Nature：上海药物所解析嘌呤能受体与抗血栓药物复合物晶体结构

血栓性疾病包括中风、冠心病、肺栓塞等各种疾病，是严重威胁人类的生命健康、致死致残的重要疾病之一。在血栓性疾病的发病过程中，嘌呤能受体 P2Y12 是刺激血栓形成的重要因子。因此，阻断 P2Y12 受体血液凝固，其阻断剂也是当代药物研究的重点和热点之一。当前，市场上靶向该受体的药物都存在一定的副作用或者不足，例如第四代 P2Y12 受体阻断剂可能导致病人呼吸困难。 P2Y12 受体的三维结构以及受体配体识别方式等信息的缺失则严重制约了新的抗血栓药物研发。

中国科学院上海药物研究所 赵强 和 吴蓓丽 研究员的研究团队，与美国 Scripps 研究所、上海科技大学 iHuman 研究所、美国国立卫生研究院（NIH）和德国波恩大学通力合作，首次解析了 P2Y12 受体与抗血栓药物复合物的高分辨率的晶体结构。该研究发现 P2Y12 受体存在许多与其它大部分已知 G 蛋白偶联受体结构不同的结构特征，拓展了我们对这一受体超家族的认知。

此外，研究还首次在 G 蛋白偶联受体中发现同时存在两个不同的结合位点。在此基础上，一系列的计算生物学以及功能实验展示了不同类型的药物是如何像钥匙一样打开 P2Y12 受体这把“锁”，并且科学家可以据此设计副作用更低的“钥匙”。因此，这些重大发现对于改善以 P2Y12 为靶点的心血管类药物有着极其重要的意义。

相关研究成果于 2014 年 3 月 23 日在《自然》（Nature）杂志在线发表。权威审稿人评价该文章：“毫无疑问，本项研究回答了一个重要的问题。 P2Y12 受体调控血小板的聚沉以及血栓的形成，是重要的药物靶标”，“ P2Y12 受体的三维结构将帮助化学家研发副作用更低的新药物，造福一大批病人。考虑到这些药物数十亿美元的市场，这一有助于研发 P2Y12 受体新药的新发现，具有极大的价值”。

该项研究获得了包括科技部“973 计划”、美国国立卫生研究院、国家自然科学基金委和上海市科委的大力支持。

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原文检索：

Kaihua Zhang, Jin Zhang, Zhan-Guo Gao, Dandan Zhang, Lan Zhu, Gye Won Han, Steven M. Moss, Silvia Paoletta, Evgeny Kiselev, Weizhen Lu, Gustavo Fenalti, Wenru Zhang, Christa E. Müller, Huaiyu Yang, Hualiang Jiang, Vadim Cherezov, Vsevolod Katritch, Kenneth A. Jacobson, Raymond C. Stevens, Beili Wu& Qiang Zhao. Structure of the human P2Y12 receptor in complex with an antithrombotic drug. Nature, 23 March 2014; doi:10.1038/nature13083