中国单抗药物行业发展深度分析

利穗科技

2013/02/27 12:46

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生物制药通常指利用基因重组技术、细胞工程、抗体工程等生物技术生产的药物，通常按性质与生物技术可分为疫苗、抗体、血液制品、重组蛋白及多肽、基因治疗药物、细胞治疗药物等几大种类。基因治疗药物与细胞治疗药物尚处在技术早期探索阶段，效果与安全性尚待进一步确定，测评体系与监管体系尚不完备，且通常伴有伦理等非技术风险，因此全球范围内上市药物极少；一类疫苗与部分二类疫苗、血液制品多处在产品成熟阶段，技术壁垒相对较低，且一类疫苗和主要血液制品品种价格受国家行政管控，在不发生战争、重大自然灾害与疾病谱未发生重大突发性改变的前提下，行业增速与竞争格局相对稳定；在生物制药领域中，治疗性抗体、多数重组蛋白及多肽以及部分二类疫苗品种具有市场空间大、技术壁垒高等特点，是目前国内研发与市场关注的热点。

全球生物制药市场约占全球药品市场规模的20%；中国这个比例仅为10%左右，尚有很大增长空间。我们注意到，基础研究扶持政策、产业扶持政策、人才及技术引进、以及逐渐增加的资本和智力资源投入驱动中国生物制造行业以较快速度发展，并在2006年后呈加速发展态势。在生物制药范畴内各个子领域中，疫苗与重组蛋白领域发展较快，但抗体领域尚处于发展初期。总体来看，中国的生物制造行业尚处于大规模产业化的早期阶段，其突出表现为产学研力量有限，产学研资对接不畅。据统计，全球生物技术专利中，美欧日分别占59%、19%、17%，而包括中国在内的发展中国家仅占5%；截止2011年底，国内已经批准上市的13类25种382规格的基因工程药物和基因工程疫苗中，原创只有6类、9种、21个不同规格的产品，其中仿制品种占90%以上。同时，国内年均3万项重大科技成果中，平均转化率仅20%，实现产业化的产品比率不足5%。中国与国外发到国家生物制药领域产业化的差距远超过在基础研究的差距。针对以上问题，发改委在最近颁布的《生物产业“十二五”规划》中，着重强调优化产业布局与产业链，推动生物技术行业向产业化、集群化和国际化方向发展。

不考虑产业结构与市场环境，单就产品技术与产业化进程而言，我们预计中国与美国重组蛋白品种目前保持5-10年的发展差距，单抗品种则有15年左右的发展差距。

从全球生物产业发展史来看，重组蛋白与单克隆抗体两大品种支撑了全球生物制药行业近20年来的快速发展；其中重组蛋白产品研发在2000年左右达到高峰期，2000年之后发展相对趋缓，同期单克隆抗体则异军突起，成为整个制药领域新的明星。

单克隆抗体概述

动物内源性抗体主要由B淋巴细胞合成。动物脾脏存在上百万种不同的B淋巴细胞系，每个特定的B淋巴细胞系携带有合成特定抗体的遗传基因；当机体受到抗原刺激时，抗原分子上的众多决定簇激活拥有表达对应的特定抗体能力的B淋巴细胞系，该细胞分裂增殖并合成相应抗体，发生免疫反应。如果同时有多个B淋巴细胞系被激活，称之为多克隆；如果只有拥有专一抗体的单细胞系被激活，就单一决定簇表达特定抗体，称之为单克隆

单克隆抗体具有良好的特异性和均一性。特异性能够有效降低体内交联反应并增强靶向性，特别适用于肿瘤、免疫性疾病等对药物作用靶向性要求很高的疾病治疗，更高的特异性意味着更好的治疗效果、更小的副反应与更短的治疗时间；均一性则保证了大规模产业化的需求。

与开发创新化学药物相比，单抗药物开发周期更短，耗资更少。开发一种创新型化学药物需要在临床前阶段进行大量的分子筛选和动物试验，有机化学家需要花费大量时间筛选新的化学分子以发现“引导”（lead）化合物或对既有“引导”化合物进行新的修饰，并通过动物试验专员及生物化学家开展大量的动物试验来初步评价药品的安全性以及收集吸收、代谢、排泄等相关生物效应的数据，以保证该化合物可以进入人体临床测试阶段即成为“研究用新药”（investigationalnewdrug，INDs）。整个过程一般需要5-7年，需要上亿美金。而单抗药物，由于相关适应症靶点更加清晰，可选择蛋白质结构范围更加狭窄，因此在临床前阶段无需花费大量的时间与资金进行筛选；同时抗原决定簇专利界定相对模糊。因此我们认为，与开发化学药物相比，开发单抗药物有明显的资金和时间优势。通常一种化学药物药从研究开发到投放市场，约耗资8-10亿美元，开发周期12-15年，而单抗药物的开发周期为6-8年，耗资仅为约2亿美元。

根据B淋巴细胞系来源与相关制备技术的差别，单克隆抗体一般分为鼠源单抗、嵌合单抗、人源化单抗和全人源单抗四种。从鼠源到全人源，单抗在患者体内人抗鼠免疫反应发生概率逐步降低，治疗效果和安全性逐步提高，因此全人源单抗是单抗发展的趋势。需要注意的是，随着人源化程度的提升，单抗制品的亲和力会逐渐下降，全人源化单抗制品的亲和力远远低于鼠源单抗。因此在保证消除人抗鼠反应的前提下提升单抗制品的亲和力，是单抗药物开发的核心技术壁垒，这方面需要大量的电脑模拟与试验摸索工作。

国外单抗药物产业史

目前全球共有32个单抗品种上市（其中2个品种已退市），其适应症主要集中在肿瘤治疗、风湿性关节炎等免疫缺陷性疾病治疗、器官移植排斥治疗、感染性疾病治疗4个领域。 2000年至2010年，在首个单抗药物推出15年之后，全球单抗药品的销售额进入井喷期，单抗产品总销售额从2000年的21亿美元增长至2010年的440亿美元，CAGR达40%，接近同期全球生物制药产品总销售额CAGR（21%）的2倍，是同期全球医药工业总收入CAGR（9%）的4倍。2010年全球单抗药物市场已达440亿美元，占当年生物制药市场（930亿美元）的47%，占当年全球药品市场（8650亿美元）的5%。6个单抗品种当年销售额突破50亿美元，4个单抗品种进入当年最畅销药物的前10名。

预计，未来3-5年全球单抗行业增速仍将持续高于全球生物制药行业增速。根据预测，2014年前6大单抗品种将进入最畅销药物前十名，并包揽前三名。

巨大的市场空间

在肿瘤治疗、抗器官移植排斥、类风湿性关节炎等免疫性疾病治疗三大单抗治疗优势领域，中国市场空间巨大。预计中国单克隆抗体市场空间在250亿元左右。

国内企业的差距与后发优势

我国抗体研发始于上世纪80年代。二十多年来，我国抗体研究领域初步形成了北京、上海和西安三个地域性研发中心。北京以军事医学科学院、中科院遗传所、医科院肿瘤所、预防医学科学院病毒所和北京义庄国家“863”抗体工程基地等为主体，在抗体上游及中游技术方面（如抗体的基因克隆、人源化改造、高效表达以及噬菌体抗体库技术）建立了多个平台，取得了较大的进展，也成功培育了以国内第一个人源单抗的百泰生物药业有限公司为代表的具有一定研发实力的科技企业。上海主要是以上海生命科学院、第二军医大学肿瘤研究所和张江高新区的众多抗体公司为主，在抗体的引进、仿制、下游制备和产业化开发方面形成了较大的合力。如成果培育益赛普和健尼哌、并拥有多个在研品种的国内单抗龙头中信国健药业股份有限公司；此外，上海美恩生物技术有限公司及前身从1995年开始致力于碘[I131]人鼠嵌合肿瘤细胞核单抗的研制，并于1996年成功获批；上海张江生物技术有限公司旗下多个品种在进行临床试验。西安主要以第四军医大学为依托，拥有国家细胞工程中试基地和抗体的大规模制备技术平台。

在技术和产业化方面，我国与世界先进水平尚有不小差距。国内单抗产品原创性极低，多为国外类似品种的“me-too”单抗药物，与全球单抗产品近百种靶点相比，国内仅针对其中十余种靶点进行产品开发，尽管“me-too”药物较低的价格与更加灵活的销售机制将有利于产品上市后的快速推广，但却不利于研发技术积累。与其他生物制药品种相似，受制于体制与机制，国内单抗产品科研成果产业化程度较低；目前国内单抗产业尚处于导入期，规模极小，国产单抗市场销售额加总仅在10亿元左右，远远低于发达国家产业规模，也远低于国内其他生物制药品种产业规模；同时在动物细胞抗体表达量与细胞大规模培养技术两大核心技术壁垒方面，国内单抗产业水平也与国际水平差距明显。

国内发展单抗产业正当其时

国内生物制药产品销售额约占药品市场的10%，已经达到一定规模并呈加速发展态势，而单克隆抗体产品销售额只占药品市场的0.7%，距离全球10%的平均水平差距巨大。我国抗体产业基数低，是医药行业中为数不多的短缺板块。国外抗体药物价格昂贵而且难以降价，本土产品相对低廉，这为国内抗体发展提供了市场机遇。预计，目前国内企业申报生产的单抗品种共4个，处于临床Ⅲ期的品种有8-10个，处于临床Ⅰ-Ⅱ期的品种也约有10个，临床前品种约30多个，整体来看我国单抗产业正在发力。

目前国内单抗企业拥有四点产业机会，一是越来越多的单抗品种利用进入医保目录调整的机会进入越来越多的省级地方医保增补目录；二是未来几年将有数百亿美元规模的专利单抗药物专利到期，且存在单抗生产能力向发展中国家转移趋势，对于中国拥有产业承接能力的公司构成直接利好；三是药品审批节奏有望更加理性，即从严审批，慢慢释放；四是国家扶植政策有望更加理性。中国单抗药物发展正当其时。

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