连续流动化学新趋势：高温化学反应

在竞争日益激烈的制药业，存在着开发新技术的永无止境的需求。连续流动化学技术能够促进活性药物成分(API)的发现，以及简化药物制造路线提供新方法。与标准的间歇反应器不同，反应是在管道或微通道内，以连续流动的方式进行。

在过去的20年里，流动化学在学术和工业领域都取得了重大的进展。连续流动化学技术使得传统批量方法无法实现的化学反应得以实现，并有助于原料药生产加工方式的改进以降低成本。流动化学技术可以覆盖从简化的系统到高度自动化的平台，这些技术将会对制药行业未来产生重大影响。

在连续流动反应器中化学反应的好处很多，在许多方面都得到了很好的证明。虽然流动化学有很多好处，但它并不是一个简单的概念。

很多化学问题的解决方案取决于在连续流动中的许多变量，比如传热和传质混合效率，反应条件的精准可控等。在连续流动化学中，这些变量的微小变化都可能对反应结果产生影响。

在过去的几年里，连续流动化学取得了长足的进步，也让我们发现了在连续流动化学中运行反应的许多额外优点。美国Discovery Chemistry and Technology, AbbVie, Inc.公司Andrew R. Bogdan等，于2019年2月23日在Journal of Medicinal Chemistry发表了一篇综述，概述了过去8年流动化学在医药行业的许多进展和广泛应用。尽管还远远不够全面，但您会从中发现许多间歇流动反应案例，都可以转化为连续流动化学来实施。

流动化学的应用和解决方案（1）--- 高温反应应用

对于一些化学反应， 连续流反应器系统可以通过背压阀调节连续流动反应体系的压力，从而提高反应温度。

在连续流工艺开发中，反应体系溶剂可以被加热到远远超过其沸点的温度，温度升高可以加速反应进行，一些不易发生的化学反应可以在连续流动下顺利合成。另外，选择溶剂的范围变宽，可以使用更环保的溶剂作为高温介质，促进反应的转化。

案例1  环状吡啶的高温连续流动合成

新型的吲哚连续流动合成方法使用甲苯作为溶剂，反应温度在160-220℃之间。在传统釜式工艺中，由于该反应过程涉及合成吲哚类起始原料，考虑到叠氮化物的稳定性和安全性，釜式工艺通常避免将该反应加热到较高温度，通常以二甲苯为溶剂，在回流情况下进行反应。然而在连续流动化学反应器中，这些风险可以被控制。可以使用甲苯为溶剂，从而大大简化了分离过程。

康宁连续流反应器单个G1模块反应体系内容积可以被最小化为几毫升，同时优良的传热效率和多温区控温方式可以实现定位加热和精确控温， 在连续流动过程中中间体产生及时被消耗，大大提高了反应的稳定性和安全可控性。

连续流动合成方法已被应用于杂环化合物合成快速筛选，并且实现自动化控制，非常方便快捷的实现反应筛选和放大生产。

案例2  连续流反应器高温应用放大生产

连续流高温应用并不局限于实验室规模，Actellion Pharmaceuticals 公司的Amann等人公布了利用连续流反应器设备进行Overman重排反应。经过优化，成功应用连续流反应器实现了连续84小时的量产运行，得到了>95公斤的最终产品。

康宁反应器实验室设备研究出的工艺结果，可无缝放大到康宁大规模生产型反应器，确保反应安全性和性能重现性，消除中试环节，节省时间和投资，缩短产品上市时间。

康宁GP4反应器单台年通量最高可达3500吨，满足工业化生产的需求。

参考文献：J. Med. Chem., • DOI: 10.1021 / acs. jmedchem. 8b01760 • Publication Date (Web): 22 Feb 2019

康宁反应器技术

康宁高通量-微通道 Advanced-Flow® Reactor（AFR）技术为客户提供具有成本效益的解决方案，专业的工程支持，以及超过 160 年的材料和制程经验。

康宁AFR的独特设计和系统集成，可实现从化学品的实验室可行性验证到工艺开发优化、再到工业级大批量生产之间的无缝对接，适用于30~50% 的医药、农药、精细化学品和特种化学品的合成生产。