素分泌量，以及特异性针对胰岛素原的T细胞的数量与对照组相比都有非常明显的差异，且该差异具有统计学意义。Wiley相信这种疫苗是有治疗效果的。据他介绍，在这个为期12周的临床实验过程当中，他又能够自己控制胰岛素的注射剂量了，而且最终取得了很好的血糖控制效果。下一步工作虽然取得了这样一些进展，但是以往众多次失败的经历还是让很多科研工作者和制药公司们心有余悸，不太敢轻易涉足这个领域。据Martin介绍，即便是取得了这么几个非常顾问人心的实验结果，还是只有少数几个多年以来一直狂热的坚守在这个领域的科研人员在继续开展这方面的工作，因为这个领域很难拿到科研经费。Martin和Selmaj正在努力为他们的新MS临床试验争取支持。Steinman和由他参与创办的美国Tolerion公司（Tolerion of Portola Valley,California）也正在四处寻找经费，他们需要2000万至3000万美元，才能够让他们的糖尿病疫苗研发工作进入下一个阶段。Steinman介绍说：“我们也不知道什么时候能够找到这笔钱，这个很难说。” Steinman的第一个糖尿病临床试验是由美国的生物技术巨头Genentech公司赞助的。但是2009年Genentech公司被瑞士制药巨头罗氏公司（Roche）收购，而罗氏制药公司对开发1型糖尿病治疗药物没有兴趣。因此公司在临床实验还没有结束之前就交回了药物许可，也终止了所有对未来工作的许诺。相比之下另外一帮人就幸运多了。Merck Serono公司也是一家瑞士公司，他们早就对Wraith的新药开展了2期临床实验。与此同时，Miller也在准备为他的原创性新产品开始1期临床实验的工作，Miller设计了一种纳米颗粒生物降解材料，他打算用这种新材料为载体运送各种抗原，而不是以血细胞为载体。Miller参与创办的美国芝加哥市的COUR制药公司也已经与两家制药公司达成了合作协议，准备开展治疗糖尿病和乳糜泄疾病（coeliac disease）的临床实验。据Nepom介绍，新一轮的临床实验应该会涉及一些具体的作用机制研究内容，因为只有这样才能够了解到我们是否选对了抗原，选对了用药剂量，选对了给药途径。对于MS或糖尿病这种疾病，科学家们以往只能够猜测是哪种（些）抗原刺激了免疫系统，导致了疾病。“说真的，这可真是个大难题。” Nepom这样评价道。免疫耐受网络（Immune Tolerance Network, ITN）是美国领导开展的一个国际合作项目，美国国立卫生研究院（NIH）每年都会为这个项目拨付大约2700万美元的科研经费，用于开展临床实验以及其他一些相关的科研工作，Nepom就是这个项目的负责人。按照他的观点，抗原耐受治疗（antigen therapies）还应该与免疫耐受药物治疗相结合。这种药物治疗与抗原治疗不同，不会抑制、改变或者破坏自身免疫病患者体内数量相对来说并不是那么多的自身免疫T细胞。这些药物只是要改变体内的T细胞平衡，让与炎症反应相关的T细胞变少一点，与免疫耐受相关的T细胞变多一点，这样就能够在不影响正常抗病原微生物免疫反应的情况下，缓解患者的自身免疫症状。可是在临床实验中发现，这种免疫疗法的疗效只能够短暂维持。所以Nepom认为将药物与抗原诱导的免疫耐受方法结合到一块可能会取得更好、更长久的治疗效果。ITN很快就会要求他们管理下的所有临床实验全部都要采纳这种联合治疗策略。Benoist也赞成道：“这肯定是一条必经之路。谁也不知道这种联合治疗方案是否会奏效。但这种策略至少是目前最为合理的一个方案。”但是并非所有人都赞成这么干。比如Miller就不认为药物治疗并不能够真的达到免疫耐受的目的，他担心联合之后会让结果难以判断。他表示：“如果你想测试免疫耐受，那就一个一个来接受测试。” Wraith也认为，联合药物之后有可能会干扰抗原疗法的疗效。但是Nepom和ITN之父，美国加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）的免疫学家Jeff Bluestone却坚信，联合疗法能够降低治疗风险。因为将整个免疫系统导向免疫耐受，有助于减少发生与抗原有关的、任何预料之外的免疫反应。Miller和Wraith都表示，他们的治疗方案已经被临床实验证明是安全的，不过Wraith在去年10月在荷兰召开的一次会议上还是与Bluestone展开了争论。Wraith认为Bluestone的担忧毫无根据。Bluestone则回应道：“我希望你是对的。”Wiley在接受BHT-3021治疗期间并没有表现出任何的不适。唯一的“副作用”就是他感觉不到足部溃疡的疼痛了。他认为BHT-3021疫苗让他机体的胰岛素分泌能力得到了稳定，所以他非常愿意参加下一阶段的临床实验，他说道：“毫无疑问，我一定会抓住这次机会。”

中美两个独立的研究团队 28 日报告说，他们发现了多株可以抑制新型冠状病毒（中东呼吸系统综合征冠状病毒）感染的中和抗体。这是国际上首次报告发现抗新型冠状病毒的中和抗体。中和抗体是免疫细胞分泌的一类蛋白，能在某些病毒侵入细胞之前与该病毒结合，阻止其黏附、感染细胞，相当于把病毒“中和”掉。清华大学张林琦教授和王新泉教授带领的团队在美国《科学-转化医学》上报告说，他们首先从分子水平上分析了新型冠状病毒与其人类受体蛋白 DPP4 之间的相互作用，然后利用正常人的非免疫抗体库，像“钓鱼”一样筛选出两株中和抗体 MERS-4 和 MERS-27 。这两株中和抗体经过验证，可以有效阻断新型冠状病毒与其细胞受体 DPP4 的相互结合。美国戴纳-法伯癌症研究所研究团队利用类似方法，鉴别出7株中和抗体，其中一株抗体 3B11 表现出了最高的中和活性，被认为最有医学应用潜力。这一成果发表在美国《国家科学院学报》（PNAS）上。对比两项研究，张林琦表示，他们发现的两个抗体具有明显的相互协同作用，即联合使用可以大大加强抗病毒效果，从而提高抗病毒的活性和广谱性，对可能变异的病毒保持高效抑制活性。而另一项研究还没有开展这方面的研究，联合使用的效果不详。张林琦表示，他们将尽快展开动物和人体试验，现已开始与中国医学科学院和香港大学的科学家讨论相应的试验方案。新型冠状病毒 2012 年 9 月在沙特被发现，它与非典病毒（SARS）同属冠状病毒。其感染者多会出现严重的呼吸系统问题并伴有急性肾衰竭。新型冠状病毒致死率目前超过 50%，远高于 10 年前 SARS 流行期间大约 10% 的致死率。人们对这种病毒仍知之甚少。

日前，来自卡迪夫大学医学院（Cardiff University School of Medicine）的研究人员在《科学》（Science）杂志上发表最新论文，阐明巨噬细胞在组织中的编程机制。巨噬细胞处于我们的身体对有害刺激和组织损伤做出应答反应的中心，其在清除死细胞和外源物质中起重要的作用。它们的名字直译过来就是“大胃王”（big eater）。巨噬细胞以及它们促成的炎症反应一方面是有益的，例如可杀死感染性生物；另一方面也可以是有害的，由此导致不受控制的组织损伤和功能障碍或器官衰竭。因此，巨噬细胞在维持正常功能（组织稳态）以及响应身体各个部位的损伤中起重要作用。直到最近，人们都认为巨噬细胞的起源相当简单。然而，论文资深作者 Phil Taylor 教授和他的同事们证实，巨噬细胞远比人们认为的要复杂的多，并开始揭示出在正常组织以及损伤应答中存在许多不同类型的巨噬细胞。研究人员揭示了巨噬细胞是如何转变为专门在腹腔组织稳态中起作用的细胞的。胃肠道和其他的一些腹部器官就定位于腹腔之中。认识这些细胞的特化机制是了解它们引发和控制炎症过程的关键。在鉴别出一个蛋白是这些过程的重要调控因子之后，科学家们现在解开了促进健康组织功能，控制炎症的秘密，并将它们应用到了临床环境中。在这项最新研究中，Taylor 等人采用了一种基于大型数据的方法了解了一个特定组织中不同巨噬细胞内的基因开启和关闭状况，鉴别出了一个组织特化“主控因子” ——Gata6。在研究了这一特异的主控因子的功能之后，他们推断组织巨噬细胞是以一种组织特异性方式被编程，这种编程方式不仅控制了巨噬细胞的种类，也影响了炎症过程中它们的自我更新能力。这些结果提供了关于组织巨噬细胞的一些重要新见解，鉴别出了在炎症或疾病后促进正常的组织功能恢复的一些潜在新方法。科学家们还发现了令人信服的证据表明，这些过程也与胸腔相关。Taylor 表示：“这表明了这一主控因子的影响有可能比最初预计的更为广泛，在未来适用于治疗其他部位的炎症。现在还需要进一步的研究来了解我们揭示的这一跨越组织和疾病的机制其重要性。”

中美两个独立的研究团队 28 日报告说，他们发现了多株可以抑制新型冠状病毒（中东呼吸系统综合征冠状病毒）感染的中和抗体。这是国际上首次报告发现抗新型冠状病毒的中和抗体。中和抗体是免疫细胞分泌的一类蛋白，能在某些病毒侵入细胞之前与该病毒结合，阻止其黏附、感染细胞，相当于把病毒“中和”掉。清华大学张林琦教授和王新泉教授带领的团队在美国《科学-转化医学》上报告说，他们首先从分子水平上分析了新型冠状病毒与其人类受体蛋白 DPP4 之间的相互作用，然后利用正常人的非免疫抗体库，像“钓鱼”一样筛选出两株中和抗体 MERS-4 和 MERS-27 。这两株中和抗体经过验证，可以有效阻断新型冠状病毒与其细胞受体 DPP4 的相互结合。美国戴纳-法伯癌症研究所研究团队利用类似方法，鉴别出7株中和抗体，其中一株抗体 3B11 表现出了最高的中和活性，被认为最有医学应用潜力。这一成果发表在美国《国家科学院学报》（PNAS）上。对比两项研究，张林琦表示，他们发现的两个抗体具有明显的相互协同作用，即联合使用可以大大加强抗病毒效果，从而提高抗病毒的活性和广谱性，对可能变异的病毒保持高效抑制活性。而另一项研究还没有开展这方面的研究，联合使用的效果不详。张林琦表示，他们将尽快展开动物和人体试验，现已开始与中国医学科学院和香港大学的科学家讨论相应的试验方案。新型冠状病毒 2012 年 9 月在沙特被发现，它与非典病毒（SARS）同属冠状病毒。其感染者多会出现严重的呼吸系统问题并伴有急性肾衰竭。新型冠状病毒致死率目前超过 50%，远高于 10 年前 SARS 流行期间大约 10% 的致死率。人们对这种病毒仍知之甚少。

肝硬化患者身体血液内一种脂类分子的增加与免疫抑制有关，这是发表在《自然-医学》上的一项研究给出的结论。对于患有肝脏疾病的小鼠来说，减少这种含有清蛋白的脂类的水平浓度能够减少感染风险，这表明一旦涉及到免疫抑制的肝病个体患者的清蛋白的作用，额外的临床试验是必要的。患有肝硬化的病人会产生疤痕，其肝功能也变差，感染的风险也会增加。但是，这类病人身体免疫抑制的相关机制一直未知。Derek W Gilroy 等人发现免疫细胞释放出来的一种脂类分子 PGE2 的浓度在患有急性代偿性肝硬化和晚期肝病的病人体内血液中都有所升高。从病人体内获得的血液样本会削弱培养的免疫细胞的功能，降低它们杀死细菌的能力。清蛋白这种血液中常见的蛋白在肝病患者体内的数量也会减少，并且也能降低 PGE2 的水平浓度。往培养的免疫细胞中投入更多的清蛋白可以逆转这些抑制效果。在两种肝病小鼠模型实验中，对清蛋白的调控能够提高小鼠在面对B群链球菌感染风险时的存活率。

来自日本的Munehiro Kitada等人通过回顾研究发现，去乙酰化酶SIRT1和SIRT3的活化可能为肾脏疾病提供新的治疗策略，但常染色体显性遗传多囊肾病（ADPKD）除外。该论文发表于近期的《肾脏病学和高血压的现代观点》杂志。    越来越多的证据显示了去乙酰化酶在年龄相关疾病中的益处，如糖尿病、神经元疾病、心血管疾病及肾脏病。去乙酰化酶为NAD+依赖的去乙酰化酶包括SIRT1和SIRT3。    目前最新研究成果显示SIRT1可使多种靶分子去乙酰化，如转录因子和蛋白，并可通过其降低纤维化、抗凋亡、抗炎作用以及诱导肾脏细胞自体吞噬而表现出肾脏保护作用。SIRT1还可能通过钠转运和降低血管紧张素Ⅱ的反应性参与到血压调节过程中。然而，SIRT1可能在ADPKD中参与促进肾脏上皮细胞的囊肿形成。SIRT3可通过其抗氧化及抗炎作用保护肾小管细胞免于棕榈酸酯诱发的脂毒性。

应用正在研究中的免疫检测点抑制剂MK-3475治疗的非小细胞肺癌患者中，那些肿瘤中PD-L1蛋白浓度较高的患者的预后更好，该I期临床研究结果报告在2014年4月5-9日举行的AACR年会上。    该试验的初始数据报道于今年的早些时候，数据显示MK-3475治疗的耐受性较好，可以使以前治疗过的非小细胞肺癌患者达到持久而客观的缓解，尤其是那些在治疗前PD-L1的浓度就很高的肿瘤的患者。    最近的结果扩展了这些数据，结果显示在开始治疗6个月时，41%的PD-L1浓度较高的患者疾病未发生进展，而仅有17%的PD-L1浓度较低的患者疾病未发生进展。相似的，72%的PD-L1浓度较高的患者现在仍活着，而仅有53%的PD-L1浓度较低的患者现在存活。    波士顿哈佛大学医学院医学副教授，同时也是Dana-Farber癌症研究所的胸部肿瘤学家的Leena Gandhi教授表示，以前治疗过的非小细胞肺癌患者的治疗前景很差，因此我们迫切需要新的治疗方案。我们发现，肿瘤PD-L1表达较高的患者的缓解相当持久，这是非常令人兴奋的。    Gandhi解释道，称作T细胞的免疫细胞天生就能够杀伤癌细胞，但是一些癌细胞能够通过激活T细胞抑制器来阻止T细胞攻击他们。其中一种方式就是通过肿瘤表面的一种叫做PD-L1的蛋白，这种蛋白能够使PD-1粘附在T细胞表面。MK-3475通过抑制T细胞表面的PD-1，并阻止它粘附在PD-L1上，从而破坏肿瘤的这种抑制器。    Gandhi和他的同事们纳入了多个非小细胞肺癌的患者进行I期临床试验。他们分析了治疗前肿瘤PD-L1的浓度的数据，146位患者的信息完整。他们通过免疫组化测量发现，PD-L1的浓度超过50%可以作为PD-L1阳性和阴性肿瘤的最佳临界值。41位治疗前PD-L1浓度较高的患者中，缓解率为37%，而治疗前PD-L1浓度较低的患者中，缓解率仅为11%。    这些数据提示，肿瘤PD-L1浓度高是判断非小细胞肺癌患者应用MK-3475治疗受益的生物标志物。我们将把PD-L1表达分析的全组的数据公布出来。这些结果（从一开始的38位患者）扩展了我们的发现，一个正在进行的随机试验将前瞻性评估PD-L1表达在判断MK3475和多西他赛治疗中的作用。

天然杀手（NK）细胞在消灭身体中那些癌变的和受病毒感染的细胞时起着重要作用，近日在线发表在《自然-免疫学》上的一项研究介绍了 NK 细胞是如何受到控制的。通过更好了解 NK 细胞是怎样受到调控的方式，这种细胞的功能可被用于治疗目的比如杀死肿瘤细胞。Mark J Smyth 等人发现小鼠和人体NK细胞的表面含有一种几乎未知的受体分子 CD96。通过基因移除小鼠NK细胞上的 CD96，他们观察到NK细胞的活性大大提升。虽然这会导致有害炎症反应过量产生，但过分活跃的缺失 CD96 的NK细胞在杀死数种不同小鼠体内中癌症细胞时的效率也变得非常高。原文检索：Christopher J Chan, Ludovic Martinet, Susan Gilfillan, Fernando Souza-Fonseca-Guimaraes, Melvyn T Chow, Liam Town, David S Ritchie, Marco Colonna, Daniel M Andrews & Mark J Smyth. The receptors CD96 and CD226 oppose each other in the regulation of natural killer cell functions. Nature Immunology, 23 March 2014; doi:10.1038/ni.2850

尽管屡屡遭受失败的打击，但是免疫学家们还是没有气馁，继续寻找治疗自身免疫性疾病（autoimmune diseases）的精确靶向治疗方法（targeted therapies）。统计学家Ed Wiley居住在美国科罗拉多州Boulder地区的郊外， 1997年，他在得知自己患上了1型糖尿病后，就开始非常注意饮食、血糖、以及他身上佩带的胰岛素泵每天的运行程序。Wiley每天的工作就是处理大数据，做数据分析，他也已经习惯了这种时刻保持警惕的生活状态。每天如何确保输注合适剂量的胰岛素比他做科学研究还要有技巧，可是与其他的糖尿病患者一样，Wiley的血糖控制也不可避免地变得越来越差。到了2008年，Wiley的病情用他自己的话来说已经到了“用胰岛素再也不起作用”的地步了。由于缺乏合适的治疗手段，Wiley发生了非常严重的高血糖危相，随时都有发生酮症酸中毒的危险，也有可能会终身残疾。按照内分泌专科医生的建议，Wiley参加了一项新药临床试验，这款药物就是BHT-3021。虽然BHT-3021是一款疫苗，但是它并不会刺激人体产生免疫反应，它的作用反而是抑制免疫反应，阻止机体免疫系统继续攻击分泌胰岛素的胰岛β细胞。最终目的就是诱导免疫耐受（immune tolerance）形成。对于多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）、风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）以及红斑狼疮（lupus）这类自身免疫性疾病，治疗原则都是使用药物全面抑制患者的免疫机能。但是这些免疫抑制剂类药物在治疗疾病的同时也会带来危及生命的感染等问题，而且这些药物也不能从病因上彻底解决自身免疫病。而免疫耐受疗法就不一样了，这种方法只针对能够与某种“致病”抗原起反应的免疫细胞。比如对于Wiley而言，这个“致病”抗原就是胰岛素前体——胰岛素原（proinsulin）。因此BHT-3021的开发者，美国斯坦福大学（Stanford University in California）的免疫学家Larry Steinman就想到：“既然我们只需要让免疫系统耐受一种抗原，为什么要关掉整个免疫反应呢？”这就是所谓的抗原特异性免疫耐受策略（antigen-specific tolerance），其实在原理上非常简单。但是到目前为止，科学家们开展了数十次临床试验，却没有取得一次绝对意义上的成功。而且在激活免疫系统与抑制免疫系统之间存在着一个非常难以把握的、十分微妙的尺度，稍有不慎就会适得其反，就好像15年前开展的MS临床试验那样，让病情进一步加重。BHT-3021疫苗是免疫耐受疗法领域五大领军人物所开发出来的一系列新疗法中的一个，它具有非常好的前景。在针对MS患者和1型糖尿病患者开展的早期临床实验当中已经取得了非常好的试验结果。英国布里斯托大学（University of Bristol, UK）的免疫学家David Wraith是少数几个坚持开展免疫耐受治疗这方面工作的科研人员，他预测道：“在我们这个领域，有很多种方法真的都有很好的治疗效果。现在，基础科学方面的工作正在快速跟进当中。”抑制自身免疫反应虽然诱导产生免疫耐受的方法各有差异，但是其基本原理全都一样，都必须依赖抗体对（外来入侵）抗原的特异性识别能力。当细菌或病毒侵入我们人体之后，其中有很大一部分都被人体内的特化抗原呈递细胞（antigen-presenting cells, APC）给吞噬了。这些APC细胞吞噬外来病原体之后会将其中的抗原成分呈递给人体内的T细胞，我们知道T细胞是可以引发免疫反应的。这些T细胞接触抗原之后就开始增殖，进而启动一系列免疫保护反应。APC细胞除了能够激活T细胞之外，也能够将日常的免疫清除反应控制在正常范围之内，不至于引起过度的、病理性的异常免疫反应。我们人体内的细胞也都有一定的寿命，也都会不断的死亡、再生。APC细胞就能够清除这些死亡的细胞碎片，同时将这些自身抗原呈递给T细胞，但同时也会传递一系列蛋白质信号给T细胞，告诉T细胞这些都是自身抗原，对身体是无害的。可是在因为各种未知的原因发生了自身免疫性疾病之后，这种自身保护性机制却莫名其妙地的失效了。所以科学家们设计出了各种新疗法，就是要想尽办法将一些相关的抗原输送到特定的组织当中，让机体认为这些抗原是对人体无害的。到目前为止，出现的绝大部分的免疫耐受疗法都是用来治疗MS疾病的，我们知道MS是由于免疫系统对包裹在神经元细胞轴突外的、起保护作用的髓鞘（myelin sheath）进行免疫攻击而导致的一种疾病。美国芝加哥细胞大学（Northwestern University in Chicago, Illinois）的免疫学家Stephen Miller设计了一种用于治疗MS的免疫耐受疗法，他与现在在瑞士苏黎世大学医院（University Hospital Zurich in Switzerland）工作的神经学家Roland Martin一起从2009年开始，对这种免疫耐受疗法进行了临床实验。在实验治疗期间，他们收集了参加实验的患者的白细胞，然后用化学方法将七种髓鞘抗原连接到这些白细胞上，然后将这种人工处理过的白细胞重新回输到病人的体内。这些白细胞进入人体之后会继续随血液循环系统流动，到达脾脏，死亡并释放出抗原，然后APC细胞就能够捕获这些髓鞘抗原。Wraith设计的ATX-MS-1467方案则使用了四种髓鞘抗原肽段，这四种髓鞘抗原都是MS患者中最常见的致病抗原。这些抗原注入人体之后会被未成熟的APC细胞捕获，这些APC细胞还不能够激活T细胞，但是却能够使T细胞失活，或者使T细胞转变成能够维持免疫耐受状态的T细胞。波兰Lodz医学院（Medical University of Lodz in Poland）Krzysztof Selmaj科研团队也设计了一个类似的方案，他们使用了三种髓鞘抗原的肽段，这些肽段是通过贴在患者皮肤上的一块贴片输注到患者体内的。不过Steinman设计的这款糖尿病疫苗和前面这些都有所不同，Steinman没有使用蛋白质或肽段，而是使用了编码胰岛素原基因的环状的DNA分子，直接通过肌肉注射的方式将这些核酸注射到人体内。人体的肌肉细胞就可以生成胰岛素原蛋白，然后分泌出来，被APC细胞摄取，并呈递给T细胞。据Steinman介绍，通过这种方式并不会诱发危险的免疫反应，可是会诱发免疫耐受。虽然到目前为止，接受包括该方案在内的好几个免疫耐受疗法治疗的糖尿病患者总共还不到150位，可是各大企业都对这种疗法寄予了极大的期望。危险的境地这种免疫耐受疗法不仅要能够抑制过强的自身免疫反应，也必须避免让情况变得更加严重。美国西雅图市Benaroya研究院（Benaroya Research Institute in Seattle, Washington）的免疫学家Gerald Nepom就认为，在进行免疫耐受治疗时，我们必须非常小心。对免疫系统进行任何一种调节和影响都是有风险的。2006年，德国TeGenero制药公司开发了一种以抗体为基础的新型药物，他们在英国招募了6名健康的志愿者，开展了一次小规模的临床实验。这也是一种免疫耐受治疗药物，不过这种药物的作用机制并不是诱导抗原特异性的免疫耐受，可结果它非但没有抑制自身免疫反应，反倒引发了强烈的全身免疫反应，最终导致志愿者出现了多器官衰竭的危相。最终这些志愿者挽回了生命，实验人员也调整了用药剂量，不过经过这次事件之后，大家都知道了这样一个事实，免疫反应可不是好惹的。Steinman介绍说：“很多人都问我，是什么让我每天都能工作到深夜。我们是担心让免疫反应变得更糟，直到病人们稳定下来我们才能够安心。”抗原很容易引发免疫反应，而不是引发免疫耐受，这两者之间存在着一种非常微妙的平衡关系。用药剂量、给药方式、药物达到的组织靶点以及T细胞的各种不可预知的变动都会影响最终的结果。在一个开始于1998年的MS治疗临床实验工作中，临床医生们给患者们使用了一种经过人工修饰的髓鞘抗原多肽。一共有8名患者参加了实验，可是其中3人在接受治疗之后病情更进一步加重，其中还有一名患者都无法下地行走，因此该实验被迫提前结束。这3名患者经过免疫抑制治疗之后，病情得到了缓解，科研人员们最终发现，他们根据之前体外实验结果估算出来的用药剂量太大了。负责该实验的首席科学家Martin介绍说：“对于那次实验结果，我们都感到非常沮丧，也都非常震惊。”到目前为止，开展过的绝大部分免疫耐受临床实验全都是以失败告终的。2009年进行的一次MS免疫耐受治疗临床实验一共招募了612名志愿者，结果发现，这种髓鞘抗原多肽疗法的治疗效果与安慰剂没有区别。原因之一可能就是与大多数自身免疫病相关的免疫反应都会随着病情的进展，随着组织损伤不断的加重，免疫反应所识别、所攻击的自身抗原也在不断地变化。Miller早在20年前，就已经用动物模型证实了这种现象是确实存在的，他管这种现象叫做“抗原表位漂移（epitope spreading）”。Martin指出，2009年那次失败的临床实验只使用了一种抗原，而参加那次实验的志愿者们又都是MS晚期患者，对于这部分患者而言，免疫系统已经不再是导致神经损伤的最主要原因了。Wraith表示，整个免疫耐受治疗领域的科研人员们都已经从这些失败的案例中吸取了很多的经验和教训。所以最新开发的免疫耐受制剂全都是包含了好几种抗原的复合物。科研人员们也越来越关注其他因素的影响作用，比如给药方法和途径等因素。美国哈佛大学医学院（Harvard Medical School in Boston,Massachusetts）的免疫学家Christophe Benoist认为，过去开展的那些研究和实验工作更像是一场赌博。他表示：“我们过去的那一套其实就是往病人体内随便扔一两个抗原，然后就等着奇迹出现。”Richard Ransohoff是美国俄亥俄州克利夫兰临床中心（Cleveland Clinic in Ohio）的一名MS研究人员，他对最新的免疫耐受疗法充满了信心，因为这些最新的药物是根据有关抗原和T细胞的最新科研进展开发出来的。Ransohoff介绍道：“这帮新药开发人员都是经验非常丰富的，他们对整个项目的复杂程度都相当的熟悉。”不过这并不意味着科学家们已经彻底掌握了与免疫耐受相关的所有作用机制。Steinman介绍道：“我们一直在非常努力地工作。”不过Steinman也承认，他们就好像遨游在一大片无知的海洋当中，只不过这片汪洋大海里时不时会飘过一两座知识的冰山。他继续说道：“想要彻底掌握免疫耐受的机制是不可能的。我们只能边走边试。”最近开展的几个临床实验都取得了不错的实验结果。Martin的临床研究团队给9名患者注射了一次经过人工处理过的免疫细胞，不过每名患者使用的剂量都不一样，一人比一人高。从实验结果来看，这种方法是安全的，注射剂量最高的那4名患者体内识别特定自身抗原的T细胞的数量明显减少。没有参与过上述任何一次临床实验的Nepom认为：“这个实验结果非常好，是一个给我们很大信心的概念验证实验（proof-of-concept study）。”诱导产生免疫耐受为了阻止自身免疫病患者体内的免疫系统继续攻击自身组织和器官，科研人员们探索了多种诱导机体产生免疫耐受的方法，也就是与传统疫苗背道而驰的方法。最终，科学家们的目光集中到了T细胞的抗原识别机制上，即我们人体的免疫系统如何判断哪些多肽或其它分子是有害分子。Nepom还继续补充说，Selmaj那个有30名患者参与的临床实验是最有希望的一个项目。那是一个MS治疗实验，实验结果是用核磁共振对患者的大脑进行扫描来判断的，结果发现，治疗组与安慰剂组相比，患者的病情有明显的缓解，两组间的差异具有统计学意义。而且治疗组的患者病情复发的比例也非常低。由比利时Apitope公司资助的ATX-MS-1467临床实验一共招募了43名患者，这些患者接受了5次剂量逐次递增式的药物注射治疗，注射方式为皮下或皮内注射。据Wraith介绍，皮内注射组的患者MS病情控制得更好，不过在停药3个月之后又开始复发了。这次临床实验的具体数据尚未公布。Steinman的BHT-3021对照临床试验一共招募了80名患者，该实验证明BHT-3021疫苗是安全的，而且其中有一个实验组的实验结果非常好，在该注射剂量下，该组患者的胰岛素分泌量，以及特异性针对胰岛素原的T细胞的数量与对照组相比都有非常明显的差异，且该差异具有统计学意义。Wiley相信这种疫苗是有治疗效果的。据他介绍，在这个为期12周的临床实验过程当中，他又能够自己控制胰岛素的注射剂量了，而且最终取得了很好的血糖控制效果。下一步工作虽然取得了这样一些进展，但是以往众多次失败的经历还是让很多科研工作者和制药公司们心有余悸，不太敢轻易涉足这个领域。据Martin介绍，即便是取得了这么几个非常顾问人心的实验结果，还是只有少数几个多年以来一直狂热的坚守在这个领域的科研人员在继续开展这方面的工作，因为这个领域很难拿到科研经费。Martin和Selmaj正在努力为他们的新MS临床试验争取支持。Steinman和由他参与创办的美国Tolerion公司（Tolerion of Portola Valley,California）也正在四处寻找经费，他们需要2000万至3000万美元，才能够让他们的糖尿病疫苗研发工作进入下一个阶段。Steinman介绍说：“我们也不知道什么时候能够找到这笔钱，这个很难说。” Steinman的第一个糖尿病临床试验是由美国的生物技术巨头Genentech公司赞助的。但是2009年Genentech公司被瑞士制药巨头罗氏公司（Roche）收购，而罗氏制药公司对开发1型糖尿病治疗药物没有兴趣。因此公司在临床实验还没有结束之前就交回了药物许可，也终止了所有对未来工作的许诺。相比之下另外一帮人就幸运多了。Merck Serono公司也是一家瑞士公司，他们早就对Wraith的新药开展了2期临床实验。与此同时，Miller也在准备为他的原创性新产品开始1期临床实验的工作，Miller设计了一种纳米颗粒生物降解材料，他打算用这种新材料为载体运送各种抗原，而不是以血细胞为载体。Miller参与创办的美国芝加哥市的COUR制药公司也已经与两家制药公司达成了合作协议，准备开展治疗糖尿病和乳糜泄疾病（coeliac disease）的临床实验。据Nepom介绍，新一轮的临床实验应该会涉及一些具体的作用机制研究内容，因为只有这样才能够了解到我们是否选对了抗原，选对了用药剂量，选对了给药途径。对于MS或糖尿病这种疾病，科学家们以往只能够猜测是哪种（些）抗原刺激了免疫系统，导致了疾病。“说真的，这可真是个大难题。” Nepom这样评价道。免疫耐受网络（Immune Tolerance Network, ITN）是美国领导开展的一个国际合作项目，美国国立卫生研究院（NIH）每年都会为这个项目拨付大约2700万美元的科研经费，用于开展临床实验以及其他一些相关的科研工作，Nepom就是这个项目的负责人。按照他的观点，抗原耐受治疗（antigen therapies）还应该与免疫耐受药物治疗相结合。这种药物治疗与抗原治疗不同，不会抑制、改变或者破坏自身免疫病患者体内数量相对来说并不是那么多的自身免疫T细胞。这些药物只是要改变体内的T细胞平衡，让与炎症反应相关的T细胞变少一点，与免疫耐受相关的T细胞变多一点，这样就能够在不影响正常抗病原微生物免疫反应的情况下，缓解患者的自身免疫症状。可是在临床实验中发现，这种免疫疗法的疗效只能够短暂维持。所以Nepom认为将药物与抗原诱导的免疫耐受方法结合到一块可能会取得更好、更长久的治疗效果。ITN很快就会要求他们管理下的所有临床实验全部都要采纳这种联合治疗策略。Benoist也赞成道：“这肯定是一条必经之路。谁也不知道这种联合治疗方案是否会奏效。但这种策略至少是目前最为合理的一个方案。”但是并非所有人都赞成这么干。比如Miller就不认为药物治疗并不能够真的达到免疫耐受的目的，他担心联合之后会让结果难以判断。他表示：“如果你想测试免疫耐受，那就一个一个来接受测试。” Wraith也认为，联合药物之后有可能会干扰抗原疗法的疗效。但是Nepom和ITN之父，美国加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）的免疫学家Jeff Bluestone却坚信，联合疗法能够降低治疗风险。因为将整个免疫系统导向免疫耐受，有助于减少发生与抗原有关的、任何预料之外的免疫反应。Miller和Wraith都表示，他们的治疗方案已经被临床实验证明是安全的，不过Wraith在去年10月在荷兰召开的一次会议上还是与Bluestone展开了争论。Wraith认为Bluestone的担忧毫无根据。Bluestone则回应道：“我希望你是对的。”Wiley在接受BHT-3021治疗期间并没有表现出任何的不适。唯一的“副作用”就是他感觉不到足部溃疡的疼痛了。他认为BHT-3021疫苗让他机体的胰岛素分泌能力得到了稳定，所以他非常愿意参加下一阶段的临床实验，他说道：“毫无疑问，我一定会抓住这次机会。”

发表在4月11日《科学》（Science）杂志上的一篇综述将焦点放在了近期的中间神经元移植工作上。来自加州大学旧金山分校的作者们提出，只有起源于内侧神经节隆起的中间神经元能够迁移到大脑皮质。且移植神经元的命运最终并不是很取决于新宿主环境的影响，而是更多地受到供体胚胎内在程序的影响。脑组织中的神经细胞在功能上可分为兴奋性主细胞（principal cell）和 中间神经元（interneuron）两类。主细胞合成和释放谷氨酸、整合多元性突触传入并将神经编码传递到下一级神经元或远隔部位的效应器细胞如肌肉和腺体。同一脑部位的兴奋性主细胞通常具有近乎相同或相似的形态结构、电生理学性质以及突触传入和传出。中间神经元指的是那些胞体位于兴奋性主细胞周围、轴突分布局限于单一脑区、在功能上对主细胞的兴奋性起调控作用的神经细胞。与那些在形态和电生理学性质相对均一的兴奋性主细胞相比，中间神经元极为丰富多彩。即使在同一脑区，中间神经元在其分布、形态、分子标志、电生理学特征、对兴奋性主细胞的投射等方面也存在明显差异，被称之为中间神经元多样性。在Science文章中，作者指出中间神经元产生于外侧神经节隆起（LGE）和内侧神经节隆起（MGE）。中间神经元可通过相当长距离的迁移到达并定位在大脑皮质。一旦它们到达那里，它们会偏向于扩展局部连接。研究人员发现只有来自MGE的中间神经元才能够完成长距离的迁移旅程。当将LGE神经元移植到出生后宿主大脑中仍然紧密地挤成一团，而来自MGE的神经元则散布于整个皮质。更重要的是，人们证实移植中间神经元密切遵循细胞内在的程序，而并不依赖于宿主特异性的信号来控制它们的生存和分化。普遍流行的神经营养因子生死竞争观点在此处影响甚小。在从它们的起源地迁移到发育大脑后，年轻的中间神经元到达皮质，分化为各种抑制性神经元细胞类型。大约三分之二的这些细胞会在皮质中生存下来形成局部抑制性回路。胚胎程序引导了中间神经元迁移、存活以及回路集成。最后作者们指出，皮质中间神经元是一种异质细胞群,当前对于不同神经元亚型在神经回路中的作用机制仍知之甚少。迄今为止，一些移植研究利用的是包含大量中间神经元混合物的供体细胞群。随着人们更深入地了解中间神经元多样性的潜在机制，或许可以选择或生成只包含特异细胞亚型的供体细胞群。

所有细胞都有一个最为基础的功能，即控制自己的体积避免过度膨胀。数十年来，人们一直在寻找实现这一功能的蛋白，现在来自斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）的科学家们终于找到了它。这个称为 SWELL1 的蛋白解决了一个重要的细胞生物学谜题，并且与健康和疾病有着密切的关联。例如，该蛋白的功能出现异常，会造成一种严重的免疫缺陷。 论文资深作者、斯克里普斯研究所教授 Ardem Patapoutian 表示：“认识这种蛋白及其编码基因，为人们开辟了新的研究方向。”相关研究作为封面文章发表在近期的《细胞》（Cell）杂志上。   揭晓谜底 水分子能够轻松穿过绝大多数细胞的膜，而水分子的流动倾向于平衡膜内外的溶质浓度。“实际上水是跟着溶质走的，”文章的第一作者 Zhaozhu Qiu 说。“细胞外溶质浓度减少或者细胞内溶质浓度增加，都会使细胞被水充满。”   几十年前人们通过实验发现，细胞膜上存在着某种离子通道，能够作为细胞膨胀的关键安全阀，他们将这种未知离子通道称为 VRAC （体积调控的阴离子通道）。当细胞膨胀时 VRAC 就会开启，允许氯离子和其他一些带负电的分子流出。这时水分子也会跟着流出，从而减轻细胞的膨胀。 “在过去三十年中，科学家们已经知道 VRAC 通道的存在，但对它并不了解，” Patapoutian 说。 由于技术限制，人们一直未能找到组成 VRAC 的蛋白及其编码基因。现在，Qiu及其同事在这项新研究中进行了快速的高通量荧光筛选。他们改造人类细胞使其产生一种特殊的荧光蛋白，当细胞膨胀 VRAC 通道打开时，这种蛋白发出的光会淬灭。 在诺华制药研究基金会基因组学研究所（Genomics Institute of the Novartis Research Foundation）的自动化筛选专家的帮助下，研究人员培养了大量供筛选的细胞，并通过RNA干扰分别在这些细胞中阻断不同基因的活性。他们主要寻找能持续发光的细胞，持续发光表明基因失活破坏了细胞的 VRAC 。 研究团队经过几轮测试，最终找到了一个基因。2003年科学家曾发现过这个基因，并将其称为LRRC8，不过当时人们只知道它可能编码一个跨膜蛋白。现在，研究人员将它重新命名为 SWELL1 。 涉及的疾病 研究人员通过进一步实验发现， SWELL1 的确位于细胞膜上，而且该蛋白的特定突变能改变 VRAC 通道的性能。“它至少是 VRAC 通道的一个主要部件，是细胞生物学家长期追寻的蛋白，” Patapoutian 说。 下一步，研究团队将进一步研究 SWELL1 的功能。例如，在小鼠模型中观察不同细胞类型缺乏 SWELL1 所造成的影响。 2003 年人们最初发现这个基因，是因为该基因突变会导致一种非常罕见的无丙种球蛋白血症（agammaglobulinemia）。这种疾病的患者缺乏生产抗体的B细胞，因此很容易受到感染。这也说明， SWELL1 是B细胞正常发育所需的蛋白。 “此前有研究指出，因为中风会导致脑组织肿胀，所以这种体积敏感性的离子通道与中风有关。另外，这种蛋白可能还涉及了胰腺细胞的胰岛素分泌。” Patapoutian 说。“这样的线索有待我们一一解析。”  

IBM超级计算机投身脑肿瘤基因组研究 日前，IBM公司与纽约基因组研究中心（New York Genome Center；下简称NYGC）宣布建立伙伴关系，联手对沃森（Watson）——曾在智力竞赛节目《危险边缘》（Jeopardy）中夺魁的计算机——进行测试，看它能否对癌症患者的基因组进行筛选，并帮助医生挑选药物。要使得用于癌症筛查的DNA测序费用走向平民化，这一努力可能是解题关键，但目前仍有大量的工作要完成，最少需要数年时间。 他们从小处着手，以25个胶质母细胞瘤病例作为切入点。胶质母细胞瘤是一种罕见的脑癌，几乎总是致命。如不治疗，存活期的中位数只有几个月，手术、药物和放疗能将这个期限延长约一年。 每位患者的肿瘤都将使用由Illumina公司制造的仪器进行测序，同时患者自己的基因组也将得到测序。两项检测将完成相互对照，所得差异列表被发送给沃森。NYGC还将研究这些基因转录所得的RNA——可将其想象成一个信使，将细胞核内的遗传信息携带到细胞核外。有时候，科学家可以从RNA身上找到单独研究DNA无法找到的治疗方案。   NYGC的罗伯特·达内尔（Robert Darnell）和IBM的阿贾伊·罗伊尤鲁正在查看序列数据。 “我们希望沃森的学习模式可以比我们更快地找到关联，这样他们就可以调整药物，至少调整药物的轻重缓急，并让医生能够进一步深入挖掘，从而就做何种尝试作出更好的决定。”NYGC信息学副科学主管托比·布鲁姆（Toby Bloom）说。 如果早期努力似乎提供了乐观的理由，那么它将扩大规模以涵盖更多的患者。每年约有1,700名患者被转至纽约市的医院。 沃森正在着手解决的问题是DNA序列数据处理中最艰难也最耗时的部分：梳理科学出版物，找出涉嫌导致癌症的基因所产生蛋白质的作用。目前此类工作是由科学家完成的，它既耗时又成本高。最近的一项研究显示，分析一个基因组的成本为17,000美元。任何时间或成本上的节约都将使DNA测序的应用变得更符合成本效益。而这在很多方面都与学习回答《危险边缘》问题的过程类似。 IBM研究院（IBM Research）计算生物学中心主管阿贾伊·罗伊尤鲁（Ajay Royyuru）表示，他希望将此类分析所需的时间压缩至“几个小时乃至几分钟”。更重要的是，他希望，通过沃森，研究人员在做决定时所能参考的信息远远多于他们原本可能在自己头脑中整合的信息——甚至还包括来自不同领域的信息。 “这是我们作为研究人员所面临的一个问题，”他说，“我们精通于自己的领域。但不精通于其他领域。[沃森会]系统性地搜集证据，并提醒专家。如果你能系统性地做到这一点，你将为专家提供海量证据，这将有助于专家更快更好地工作。” IBM正在医药领域广泛展开合作，其中包括与斯隆-凯特琳纪念癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center ）和MD安德森癌症中心（M.D. Anderson Cancer Center）在癌症治疗方面的合作，与克利夫兰诊所（The Cleveland Clinic）在医学教育方面的合作，还有与健康保险公司维朋（WellPoint）的伙伴关系。到目前为止，其中无一做好了广泛部署的准备。 在基因组学领域的努力也是如此。使用沃森在这里是非常可行的，但早期试验必须提供惊艳的结果，才能证明沃森可以帮助医生为癌症患者挑选更好的药物。就连“沃森正在帮助医生找到他们没有想到的治疗方案”这样的传闻证据也可能受到肿瘤学家的欢迎。但没有对照组。沃森将需要更多的数据来学习，以帮助癌症遗传学家，而癌症遗传学家将需要更多的数据来说服肿瘤学家，让他们相信计算机可以提供帮助。它将由此改变未来几十年的癌症治疗。  

日前，来自美国梅奥诊所（Mayo Clinic）的研究人员设计了一款可识别肿瘤基因改变的软件——BIMA V3（Binary Indexing Mapping Algorithm，version 3），比其他常用基因测序程序速度快20倍，准确度高 25%。该研究结果刊登在近期的《生物信息学》（Bioinformatics）杂志上。成对测序技术是一种复杂的昂贵的技术，可用来检测整个基因的改变。研究人员比较两种普通的测序校准程序，BIMA 在所有的项目测试中胜过 Burrows-Wheeler 校准仪和 Novoalign，在速度和可靠性检测中，BIMA V3 校准了对照组的基因组序列，比竞争者快 20 倍，准确度高 25%。而 BIMA 允许评价肿瘤基因组，只花费一小部分的时间，且仅需要几种普通的技术。较早的 BIMA 版本已促进研究人员开发 T 细胞淋巴瘤，前列腺癌和子宫内膜癌。最新的版本建立在较早版本上，提高了速度和可靠性。研究人员相信这个工具将能让人们更好地理解肿瘤基因组，更快地研究更多肿瘤样本，开发不同疾病的新型生物标志物，最终更好地治疗肿瘤患者。

日前，《科学-转化医学》杂志刊登的一项最新研究发现，因为牙龈疾病而导致的慢性炎症和骨质流失可通过针对细胞因子 IL-17 的抗体的治疗而被逆转。患有一种叫做白细胞粘附缺陷 I 型（ LAD-I ）的罕见疾病的患者会遭受频繁且反复的感染，其中包括那些早在婴儿期就开始的感染，尤其是牙周炎（或牙龈疾病）。即使得到治疗，患者仍然会失去全部或大多数的牙齿。目前，对这些患者还没有有效的治疗选择。在 LAD-I 中所见的骨质流失被认为是由于缺乏嗜中性粒细胞而引起的；嗜中性粒细胞是免疫细胞，它们在正常情况下会因应感染或炎症而快速地向牙龈组织移动。来自美国国立卫生研究院（NIH）的科学家们在 LAD-I 患者中看到嗜中性粒细胞数的减少及严重的牙龈炎症。他们还注意到，这些病人有着高浓度的 IL-17 ——这是一种因为嗜中性粒细胞的阙如而调节出现异常的细胞因子，且它们常常出现在像牙齿和牙龈等位置，而这些位置存在着大量的细菌。研究人员在转向小鼠研究时发现，当中性粒细胞在牙龈组织中阙如时， IL-17 也会过度产生并会驱使过度的炎症及细菌的积聚。对小鼠用该细胞因子抗体进行治疗可降低细菌载量及减少炎症和骨质流失。这些结果表明，在疾病早期给予患者抗体可预防牙骨质的流失。原文检索：Niki M. Moutsopoulos, Joanne Konkel, Mojgan Sarmadi, Mehmet A. Eskan, Teresa Wild,Nicolas Dutzan, Loreto Abusleme, Camille Zenobia, Kavita B. Hosur, Toshiharu Abe, Gulbu Uzel,WanJun Chen, Triantafyllos Chavakis, Steven M. Holland, and George Hajishengallis. Defective Neutrophil Recruitment in Leukocyte Adhesion Deficiency Type I Disease Causes Local IL-17 –Driven Inflammatory Bone Loss. Sci Transl Med., 26 March 2014; DOI:10.1126/scitranslmed.3007696

近日，美国杜克医学院的研究人员领衔多国研究团队发现了一种对HIV疫苗有较强免疫反应的抗体亚类（IgG3抗体）。该研究成果2014年3月19日发表在《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）期刊上。该研究发现有助于解释为何两种疫苗结合能够显示某些效果，而单独的一个疫苗不会起作用。这一发现有助于开发新型疫苗。要想知道免疫系统对疫苗的响应情况，需要进行疫苗试验，以揭示疫苗诱导的抗体的亚类抗体、针对性以及抗病毒功能。此前，该研究团队对在泰国进行的两次HIV疫苗实验进行了检查。第1例试验对静脉吸毒人员使用了VAX003， 2003年完成，后来证实该疫苗无效；第2个试验是RV144，涉及16 000多名成年人，2009年得出结论。该研究联合使用两种疫苗，一种是基础疫苗，一种是加强疫苗。该加强疫苗即为早先进行的VAX003实验使用的研究疫苗。在RV144研究中，结合疫苗在预防HIV感染的有效率是31.2（这是前所未有的成功率），但是推广后进行常规使用时，成功率降低很多。实际上，两例试验，疫苗是针对病毒同一区域，且VAX003相比RV144能产生更多抗体（从抗体量来看比第2例试验产生得更多）。然而，比较发现，RV144疫苗实验中的参与者体内却产生更多的HIV特异性IgG3抗体。因而，可知正是因为这类特异性IgG3减少了感染风险。不过抗感染的效果过一段时间会衰退，正如RV144实验观察到实际使用中效率下降的现象。此次研究揭示HIV-1特异性的IgG3可以作为将来的疫苗候选物。本文作者：中国科学院上海生命科学信息中心（生命科学研究快报网）游文娟。经授权，发布于 生物360。原文检索：N. L. Yates, H.-X. Liao, Y. Fong, A. deCamp, N. A. Vandergrift, W. T. Williams, S. M. Alam, G. Ferrari, Z.-y. Yang, K. E. Seaton, P. W. Berman, M. D. Alpert, D. T. Evans, R. J. O'Connell, D. Francis, F. Sinangil, C. Lee, S. Nitayaphan, S. Rerks-Ngarm, J. Kaewkungwal, P. Pitisuttithum, J. Tartaglia, A. Pinter, S. Zolla-Pazner, P. B. Gilbert, G. J. Nabel, N. L. Michael, J. H. Kim, D. C. Montefiori, B. F. Haynes, G. D. Tomaras. Vaccine-Induced Env V1-V2 IgG3 Correlates with Lower HIV-1 Infection Risk and Declines Soon After Vaccination. Science Translational Medicine, 2014; 6 (228): 228ra39 DOI: 10.1126/scitranslmed.3007730

日前，来自北京大学生命科学学院的魏文胜（Wensheng Wei）研究员和同事们在《自然》杂志上报告称，他们开发出了一个新型的 CRISPR/Cas 9 sgRNA 文库，并提出了一种基于 sgRNA 文库功能筛查和高通量测序分析的基因鉴别新方法。近年来基因组编辑领域取得飞速的发展， ZFNs 、 TALEN s、 CRISPR/Cas 三大利器大大改变了科研人员在哺乳动物系统中研究基因及其功能的方式。CRISPR/Cas 系统最初被发现是细菌和古细菌为抵御病毒和质粒不断攻击而演化来的一种获得性免疫防御机制。在 II 型 CRISPR/Cas 系统中，Cas9 内切酶家族在单导向 RNA （single-guide RNA，sgRNA）引导下靶向和剪切外源基因，生成 DNA 双链断裂（DSBs）。 CRISPR/Cas 系统系统的高效基因组编辑功能已被应用于多种生物，包括人、小鼠、大鼠、斑马鱼、秀丽隐杆线虫、植物及细菌。相比于 ZFNs 和 TALEN，CRISPR/Cas 系统介导的基因组靶向实验在真核细胞中具有相似甚至更高的效率。在这项最新研究中，魏文胜等人利用一种有效的方法构建出了一种新型的 CRISPR/Cas 9 sgRNA 文库。利用文库功能筛查结合高通量测序分析，他们成功地鉴别出了对于炭疽和白喉毒素毒性至关重要的宿主基因，并在随后的细胞实验中对这些候选基因进行了进一步的功能验证。尽管利用 RNAi 文库进行芯片筛查和混合筛查已被广泛应用于哺乳动物细胞系统遗传分析，它们受到一些局限，尤其是 RNAi 下调特异的基因往往不足以引起目的表型改变。因此，已基因敲除筛查为基础的方法受到人们的高度关注。研究人员表示，他们所开发的这种基于 CRISPR 的策略结合深度深度分析适用于功能基因组学研究。广泛地利用这一强有力的遗传筛查策略将进一步地推动以一种高通量的方式应用 CRISPR/Cas 系统开展基因功能研究，其不仅能够快速地鉴别对细菌毒性至关重要的基因，还将促成发现参与其他生物过程的基因。延伸阅读：CRISPR技术创建全面的导向RNAs文库 基因组工程学里的三大利器 ——ZFN、TALEN和CRISPR/Cas原文检索：Yuexin Zhou, Shiyou Zhu, Changzu Cai, Pengfei Yuan, Chunmei Li, Yanyi Huang & Wensheng Wei. High-throughput screening of a CRISPR/Cas 9 library for functionalgenomics in human cells. Nature, 9 April 2014; doi:10.1038/nature13166

植物利用叶绿体吸收太阳光，将太阳能转变成化学能，最终将其用于合成葡萄糖——葡萄糖是动植物的主要燃料。虽然它们的成就卓越，但看起来也需要升级下。现在，来自麻省理工（MIT）的化学工程师们创造了第一株生物增强植物。研究报告发表在《Nature Medicine》上。他们通过注入单壁式碳纳米管，诱导叶绿体更高效的执行光合作用。单壁式碳纳米管能吸收紫外、可见和近红外光谱的光。在碳纳米管的帮助下，光合作用光反应阶段产生的电子流量增加了 49%。

在美国堪萨斯州的原野上，一堆闪闪发光、堪比 16 层高楼的铁架和钢管直插天空。1000 多名建筑工人不辞辛苦地赶着建成雨果顿镇附近的乙醇工厂，它的主人则期待着其能够加入一场利用发酵技术制取燃料的革命。大多数乙醇工厂利用酵母菌将诸如玉米籽粒等粮食中的糖分转变为酒精。然而，和这些工厂不同，雨果顿的设备将充分利用迄今为止依然是农业废弃物的纤维素。成千上万吨玉米秸秆，包括玉米收获后残留的叶子、茎秆和外皮已“蓄势待发”。到了 6 月份，工厂将开始把这些秸秆加工成乙醇，再将其和石油混合在一起，变成汽车燃料。这个西班牙跨国公司 Abengoa 所属的工厂，是未来几个月内将在美国开始商业化生产纤维素乙醇的三大工厂之一（另外两个均位于爱荷华州，分别由 POET —帝斯曼高级生物燃料公司和杜邦公司运营）。长久以来，纤维素乙醇产业显示出良好的发展前景：这种二代生物燃料可以减排温室气体，减少美国对进口石油的依赖，同时促进农业经济的繁荣。然而，正当这种燃料几近成功时，市场力量和政府政策却阻挡了它的发展。“今年将会是至关重要的一年。”美国能源部化学工程师和高级分析师 Zia Haq 表示。这些挑战已促使一部分研究人员和公司选择另一种方式，即利用化学而不是生物过程将纤维素转变成碳氢燃料。玉米乙醇产业在美国颇具规模，正在运行的工厂超过 200 家。这种飞速发展主要得益于税收减免和“可再生燃料标准”（RFS）。该标准由美国环境保护署执行，并规定在国家的燃料供应中各种可再生燃料产量每年均应有一定的增长。不过，各种问题随之而来。和石油相比，玉米乙醇在减排温室气体方面作用非常有限。同时，燃料生产受粮食歉收影响颇大，而且会导致食品价格上涨，因为原本可用来生产食物的土地却被种上了玉米。相较之下，利用玉米收获后留下的生物质宝库就没有引发那么多争议。用玉米秸秆制取的乙醇要比石油少产生至少 60% 的温室气体排放，而且生产这种乙醇并不需要额外的农田。然而，将这种纤维素乙醇发酵并非易事。生产商必须把诸如纤维素和半纤维素等难“消化”的大分子分解掉，才能得到易发酵糖。该过程需要将生物质碾碎，并用酸类进行预处理。随后，各种混合酶会被用来分解生物聚合物分子。所有的工序都要在酵母添加和糖分生成前完成。因此， Abengoa 公司的处理设备在规模上比任何一家玉米乙醇厂都要大，花费也多出不少。混合墙（Blend Wall）注：Blend Wall，混合墙或添加总量，指当前市场所能够吸收或消费的生物质乙醇总量。目前乙醇市场已经饱和。2012 年，该行业生产了超过 500 亿升玉米乙醇，占美国交通燃料的 10%，而这已完全满足目前多数车辆对 E10 混合汽油的需求。市场所能消化的乙醇产量也有上限，而且该上限正在被不断地逼近：事实上对石油的需求正在缩减，对诸如电池动力汽车等替代产品的兴趣正在增长。纤维素乙醇的“春天”可能到来了，但时机却糟透了。印第安纳州普渡大学西拉法叶分校农业经济学家 Wallace Tyner 认为，对于任何乙醇都已没有更多的需求空间。目前，玉米乙醇比石油稍便宜，但纤维素乙醇比前两者都贵。 Tyner 介绍说，一座纤维素乙醇工厂的投资费用约是玉米乙醇厂的两倍，酶类更是进一步提高了运营费用。由于无法削弱竞争对手的地位，纤维素乙醇严重依赖于 RFS 为其进入汽车加油泵开路。然而，它的姗姗来迟已迫使美国环境保护署减少了要求炼油厂混合进石油中的纤维素乙醇产量。今年的 RFS 计划原本提出了 660 亿升的纤维素乙醇产量。然而，到了去年 11 月份，该保护署却提议降至 6400 万升。致力于可再生燃料的团体组织四处抱怨。“我们认为环境保护署低估了这个产业的能力。” Abengoa 公司负责全球事务的执行副总裁 Christopher Standlee 表示。容量问题纤维素乙醇生产商有多种选择以增加市场份额。首先，它们可以突破“混合燃料标准”的藩篱。过去 10 年间出厂的所有美国车辆都能使用含有 15% 乙醇的混合汽油，但消费者和经销商大多对此半信半疑。另一个可能方法是将纤维素乙醇出口至欧盟。欧盟计划到 2020 年实现 10% 的交通燃料为可再生能源。与此同时，随着秸秆收割效率更高、酶类活力更强、预处理工艺更低廉，纤维素乙醇会变得越来越便宜。国家可再生能源实验室下属国家生物能源中心主任 Thomas Foust 表示，该行业的生产成本已经从五六年前的每加仑高达 9 美元（合每公升 34 美元）降至现在的约 2 美元。不过， Tyner 认为，迄今为止这种方式就像在挤牙膏。他们从另外一种分解纤维素的方式中看到了更多生机，即把温度、压力和化学强力地结合在一起。这些热化学方法能够产生生物原油或一氧化碳和氢，也称作合成气。在化学催化剂的帮助下，经过进一步的处理和提炼，两者都可以被转化成碳氢化合物，例如石油、柴油和航空煤油。更重要的是，这些替代燃料无须跳过“混合燃料标准”这道藩篱。与此同时，热化学路线可以使用品质更低的原材料。位于加拿大蒙特利尔的 Enerkem 公司正在埃德蒙顿市启动第一个达到商业化规模的工厂，将固体废弃物变成合成气。生产合成气同时赋予公司很大的灵活性。Haq 表示，研究经费也正在向热化学方法转移。“这并非意味着我们放弃了纤维素乙醇。但毋庸置疑，下一步我们会更加认真地看待碳氢路线。”去年，一项旨在为美国海军提供高级生物燃料的能源部工程，向四座将全部采用热化学方法生产替代燃料的设备提供了资金支持。同时，对于去年开张的美国最早的两个商业化纤维素工厂来说，热化学过程也至关重要。这两个工厂分别是位于密西西比州哥伦布市的 KiOR 公司和佛罗里达维罗海滩附近的 INEOS Bio 公司，两者目前均处于闲置状态，等待升级改造。 Haq 认为，在未来几年，生命周期更长的催化剂将进一步减少通过热化学方法生产纤维素碳氢燃料所需要的费用。不过， Standlee 表示，通过获取更为廉价的原材料，生物学方法依旧可与热化学法一争高下。他所在的公司将赌注压在新一代酶能将城市垃圾变成乙醇上，并于去年7月在西班牙萨拉曼卡市附近建立了一套示范装置专门做此项工作。 Abengoa 公司希望该技术最终能将其在美国的业务扩展出中西部玉米种植带。

生物膜、贝壳、骨骼组织等天然生物系统，能根据环境信号形成多功能、多尺度的生物与非生物成分集合体，比如骨骼，就是由矿物质、活细胞及其他物质组成的矩阵。日前，来自麻省理工学院（MIT）的工程师们受这些天然材料的启发，合成出包含生物成分和非生物成分的活性生物材料。其中的活细胞能对环境起反应，产生复杂的生物分子，非生物材料能导电或发光。相关研究论文刊登在了近期出版的《自然-材料学》（Nature Materials）杂志上。研究人员通过给细胞编程，“诱骗”细菌细胞产生生物膜，这种生物膜能和金纳米粒子、量子点结合在一起。实验所用的细菌是大肠杆菌。这种细菌能产生生物膜，生物膜中含有一种叫做“螺旋纤维”的淀粉蛋白，帮大肠杆菌附着在物体表面。每根淀粉纤维都是由相同的亚单位 CsgA 不断重复构成的蛋白链， CsgA 上还可以附加肽（蛋白质片段），这些肽能捕捉非生物材料，如金纳米粒子。研究人员利用诱导基因线路和细胞通讯线路，让细菌能在特定条件下产生不同类型的螺旋纤维，控制生物膜的性质，造出金纳米线、传导生物膜、量子点生物膜、具有量子力学性质的微晶体等。他们先让细菌细胞丧失自然产生 CsgA 的能力，然后用一种只能在特定条件下，比如在有 AHL 分子的条件下，才能产生 CsgA 的转基因线路来代替，这样调节细胞环境中的 AHL 数量就能控制螺旋纤维的产生。然后，他们改变大肠杆菌细胞，让它们能在有 aTc 分子时产生附加了肽的 CsgA ，这些肽构成了组氨酸。这两种转基因细胞能在一个群体中生长，改变 AHL 和 aTc 数量，就能控制生物膜的组成成分。两种分子同时存在时，生物膜中包含了加组氨酸和不加组氨酸的 CsgA 链两种成分。如果加入金纳米粒子，附加组氨酸就能“抓住”它们，形成一行行的金纳米线和能导电的网络。要在螺旋纤维中添加量子点，研究人员会改变细胞，让它们能产生附有SpyTag的螺旋纤维，而在量子点上涂一层 SpyCatcher（SpyTag 伴侣），它们就会结合在一起。这些细胞还能和产生组氨酸纤维的细菌一起生长，这样材料中就能同时含有量子点和金纳米粒子。研究人员指出，目前这种“活材料”只是简单示范。它们在未来能源领域有着广泛应用，如蓄电池、太阳能电池，还能给生物膜涂上一层酶，催化分解纤维素，把农业废弃物转变为生物燃料，其他潜在应用还有诊疗设备、组织工程支架等。

增强子是能够加强特定基因表达的 DNA 序列。日前，来自劳伦斯伯克利国家实验室（Berkeley Lab）的研究人员在《Nature Methods》杂志上报告称，他们开发了一项名为 SIF-seq（site-specific integration fluorescence-activated cell sorting followed by sequencing） 的新技术，能在人类和其他哺乳动物基因组中鉴定基因增强子。SIF-seq 是一个无偏好的，中等通量的功能分析工具，可鉴定远距离作用的增强子。它弥补了 ChIP-seq 等现有基因组工具的不足。论文第一作者 Diane Dickel 表示：“虽然 ChIP-seq 是鉴定增强子的有力工具，但它有时会遗漏真正的增强子，或者将其他位点错认为是增强子。尽管 SIF-seq 目前一次只能测试数百个位点的增强子活性，但它比 ChIP-seq 更加准确，可以很好的对 ChIP-seq 结果进行评估和验证。”近年来，人们逐渐意识到基因增强子在正常细胞发育和疾病发展中的重要作用，于是开始广泛鉴定和分析这种调控元件。不过这项工作并不容易，因为增强子并不需要直接定位在目的基因旁边，距离很远也可以发挥作用。此外，许多增强子的活性只限于特定的组织或细胞类型，这无疑使问题变得更加复杂。Dickel 表示：“举例来说，脑部增强子通常不会在心脏细胞中表达，这意味着我们必须在正确的细胞类型中测试增强子活性。我们的研究显示， SIF-seq 可以用来鉴定在心肌细胞、神经前体细胞、胚胎干细胞中活跃的增强子。我们认为这一技术还可以用于更广泛的细胞类型。”在 SIF-seq 中，研究人员将需要进行测试的 DNA 片段与报告基因相连，并其导入胚胎细胞基因组中的一个可重复位点。在这一系统中，每一个胚胎细胞只拥有一组 DNA 片段-报告基因。随后，人们可以通过荧光激活的细胞分选，鉴定并获取报告基因出现强表达的细胞，这些细胞拥有着活跃的增强子。论文资深作者、 伯克利国家实验室教授 Axel Visel 表示：“此前的哺乳动物增强子分析，一般使用短暂表达的质粒。与此不同的是， SIF-seq 需要将潜在的增强子插入到单个基因组位点中去，”说。“因此，我们是在可重复得染色体环境中对增强子活性进行评估。此外， SIF-seq 使用了胚胎干细胞，这些细胞经过分化可以形成多种与疾病相关的细胞，允许我们在特定的细胞类型中检测增强子活性。”另一资深作者 Len Pennacchio 表示：“目前， SIF-seq 技术的应用，受到了干细胞分化方案的局限，而且研究中并未测试物种特异性增强子的活性。不过这是一个很有潜力的技术，可以在特定细胞难于获得的情况下，帮助人们更准确的鉴定哺乳动物基因组中的增强子。原文检索：Diane E Dickel, Yiwen Zhu, Alex S Nord, John N Wylie, Jennifer A Akiyama, Veena Afzal, Ingrid Plajzer-Frick, Aileen Kirkpatrick, Berthold G?ttgens, Benoit G Bruneau, Axel Visel & Len A Pennacchio. Function-based identification of mammalian enhancers using site-specific integration. Nature Methods, 23 March 2014 doi:10.1038/nmeth.2886

TG2（Transgultaminase 2，转谷氨酰胺酶）广泛分布于人体细胞的内部和外部，能够与纤连蛋白（FN，细胞外基质的一种常见组分）形成紧密的联系。目前，福赛思研究所的科学家以及美国西北大学的同事发现， TG2 在牙龈疾病中发挥关键的作用。科学家们发现， TG2-FN 复合物可介导牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis， PG ，一种口腔细菌，牙周病的病原体）与宿主细胞的粘附。这一见解可有助于产生预防 PG 所致牙龈疾病的新疗法。PG 是牙周炎的主要病原体，位于口腔和牙龈上皮细胞中，结合到宿主细胞的表面组分，起细菌受体的作用。牙周或牙龈疾病是一种最常见的传染病，其最严重的形式，如牙周炎，可使支撑牙齿的骨缺失。大约 6500 万美国成年人受这类疾病某些形式的影响。 PG 也参与全身性疾病（如动脉粥状硬化和类风湿性关节炎）的发展。这项研究结果表明， TG2 是牙龈卟啉单胞菌感染的关键介质。在研究中，研究小组检测了 TG2 在牙龈卟啉单胞菌粘附到细胞的过程中所发挥的关键作用。研究人员利用共聚焦显微镜，在细菌与细胞结合的部位，发现了 TG2 集群。当研究小组沉默 TG2 的表达后，牙龈卟啉单胞菌减少。相关研究结果刊登在近期的《PNAS》杂志上，论文第一作者是福赛思研究所微生物系的助理人员 Heike Boisvert 博士。他通过与美国西北大学费因伯格医学院的 Laszlo Lorand 博士和福赛思研究所的高级工作人员 Margaret Duncan 博士共同合作完成了这项研究工作。Boisvert 指出：“一旦染上牙龈卟啉单胞菌就很难摆脱它。这种细菌会改变周围环境的条件，以确保自身能够最好地生长；不幸的是，如果这些变化不能得以及时治疗，可导致我们的牙齿支持组织缺失。另外，最近已有研究报道， PG 对宿主蛋白的操控，可能参与全身性疾病的发展，如动脉粥状硬化和类风湿性关节炎。如果我们对 PG 和我们之间的关系了解越多，我们就能够更好地开展研究工作，以预防疾病和疾病的进展。”在下一阶段的研究中，Boisvert 将检测 TG2 敲除小鼠，以检验它们对于牙龈卟啉单胞菌传染和牙周病的易感性。原文检索：Heike Boisvert, Laszlo Lorand, and Margaret J. Duncan. Transglutaminase 2 is essential for adherence of Porphyromonas gingivalis to host cells. PNAS, March 24, 2014; doi:10.1073/pnas.1402740111

血栓性疾病包括中风、冠心病、肺栓塞等各种疾病，是严重威胁人类的生命健康、致死致残的重要疾病之一。在血栓性疾病的发病过程中，嘌呤能受体 P2Y12 是刺激血栓形成的重要因子。因此，阻断 P2Y12 受体血液凝固，其阻断剂也是当代药物研究的重点和热点之一。当前，市场上靶向该受体的药物都存在一定的副作用或者不足，例如第四代 P2Y12 受体阻断剂可能导致病人呼吸困难。 P2Y12 受体的三维结构以及受体配体识别方式等信息的缺失则严重制约了新的抗血栓药物研发。中国科学院上海药物研究所 赵强 和 吴蓓丽 研究员的研究团队，与美国 Scripps 研究所、上海科技大学 iHuman 研究所、美国国立卫生研究院（NIH）和德国波恩大学通力合作，首次解析了 P2Y12 受体与抗血栓药物复合物的高分辨率的晶体结构。该研究发现 P2Y12 受体存在许多与其它大部分已知 G 蛋白偶联受体结构不同的结构特征，拓展了我们对这一受体超家族的认知。此外，研究还首次在 G 蛋白偶联受体中发现同时存在两个不同的结合位点。在此基础上，一系列的计算生物学以及功能实验展示了不同类型的药物是如何像钥匙一样打开 P2Y12 受体这把“锁”，并且科学家可以据此设计副作用更低的“钥匙”。因此，这些重大发现对于改善以 P2Y12 为靶点的心血管类药物有着极其重要的意义。相关研究成果于 2014 年 3 月 23 日在《自然》（Nature）杂志在线发表。权威审稿人评价该文章：“毫无疑问，本项研究回答了一个重要的问题。 P2Y12 受体调控血小板的聚沉以及血栓的形成，是重要的药物靶标”，“ P2Y12 受体的三维结构将帮助化学家研发副作用更低的新药物，造福一大批病人。考虑到这些药物数十亿美元的市场，这一有助于研发 P2Y12 受体新药的新发现，具有极大的价值”。该项研究获得了包括科技部“973 计划”、美国国立卫生研究院、国家自然科学基金委和上海市科委的大力支持。延伸阅读：Science：上海药物所揭示HIV感染人体细胞机制原文检索：Kaihua Zhang, Jin Zhang, Zhan-Guo Gao, Dandan Zhang, Lan Zhu, Gye Won Han, Steven M. Moss, Silvia Paoletta, Evgeny Kiselev, Weizhen Lu, Gustavo Fenalti, Wenru Zhang, Christa E. Müller, Huaiyu Yang, Hualiang Jiang, Vadim Cherezov, Vsevolod Katritch, Kenneth A. Jacobson, Raymond C. Stevens, Beili Wu& Qiang Zhao. Structure of the human P2Y12 receptor in complex with an antithrombotic drug. Nature, 23 March 2014; doi:10.1038/nature13083

目前，斯坦福大学分子和细胞生理学教授 Thomas C. Südhof 和生物工程学教授 Stephen R. Quake 描述了轴突蛋白（neurexin）家族的多样性，共同解开了一个谜：大自然如何建立连接神经元的不同类型的突触？轴突蛋白是突触前的细胞粘附因子，对于突触形成和突触传导必不可少。当这些神经元必须一起工作来执行一项给定的任务时，我们可以把突触看做配电盘或控制面板，连接特定的神经元。过去的人类遗传学研究认为，突触和各种认知障碍存在关联，如孤独症和精神分裂症。轴突蛋白转录本的广泛可变剪接，能够产生成千上万个亚型，但是在生理上产生了多少不同的轴突蛋白，仍不明确。斯坦福大学医学院的 Südhof 教授，已经花了数年的时间来研究突触蛋白的多种不同形式或亚型。 Südhof 教授以研究突触传递知名，2013年他因获得了诺贝尔生理学和医学奖。他推测，不同的突触蛋白亚型可以帮助产生不同类型的突触连接，这些突触连接具有不同的性质和功能，从而使神经元能够执行如此多的复杂任务。但是 Südhof 无法知道到底存在多少个突触蛋白亚型，直到去年他与工程学院的 Quake 教授的一次座谈。 Quake 开辟了测定DNA序列的新途径。这项发表在《PNAS》的研究，代表神经学家和生物工程师之间一年之久的合作成果，这项合作研究旨在更好地理解“不同的轴突蛋白如何影响突触行为”，从而根本理解正常的脑功能和神经系统疾病，如孤独症。这些发现有助于阐明大脑如何工作，并提高我们对于神经系统疾病的认识。在细胞内，有一种分子机器可解压缩一段双链DNA分子，产生一个 RNA 分子。 RNA 分子是编码到DNA的所有遗传指令的一个拷贝。但是只有这种 RNA 分子的特定区域，才包含制造一种特殊蛋白的指令。细胞有办法去除不必要的区域，将蛋白编码区剪接成更短的 RNA 分子（称为信使 RNA 或 mRNA ）。因此，每个 mRNA 都包含制造一个特殊蛋白的所有指令。为了开始这项实验， Südhof 实验室的分子/细胞生理学博士后Ozgun Gokce，和 Quake 实验室的博士后Barbara Treutlein，从小鼠前额叶皮质提取脑细胞，然后提取包含在这些组织中的 RNA 。于是，他们从这个大的 RNA 库中，发现了表达轴突蛋白的 mRNA 。他们通过设计的设备运行这些信使分子，读取制造突触蛋白家族中一个特殊亚型的化学指令的全长序列。Quake 实验室擅长使用新的仪器，这可让研究人员能够读取一段 mRNA 链化学物质的全长序列，从而使他们能够确切地查明，这个信使分子被运送到细胞内蛋白制造机械的什么方向。Treutlein解释说：“在几年前，还不可能进行这个实验。”轴突蛋白的 mRNAs 是很长的核苷酸（编码遗传信息的化学物质）链。直到最近，才有仪器能够读取这种长核苷酸链的精确序列。因为轴突蛋白有 25 个组成部分，所以读取每个 mRNA 全序列的能力是必不可少的。但是，每当神经元制造一个蛋白拷贝的时候，并不都使用所有这些部分。轴突蛋白的亚型具有这 25 个可能部分的不同组合。本实验旨在探寻“到底存在多少个轴突蛋白亚型，以及这些亚型的每一个有多么普遍”。研究人员分析了超过 25,000 个全长轴突蛋白 mRNAs 。他们发现了 450 个异构体。每种异构体都缺少25种可能组分中的一个或多个。这些异构体大多数很少发生。一些组成了主要的亚型。虽然斯坦福大学的科学家已经测定了25,000个 mRNAs 序列，发现了 450 个异构体，但他们认为，如果他们测定更多的 mRNAs ，他们会发现更多的亚型——他们估计至少存在2,500个轴突蛋白家族亚型。Treutlein指出：“我们看到这么多亚型，这一事实支持神经学家们已经发现的一个理论——这些蛋白异构体可引起突触连接的巨大多样性。”该实验也提出了未来研究的许多问题。例如，主要亚型与罕见异构体都执行什么功能？包含或排除组分会如何影响那种亚型及其作用的突触？Gokce表示：“这个实验就像是地面上的一次飞行。现在我们必须下降去看一下细节。”

2014年2月27日，国际顶尖医学杂志新英格兰医学杂志《The New England Journal of Medicine》同期在线全文发表了两项我国学者开展的肠道病毒71型灭活疫苗（以下简称EV71疫苗）最新研究成果。《新英格兰医学杂志》是当今世界医学界最权威的学术刊物之一。据悉，我国学者相同研究方向的两项研究成果同时在《新英格兰医学杂志》全文报道尚属首次。肠道病毒71型（Enterovirus 71，EV71）是引起婴幼儿手足口病（hand，foot and mouth disease，HFMD）的主要病原体之一。自1969年首次被发现，EV71在世界各地儿童中引起了大规模的手足口病暴发流行，严重者甚至会有致命性脑膜炎和脑炎发生，对公共健康安全造成了巨大的威胁。过去的数十年间，因EV71感染所引起的手足口病患者超过600万例，其中死亡病例达2000例。而迄今仍未有针对EV71安全有效的疫苗获准上市。一篇为江苏省疾病预防控制中心、国家食品药品检定研究院和北京科兴生物制品有限公司合作撰写的——《Efficacy, Safety, and Immunogenicity of an Enterovirus 71 Vaccine in China》（《中国肠道病毒71型灭活疫苗的有效性、安全性和免疫原性》）。此文报道了由江苏省疾病预防控制中心主持的北京科兴生物制品有限公司生产的EV71疫苗III期临床研究。在该临床研究在江苏省的3个中心进行，共纳入了10077名6–35月龄的健康儿童，按0，28天的免疫程序1：1随机接种EV71疫苗或安慰剂。在为期12个月的随访期内观察所监测到的EV71感染所致手足口病/疱疹性咽峡炎和其它疾病。依据该项临床试验结果提示：EV71疫苗在一年期内具有较高的保护性，疫苗对手足口病/疱疹性咽峡炎的保护率高达94.8%。针对EV71所致疾病的住院病例和合并神经系统后遗症的保护率达100%。安全性观察数据显示EV71疫苗接种后不良反应大多为轻度和中度，并多在72小时内自行恢复，其不良反应的发生率与安慰剂相比无明显差异。此外研究还提出了一个1：16的血清学保护性水平，该保护性水平的提出可以为后续的EV71疫苗研究提供重要的评价依据。另一篇为广西省疾病预防控制中心、中国医学科学院医学生物学研究所(昆明所)、复旦大学、第四军医大学、国家食品药品检定研究院合作撰写的——《An Inactivated Enterovirus 71 Vaccine in Healthy Children》（《肠道病毒71型灭活疫苗在健康儿童中的有效性评价》）。该项研究于2012年3月在中国广西省开展。根据随机双盲、安慰剂对照、多中心的试验设计，共对12000名6-77月龄的健康婴幼儿为研究对象，按照1：1的比率随机分成两组，在0和28天分别接种2剂EV71疫苗或2剂安慰剂，并随后完成了11个月的流行病学保护效果观察。论文数据显示，该疫苗表现出良好的免疫原性与安全性，2针次接种后4周，EV71抗体的阳转率为100%，几何平均滴度为170.6，疫苗对EV71感染所致手足口病的有效性为97.4%。安全性观察数据显示：疫苗接种组的不良反应的发生率如发热高于安慰剂接种组。2013年6月，我国的第一篇肠道病毒71型灭活疫苗（北京微谷医药有限公司）的有效性评价的临床研究论文发表在国际医学权威杂志《the Lancet》上。该临床研究首次报道了EV71灭活疫苗在儿童中的有效性研究数据，证实了EV71疫苗的具有良好的安全性，免疫原性和对EV71所致疾病的保护性，并提出了相应的血清学保护性水平。至此，我国首批获得EV71疫苗临床研究批件的三家疫苗企业的EV71疫苗的有效性评价均发表在国际顶级学术杂志上，充分证明了我国在EV71疫苗研发和疫苗临床评价方面处于国际领先水平。NEJM同期为两篇研究配发了澳大利亚悉尼医学院传染病和免疫学系教授Peter C. McMinn对我国的EV71疫苗研究的专题述评，其中提到“有效的EV71疫苗将对控制EV71所致的神经系统疾病甚至消除EV71感染做出卓越贡献，此疫苗对于亚太地区的儿童乃至全世界的儿童将是一份无价之宝”。

有一类分子传感器可检测到那些进入细胞并引发防御性炎症反应的病毒，《自然-免疫学》上的一篇文章讨论这类传感器是如何受控的。该研究或指出该采取何种潜在手段在治疗中调控针对特定病毒产生的反应。一旦检测到细胞中存在 DNA 病毒，身体便会产生一种名为“AIM2 类炎性体”的分子传感器。来自美国西北大学范伯格医学院的研究人员发现，一种被称为 POP3 的人体蛋白会特别干扰这类炎性体的产生并因此减少炎症反应。研究人员通过转基因手段让小鼠体内 POP3 表达在巨噬细胞这类很重要的免疫细胞中得到加强，从而实现在活体中对这种蛋白作用的分析。他们发现，与在人体细胞中发现的数据类似，小鼠的 POP3 蛋白会削弱抗病毒反应和炎症。这意味着， POP3 蛋白或可成为开发抗炎症或抗病毒新疗法的一种有效工具。

在某些神经外科手术过程中，比如修复垂体腺，医生可以通过鼻子切除肿瘤，把对周围组织的伤害减到最小。反过来，鼻腔也能作为把物体送入大脑的另一条途径，而且这条途径有许多优点。日前，美国干细胞治疗公司 StemGenex 宣布，他们为多发性硬化症患者提供了一种新疗法——通过鼻腔向脑内递送骨髓间充质干细胞，这种方法也为多种神经疾病的治疗带来了新希望。从药品、蛋白质、基因载体到干细胞，所有东西都能通过这一途径送入脑中。目前的主要问题不是这些载体能做什么，而是它们进入大脑以后会去哪里。研究人员解释说，“鼻吸”（snorting）更准确的医学术语是“喷入”（insufflation）。虽然“喷入”更多的是将药物送到鼻窦或肺部，但据评估，现在这种方法已能把许多生物活性载体送到更远的地方。许多药物经过消化道后会丧失药效，该方法的一个主要优点是经黏膜进入血液的门槛很低。更重要的是，有两种情况可以绕过完好的血脑屏障，一是沿外围神经鞘细胞周围滑入，二是通过内吞作用，沿嗅觉神经或三叉神经逆向进入脑内。虽然通常情况下，整个细胞不会被吞进囊泡，但还是有不明显的方法能让细胞进入脑内，尤其是受到损伤的脑。在实验室培养的细胞中，清晰地显示出胚胎干细胞很容易跟小神经胶质细胞融合在一起，然后这些小神经胶质细胞会继续融合成熟的神经元。但鼻内递送干细胞最终是否真的抵达了正确目标，以及它的恢复和治疗效果怎样，证明起来还有点棘手。一项实验观察到，在小鼠受损的纹状体投射中递送源自骨髓的基质（结缔组织）细胞，能探测到类似递送细胞的荧光蛋白标记。研究人员指出，还需要进一步确定注入脑中的干细胞的“命运”如何。但对于治疗肿瘤，如多形性成胶质细胞瘤，鼻内递送干细胞可作为一种运输工具来递送其他载体，如肿瘤坏死因子（TNF）。还可以通过鼻内后页催产素强化脑功能来治疗自闭症，虽然还未证实，但其简单易行也很有前景。另一个潜在应用是治疗帕金森症。根据用骨髓间充质细胞实验的动物模型情况，研究人员推测这些干细胞进入脑内存活了 6 个月，并递送了多巴胺以恢复运动功能。此外，它还可能作为光控基因疗法的前端。了解更多：StemGenex? Offers New Hope for Multiple Sclerosis Patients Offering Cutting-Edge Stem Cell Therapy

帕金森病是仅次于阿尔茨海默氏症，居第二位的最常见神经退行性疾病，全球有大约500万人受累于这一疾病。负责控制运动的大脑区域丧失多巴胺生成神经细胞导致了帕金森病症状的出现。现在，根据发表在《柳叶刀》（The Lancet）杂志上一项1/2期临床试验的结果，通过一种叫做 ProSavin 的新型三重基因疗法重编程脑细胞生成多巴胺，有可能安全地改善帕金森病患者的运动功能。论文通信作者 Stéphane Palfi 教授解释道，“多巴胺缺乏导致帕金森病的典型特征：震颤，四肢僵硬和失去平衡。”“ ProSavin 利用了一种无活力的病毒，将三个多巴胺生成基因直接传递到控制运动的大脑纹状体区域，以期将非多巴胺生成纹状体神经元转变为多巴胺生成工厂，替代帕金森病中丧失的多巴胺源。”最为广泛使用的疗法是药物左旋多巴（levodopa），它是多巴胺的前体分子，能够跨越血脑屏障。然而，利用这种药物治疗一段时间后，细胞死亡如此巨大以致于它的疗效降低，并且患者能够出现不随意肌痉挛（运动障碍）和其他副作用。当前的研究在15名年龄为48-65岁、罹患晚期帕金森病不再对其他治疗产生良好反应的个体中测试了3种不同剂量的 ProSavin 其安全性、耐受性和效力。通过平衡帕金森病的运动功能：包括说话、震颤、僵化、手指点击、姿势、步态和运动迟缓，将患者进行了评级。级数越低，功能越好。所有注射 ProSavin 的患者都只有轻中度的治疗相关副作用，最常见的是药物治疗性的运动障碍（11名患者，20次事件）和“开-关”现象（9名患者，12次事件）。手术后6个月和12个月时，所有处于停药状态（此时患者已停药12个小时）的患者的运动评分都有显著地改善。然而，研究人员提醒道，“尽管这种疗法的疗效新发现大有希望，但是它的疗效强度处于利用外科技术开展的其他帕金森病临床试验中报道的安慰剂效应范围之内，因此必须谨慎地理解这些新发现。”研究人员作出结论，“我们的研究发现提示着这种治疗性方法在缺乏多巴胺的纹状体区域中提供一种持续性的稳定性的多巴胺替换，有可能提供一种有效的长期疗法而不会产生与帕金森病相关的行为并发症。”在一篇链接评论文章中，加拿大英属哥伦比亚大学的A Jon Stoessl说：“Palfi和同事们采用的方法非常的新颖，是第一次成功地应用慢病毒载体来治疗人类神经系统疾病，其不依赖于多巴胺能神经元存活，而是假定在帕金森病中存留的传染纹状体神经元将能够合成多巴胺。”他补充说：“尽管还有许多不完善的地方，我们获得了一种采用左旋多巴、灌注疗法和深度脑内电刺激形式改善帕金森病运动症状的极好的疗法。控制非运动问题是帕金森病的一项挑战，其中许多都并非是以多巴胺为基础。这里描述的这种疗法还不能解决这些问题，但证实了这种方法的安全性，为将来开展研究侧重精密评估疗效以及针对这些破坏性的问题提供了一种原理证明。”

 日前，温州医科大学检验医学院、生命科学学院 高基民 教授课题揭示了 mTORC1 在 iNKT 细胞发育及其功能中所发挥的重要的作用。相关研究论文刊登在了近期出版的《PNAS》杂志上。该论文以研究生王赏为并列第一作者，高基民和钟小平教授为通讯作者。 自然杀伤 T 细胞（NKT）是一类具有NK受体和 T 细胞受体且显示 NK 细胞和 T 细胞两方面性质的淋巴细胞，属于固有免疫系统成员之一，其主要特征为 T 细胞受体（TCR）基因表达的恒定性。由于其表型功能与 T 细胞、B细胞和 NK 细胞等免疫细胞有所不同，NK T 细胞可以识别由 CD1d 提呈的特异糖脂分子并迅速分泌大量细胞因子。NK T 细胞既能增强免疫反应又能抑制免疫反应，从而在抗感染、抗肿瘤、抑制自身免疫性疾病及移植耐受中发挥重要作用。iNKT 细胞是T淋巴细胞中独特的亚群，也是经典的NK T 细胞，既表达 T 细胞的表面标志，又表达 NK 细胞的表面标志 CD161（NK1.1）和 NK 细胞受体 P1C。然而目前对于 iNKT 细胞的发育和功能调控机制仍知之甚少。高基民课题组研究发现，通过条件性敲除基因 Raptor 从而切断 mTORC1 信号可以引起 iNKT 细胞早期发育障碍，导致胸腺和外周 iNKT 细胞数量大大减少。此外， Raptor 的缺失会导致 iNKT 细胞增殖发生严重障碍，以及在特异性抗原α-Galcer刺激下其细胞因子产生显著减少。此外，课题组研究还发现，敲除 Raptor 会使自发性肝炎模型小鼠中 iNKT 细胞介导的肝脏炎症显著减弱。非常重要的是， Raptor 缺失或用雷帕霉素处理会导致PLZF转录因子细胞内异常定位和功能损伤。因此，PLZF是调节 iNKT 细胞发育及其功能的重要转录因子。