小核酸药物产业模式

小核酸药物又称RNAi（RNA interference）技术药物。所谓RNAi，是指长链双RNA(dsRNA)被剪切为siRNA后，与蛋白质结合形成siRNA诱导干扰复合体（RISC），RISC再与互补的mRNA结合，使靶基因mRNA降解，最终沉默特定基因表达。

小核酸药物目前主要分为反义寡核酸药物（ASO）、RNA干扰药物（siRNA,miRNA），反义寡核酸药物比如Spinraza, RNA干扰药物比如首款siRNA用于治疗多发性神经疾病药物Onpattro，但是目前miRNA药物尚未有获批药物。

与传统的小分子化学药物或者时下比较火热的生物大分子药物-抗体相比，核酸药物最大的优点是只需要重新排列核酸的碱基序列，它就可以开发成为新的药物。我们都知道传统化学药物的发现通常遵循以下思考逻辑：存在目标蛋白，筛选与该蛋白结合的化合物，优化种子化合物，再推进到下一个开发环节。其中的任何一个环节出现问题都会影响研发进度，所以小分子新药的研发是一个相对漫长的过程。

但是，核酸药物可以简单地通过重新排列A,G,C,T(U)的序列而重新成为新的药物。在确定了目标蛋白或者序列后，只需要标靶的序列，运用生物信息学工具优化设计核酸药物的序列，其筛选耗时远小于小分子化药和抗体药物的筛选，并且生物特异性比较高。

鉴于小核酸药物在靶点范围，研究基础，研发速度和研发成本，大规模生产等方面的优势，小核酸药物在未来的十年很有可能后来居上，超过目前如日中天的抗体药物，形成千亿美元的市场规模，该领域也被认为是目前中国制药前沿有可能形成局部优势的突破口。

2.1 ASO药物作用机理

中心法则即“DNA→RNA→蛋白质”是遗传信息在细胞内的生物大分子间转移的 基本法则，DNA转录为RNA，RNA翻译为蛋白，RNA是连接DNA与蛋白质的桥梁。

反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides，ASOs）是一种短的单链寡核苷酸，分子（约18~30nt），可以基于DNA、RNA或DNA与RNA的杂合单链，进入细胞后通过序列互补与靶标mRNA结合，在核糖核酸酶H1（RNase H1）的作用下引起mRNA 的降解，从而抑制蛋白的表达；或通过空间位阻效应调控基因的翻译，实现RNA前体的选择性剪接、调控蛋白的表达和功能，起到治疗疾病的作用, ASO药物也是当前获批上市数量最多的RNA靶向药物。 

截至目前，全球已有9款ASO药物获得FDA、EMA等监管机构的批准上市。以Ionis为代表的ASO药物研发龙头企业已经搭建起成熟的药物开发平台，形成了丰富的研发管线且所开发的适应症范围也在不断拓展。其中，Ionis研发的Nusinersen于2019年销售额高达20.97 亿美元，成为小核酸药物领域首款“重磅炸弹”。

2.2 小干扰RNA药物作用机理 

小干扰RNA（siRNA）通常为含有19-23个碱基对的短双链RNA片段，可包裹在 脂质纳米颗粒中或者与GalNAc等递送配体共价缀合，特异性靶向肝脏等组织细胞内发挥基因沉默的作用。siRNA药物主要通过RNAi（核酸干扰）机制发挥作用，即siRNA 进入细胞后，细胞质内Ago2酶将siRNA的客链（正义链）裂解，引导链（反义链）被装载到RNA诱导的沉默复合体（RISC），通过序列互补特异性与靶标mRNA结合，引起靶基因mRNA降解，从而抑制蛋白的表达。

小核酸药物的设计与合成难度相较于传统化学小分子或者生物大分子来说并不算高，但是药物注射人体后如何保持稳定性以及精准靶向到病变部位发挥作用，一直是制约小核酸进一步发展的技术难题。业内专家分析，“RNA干扰技术药物要想达到特定组织，需要穿透细胞核等人体本身固有的保护‘盾甲’，突破一道道防线，才能去完成天然配对，这点难度很大”。从2016年至今，第三代基因测序技术读取速度加快、测序成本降低，更重要的是，高效安全的药物递送系统不断取得突破，解决了RNA稳定性差的难题，小核酸药物终于大获成功，整个行业也重拾信心。

这里不得不提到英国的Alnylam RNAi制药公司，其成功的解决了RNA药物递送难题。Patisiran作为FDA批准的首款小干扰RNA药物，Alnylam公司成功地使用脂质纳米粒（LNP）导入技术，将RNAi药物闭合包裹在脂质体内，确保在血液循环中不被肾脏过滤清除，从而成功被靶细胞所摄取。再者，其研发的GalNAc共轭连接技术，实现了肝细胞靶向作用，药效增强了数十倍。该技术通过在siRNA上链接三价的GalNAc分子，让药物与肝细胞上高度表达的糖蛋白受体（ASGPR）特异性结合。

3.1 国外小核酸制药企业发展模式

全球小核酸企业众多，但经过近几年的发展，基本形成了两类具有代表性的企业，一类是默克、辉瑞和诺华等跨国医药巨头，另一类是规模较小的小核酸制药技术研发企业，如Alnylam RNAi(阿尔尼拉姆)公司和Quark(夸克)公司等。这两类企业的发展模式截然不同，但在技术布局上又存在着一定的共同点。 

3.1.1 阿尔尼拉姆-技术转让

阿尔尼拉姆是英国一家从事小核酸生物制药公司，也是小核酸技术研发的引领者，在小核酸药物开发领域具有较强的技术实力。由于阿尔尼拉姆公司的规模较小，技术研发的资金投入主要来源于向其他企业授权许可其创始人所拥有的专利及初期研究成果而获得的转让费、特许权使用费或相关的预付费用等。通过与诺华等众多医药大企业进行技术研发合作和专利许可协议等方式，累积吸引了十几亿美元的投资，支撑了企业后续发展。

3.1.2 默克公司-兼并收购

默克公司是全球著名的医药跨国企业，从2000年开始进行小核酸药物开发技术的研发，但是其在小核酸药物开发方面的技术实力并不强。2006 年，小核酸基因沉默技术发现者被授予诺贝尔奖，诺华、辉瑞、罗氏、葛兰素史克 (GSK)等国际医药巨头公司强力介入，争相在小核酸领域进行布局。出于公司战略布局考虑，默克公司2006年以11亿美元收购了siRNA公司，收购 siRNA 公司之后的默克公司拥有了小核酸药物开发技术完整的技术链，技术水平和研发实力显著增强。类似于默克收购siRNA公司布局小核酸产业案例众多，这种横向兼并发展模式已成为全球医药巨头介入小核酸制药产业的主要途径。 

3.2 国内小核酸制药企业发展模式 

结合目前国外主流的核酸药物企业发展模式来看，主要是靠自身技术发展和兼并收购的模式。列如阿尔尼拉姆公司的单一企业纵向一体化模式可能并不太适合我国小核酸产业的发展情况。原因如下：首先，我国的生物医药产业发展相对于欧美企业来说起步稍晚，虽然小核酸技术研究的某些方面已达到国际领先水平，但在技术的产业化方面，与国外先进水平相比还存在差距。其次，目前我国小核酸企业规模小，尚未形成规模经济，而风险投资机制尚不完善，国内小核酸企业需要承担着药物研发的巨额资金投入的压力。

与纵向一体化模式相比，类似于默克公司的兼并收购模式可能更具操作性。横向兼并或许是小核酸企业做大做强的一种快速且有效的途径，是企业整合现有技术资源的重要手段。横向兼并模式的主体是大型医药企业，大型医药企业在风险控制，资金实力，资源整合等方面具备一定的优势，但目前国内大型医药企业对小核酸产业的关注度不高，参与度低，想通过引入国内大型医药企业对小核酸企业进行兼并重组，阻碍重重。

与以上两种模式相比，产业发展联盟形式或许是一个较优的选择，这种模式的优势在于不同主体之间通过一定关系建立联系，实现资源和信息一定程度上的共享。由于小核酸制药产业具有技术门槛高、投入巨大和高风险的特征，一家企业很难进行全技术链的研发工作。但目前国内企业在不同技术环节上具备一定优势，通过将这些小核酸企业联合起来，以技术链各环节为基础，进行分工协作，形成优势互补，形成多主体共同参与的链式发展模式。

综上所述，产业发展联盟模式是国内小核酸产业发展的较优选择。结合国内相关企业的技术优势，提高国内专利技术的转化利用率，形成国内完整的小核酸药物开发技术链。在联盟模式的基础上，进行技术研发和合作，形成国内自有的药物开发技术路线。