深度规

作为最新一代PCR技术，数字PCR因其绝对定量能力和卓越的灵敏度，被公认在精准医学领域具有巨大商业前景。整体来看，数字PCR国内企业虽起步稍晚，但逐渐有后来居上之势，在市场成型早期就有众多国产品牌布局，且头部国产厂商开始涌现出优秀的技术和产品创新。近期，小海龟科技发布了全新芯片式全自动数字PCR一体机，本网编辑就新品亮点、实际应用、市场预期等问题对复旦大学微电子学院教授、上海小海龟科技有限公司创始人、首席科学家吴东平进行了交流。仪器信息网：全新的BioDigital炎自动一体机在整机、自动化、关键部件、专用化、软件、外观设计等方面有哪些显著创新？吴东平教授：BioDigital炎是世界第一台真正的全流程芯片式全自动数字PCR一体机，BioDigital炎一体机真正意义上实现了“傻瓜式”操作，无需人工加样，仪器自动化完成反应液加入芯片、液滴生成、PCR扩增和数据分析。该仪器大小适中，面宽约620 mm，占地空间较小，所有分子实验室均可以安装。“炎”具有最佳的样本通量灵活性（1-24样本灵活选择），独创的固态油隔水液滴生成技术能够实现高达98%的有效液滴比例，软件也实现了高度一体化的集成与一键式报告生成功能。 仪器信息网：基于前几代产品（BioDigital華、BioDigital青）小海龟科技为何要推出该产品?其市场定位如何?吴东平教授：BioDigital華作为国产首个数字PCR产品，引领了国内数字PCR行业的兴起，但其样本通量较小、自动化程度不高。BioDigital青实现了液滴生成的全流程自动化，且样本通量达到最多96个，但没有实现与PCR扩增及芯片分析阅读的集成，非常适合于对样本通量有较高需求且有专门PCR实验室分区的客户。而BioDigital炎真正意义上解放了人工，实现了“傻瓜式”操作，特别适合于对全流程全自动有迫切需要或实验室空间比较紧张的医疗及科研用户。仪器信息网：该新产品着力解决哪些实际应用问题?针对特殊领域应用是否推出新的解决方案?吴东平教授：BioDigital炎在医疗和科研领域都具有广泛的应用前景，除了终点法检测功能之外，炎同时兼容准实时荧光检测功能，期待与合作伙伴一起开发出更多新的应用场景。配合小海龟科技推出的数字PCR5A级2.0方案：（高精度(Accurate)、全自动(Automatic)、个位数耗材成本(Affordable)、超多重PCR(Ascending)、试剂盒易开发(ARMS-ible)，BioDigital炎可解决数字PCR 1.0时代面临的检测靶点少、试剂盒难开发、仪器操作复杂等问题，将大大加速数字PCR的全面普及化应用。仪器信息网：对于新品的市场表现预期如何?请定一个“小”目标。吴东平教授：新产品“炎”兼具“无需手动上样”和“双独立扩增模块”的特点，满足绝大多数数字PCR的应用场景，发布会以来，已引起客户的极大关注，多家合作单位已经预定了数字PCR“炎”系列产品。预计在未来的1-2年内，将有不少于20家试剂盒开发企业在数字PCR“炎”系列产品上进行应用试剂盒开发并注册报证，在医院等终端布局落地不少于200台数字PCR“炎”系列产品。仪器信息网：2022年获得中国首张数字PCR计量评价证书对于小海龟以及行业而言有何重要意义。吴东平教授：数字PCR计量评价证书的颁发，标志着数字PCR在分子生物计量中迈进了标准化时代。中国首张数字PCR计量评价证书严格依据JJF1527-2015、YY/T1173-2010、NIMCS-MTS005:2022规范要求，充分展示小海龟数字PCR系统在产品性能和质量控制方面的高要求，是对小海龟数字PCR产品的一次充分检验，该证书的颁发充分体现了国产数字PCR质量性能已步入国际第一梯队水平。生物计量，尤其是核酸分子的计量对于分子诊断和制药行业而言其重要性是不言而喻的，数字PCR仪是一种可以实现对目标核酸/基因准确测量的生物分析仪器，已经广泛应用于各种分子诊断试剂、转基因、生物药等行业的质控品和标准品制定和评价中，欢迎有兴趣的合作伙伴一起开拓相关领域的应用和服务。仪器信息网：请谈谈小海龟下一步的技术研发、市场布局等规划。吴东平教授：小海龟科技立足于分子诊断技术平台的创新研发，目前已推出BioDigital系列数字PCR产品、第三代ARMS方案Perfect-ARMSTM及超高特异性DNA聚合酶-神甄TM，未来将进一步拓展分子诊断相关技术平台产品线。针对数字PCR系统，将进一步加快推进数字PCR全自动一体机“炎”的注册报证工作，更好的赋能分子诊断试剂盒开发企业，共同构建数字PCR应用生态共同体。同时，继“青”和“炎”之后，小海龟即将在2023年初推出SCI Digital系列全自动数字PCR 迷你一体机，争取成为每一个课题组实验室都能买得起、用得起、用得好的科研利器。针对数字PCR应用领域，将在“指数式”超多重数字PCR深度发力，完善“指数式”数字PCR超多重技术在病原体（呼吸道感染／血流感染／尿道、生殖道感染等）领域创新应用，完善在肿瘤突变和甲基化上的超多重应用技术研究，打通从伴随诊断到MRD和早期筛查的技术路线，更好的赋能应用试剂盒开发企业，满足后疫情、后核酸时代的临床分子诊断应用的更高需求。小海龟科技数字PCR产品线规划仪器信息网：请您概述下目前数字PCR技术的技术路线及未来技术发展的趋势。吴东平教授：数字PCR从技术路线角度主要有“油包水”和“芯片式”技术，“油包水”技术以伯乐为代表，其它厂家在此基础上进一步发展出了“平铺式”油包水技术。“芯片式”技术最早由国外厂商推出，然而其芯片成本极高，难以被客户广泛接受。后来Life Tech公司推出的3D“硅基”芯片数字PCR方案虽然在成本上相对显著下降，但是其稳定性和易用性相对不足，目前已经逐渐淡出市场。2018年，小海龟推出全新的“固态油隔水”微流控芯片技术，重新定义了“芯片式”技术在数字PCR领域的地位。近年来，国际巨头凯杰和罗氏纷纷布局数字PCR赛道，所采取的技术路线均为“芯片式”，也表明数字PCR技术的 “芯片式”大趋势。

p　　一、人工智能：从概念提出到走向繁荣/pp　　1956年，达特茅斯会议上提出了“人工智能”的概念，直到2012年以后，得益于数据量的上涨、运算力的提升和机器学习新算法(深度学习)的出现，人工智能开始大爆发。/pp　　目前的科研工作都集中在弱人工智能这部分，并很有希望在近期取得重大突破，主要归功于一种实现人工智能的方法——机器学习。/pp　　二、机器学习：一种实现人工智能的方法/pp　　机器学习最基本的做法，是使用算法来解析数据、从中学习，然后对真实世界中的事件做出决策和预测。与传统的为解决特定任务、硬编码的软件程序不同，机器学习是用大量的数据来“训练”，通过各种算法从数据中学习如何完成任务。/pp　　机器学习直接来源于早期的人工智能领域，传统的算法包括决策树、聚类、贝叶斯分类、支持向量机、EM、Adaboost等等。从学习方法上来分，机器学习算法可以分为监督学习(如分类问题)、无监督学习(如聚类问题)、半监督学习、集成学习、深度学习和强化学习。/pp　　传统的机器学习算法在指纹识别、基于Haar的人脸检测、基于HoG特征的物体检测等领域的应用基本达到了商业化的要求或者特定场景的商业化水平，但每前进一步都异常艰难，直到深度学习算法的出现。/pp　　三、深度学习：一种实现机器学习的技术/pp　　深度学习本来并不是一种独立的学习方法，其本身也会用到有监督和无监督的学习方法来训练深度神经网络。但由于近几年该领域发展迅猛，一些特有的学习手段相继被提出(如残差网络)，因此越来越多的人将其单独看作一种学习的方法。最初的深度学习是利用深度神经网络来解决特征表达的一种学习过程。深度神经网络本身并不是一个全新的概念，可大致理解为包含多个隐含层的神经网络结构。为了提高深层神经网络的训练效果，人们对神经元的连接方法和激活函数等方面做出相应的调整。其实有不少想法早年间也曾有过，但由于当时训练数据量不足、计算能力落后，因此效果不尽如人意。深度学习摧枯拉朽般地实现了各种任务，使得似乎所有的机器辅助功能都变为可能。/pp　　四、三者的区别和联系/pp　　机器学习是一种实现人工智能的方法，深度学习是一种实现机器学习的技术。目前，业界有一种错误的较为普遍的意识，即“深度学习最终可能会淘汰掉其他所有机器学习算法”。这种意识的产生主要是因为，当下深度学习在计算机视觉、自然语言处理领域的应用远超过传统的机器学习方法，并且媒体对深度学习进行了大肆夸大的报道。/pp　　深度学习，作为目前最热的机器学习方法，但并不意味着是机器学习的终点。起码目前存在以下问题：/pp　　1. 深度学习模型需要大量的训练数据，才能展现出神奇的效果，但现实生活中往往会遇到小样本问题，此时深度学习方法无法入手，传统的机器学习方法就可以处理 /pp　　2. 有些领域，采用传统的简单的机器学习方法，可以很好地解决了，没必要非得用复杂的深度学习方法 /pp　　3. 深度学习的思想，来源于人脑的启发，但绝不是人脑的模拟，举个例子，给一个三四岁的小孩看一辆自行车之后，再见到哪怕外观完全不同的自行车，小孩也十有八九能做出那是一辆自行车的判断，也就是说，人类的学习过程往往不需要大规模的训练数据，而现在的深度学习方法显然不是对人脑的模拟。/pp　　深度学习大佬 Yoshua Bengio 在 Quora 上回答一个类似的问题时，有一段话讲得特别好，大致意思是，科学不是战争而是合作，任何学科的发展从来都不是一条路走到黑，而是同行之间互相学习、互相借鉴、博采众长、相得益彰，站在巨人的肩膀上不断前行。进入21世纪，纵观机器学习发展历程，可以简单总结为2000-2006年的流形学习、2006年-2011年的稀疏学习、2012年至今的深度学习。未来哪种机器学习算法会成为热点呢?深度学习三大巨头之一吴恩达曾表示，“在继深度学习之后，迁移学习将引领下一波机器学习技术”。/p

p　　3月27日，华为发布新旗舰P20系列，其中P20 Pro首创徕卡后置三摄，震惊业界，整体水准领先一两个时代。/pp　　华为和徕卡首次合作是2016年初的P9，迄今已经走过整整两年、诞生了P9系列、Mate 9系列、P10系列、Mate 10系列、P20系列五代产品，每一代都有惊人的飞跃。/pp　　一个是来自于中国的年轻高科技企业，一个是典型的德国百年老店，华为和徕卡，到底是怎么走到一起的?/pp　　华为手机战略与业务发展部部长李昌竹今天特意撰写长文，深度揭秘了华为与徕卡合作幕后的故事。这里华为略加调整，呈现给大家。/pcenterimg style="width: 450px height: 484px " title="" alt="" src="http://imgs.tom.com/tech/201804/CONTENTE10417448DD94A2F.jpg" height="484" hspace="0" border="0" vspace="0" width="450"//centerp　　华为认为，在数字时代，这个世界的本质并没有改变，手机照相成像原理、光学设计和图像质量控制的本质并没有改变。/pp　　华为一直在思考，如何让手机复制胶片时代那些伟大的照片，让手机拍摄的照片也有“情感”和“思想”。/pp　　经过一番研究，华为决定去和这个产业中最顶尖的公司沟通一下，它的名字叫Leica(徕卡)。/pcenterimg alt="" src="http://imgs.tom.com/tech/201804/CONTENT7940889EEEBD4AA4.jpg" height="150" width="600"//centerp　　strong为什么是徕卡?/strong/pp　　在摄影爱好者心目中，徕卡是一个高山仰止的传奇，不仅仅是因为奥斯卡· 巴纳克在1914年手工制造出第一台用35mm电影胶片的徕卡原型机Ur-Leica，这台现代便携式相机的雏形，更是因为一百年来，徕卡相机一直保持着卓越的品质，有多少摄影师用徕卡相机留下了宝贵的瞬间。/pp　　从罗伯特卡帕的“士兵之死”到时代广场的“胜利之吻”，从周恩来总理半身坐像到拳王阿里的出拳照片，徕卡相机始终忠实地记录着历史。/pp　　徕卡相机有着出色的光学系统。徕卡镜片的生产工艺非常复杂，除了独特的配料之外，为了让内部应力达到均衡，甚至要花上数月的时间，让光学玻璃的温度逐步降低到可以加工的温度。/pp　　徕卡所在的小镇Wetzlar，号称欧洲的“光学硅谷”，一代又一代的光学专家在这里潜心研究，改进设计。/pp　　用徕卡相机拍出的照片，图像锐利，色彩饱和，大气沉稳，被摄主体和背景有可分离的立体感，因为镜头的解析力高，图像的过渡层次丰富，有一种特殊的油润感。/pp　　经过百年的发展，徕卡形成了其独特的产品文化。徕卡相机从不会让使用者失望，每一个细节都琢磨到极致。徕卡相机是专业技术的象征，是艺术创作的保证，是摄影师敏锐观察力的延伸。当然由于其高昂的价格，徕卡也是奢侈品的代名词。/pp　　使用徕卡相机是追求一种品位、一种文化，徕卡是为人一辈子而造的相机。/pp　　乔布斯在iPhone 4发布会上曾经这样说：毫无疑问，iPhone 4是其做过的最精密和最漂亮的产品，它就像一台漂亮的老式徕卡相机。/pcenterimg style="width: 450px height: 484px " title="" alt="" src="http://imgs.tom.com/tech/201804/CONTENTF617C4C8606F4B5A.jpg" height="484" hspace="0" border="0" vspace="0" width="450"//centerp　　strong一见面就有了化学反应/strong/pp　　华为第一次拜访徕卡，是在2014年的夏天。早在2013年底，华为通过邮件和徕卡沟通，表达希望合作的意愿，被礼貌地回绝了。后来又经过几次邮件的沟通，徕卡终于同意见面。/pp　　见面是从参观开始的。2014年是徕卡的百年纪念，公司也搬进了刚落成的总部。总部从空中看像是一个“8”和“0”的组合，象征着徕卡的两个主要业务：望远镜和照相机。/pp　　徕卡新总部的大厅，是一个对公众开放的小型博物馆，常年有摄影师的作品展览。/pp　　在这里，李昌竹第一次近距离地观赏徕卡的全系列相机，第一次发现原来“这些照片”都是用徕卡相机拍的，也是在这里第一次知道了徕卡M Monochrome，那台著名的只能拍黑白照片的数码相机。/pp　　一楼大厅和后面的工厂相连，参观者可以透过玻璃窗，观看后面的镜头生产和组装产线。/pp　　第一次见面，双方介绍了各自公司的情况，徕卡CEO专门抽出了20分钟来听华为的介绍。双方约定，各自向高层汇报情况，并推动下一次见面。/pcenterimg style="width: 450px height: 484px " title="" alt="" src="http://imgs.tom.com/tech/201804/CONTENTFF25567415B84B21.jpg" height="484" hspace="0" border="0" vspace="0" width="450"//centerp　　其实徕卡内部也颇不平静。虽然每年的销售还在平稳增长，虽然还保持着优厚的利润，但徕卡的高层也在思考：徕卡的使命是将优质的图像带给消费者，面对着越来越多的照片图像来自于智能手机的今天，徕卡如何把它的百年积累应用在智能手机上。/pp　　为此，它需要一个战略合作伙伴，有相似的文化、愿景、实干的精神、极致的技术。/pp　　一个是来自于中国的年轻高科技企业，一个是典型的德国百年老店，一见面便对上了眼，产生了化学反应。/pp　　双方高层也互动起来，徕卡CEO专门从德国飞到上海，和华为消费者业务CEO当面敲定细节以加速谈判进程。/pp　　经过几轮的深入沟通和评估，双方最后签订了战略合作协议。/pcenterimg style="width: 450px height: 484px " title="" alt="" src="http://imgs.tom.com/tech/201804/CONTENT3922AAEE31374201.jpg" height="484" hspace="0" border="0" vspace="0" width="450"//centerp　　strong如何提升镜头模组的良率?/strong/pp　　合作一开始双方就成立了技术专家组，分别由徕卡的Dr.Weiler和华为终端的Dr.Yi领导，主要的工作方向是光学设计和图像质量。/pp　　手机虽小，五脏俱全。除了尺寸小一点，手机拍照机构的每个部分都和数码相机相对应。/pp　　但手机的光学设计，有着天然的限制：塑料镜头的光学素质距离光学镜片有差距 由于尺寸的限制，传统光学镜头的设计经验可能无法完全继承 镜头模组的加工难度较大，必须考虑生产的良率、量产和成本。。/pp　　光学系统的设计在高中低各个频段达到均衡，才能保证图像的细节、层次和轮廓的品质，同时徕卡专家在镜头的鬼影和炫光指标上也提出了很高的要求。/pp　　鬼影和炫光是指在有较强的光线进入到镜头里，因为在镜片间多次反射，从而在视野中形成了像骷髅头一样的影子(鬼影)和点状的光斑(炫光)。/pp　　绝大多数情况下，鬼影和炫光的影响要通过光学系统的设计，尽可能降到最低。/pcenterimg style="width: 450px height: 484px " title="" alt="" src="http://imgs.tom.com/tech/201804/CONTENT3FEBFA4B53BF4213.jpg" height="484" hspace="0" border="0" vspace="0" width="450"//centerp　　当徕卡把他们的测试方法介绍给华为的专家和华为的供应商时，华为的人都惊呆了，因为徕卡测试鬼影和炫光用的光源相当于投影机的光源，比华为平时用的测试光源强了几十倍，只有在这种极端的强光源下，才能彻底暴露镜头在鬼影和炫光上的缺陷。/pp　　徕卡坚持把徕卡镜头的测试标准用在手机镜头测试，因为这是优秀图像的基础。/pp　　一开始的试制良率结果是令人崩溃的，每做出100组镜片，最后只能出品不超过10套符合要求的双镜头模组。/pp　　徕卡的专家团队多次和华为一起拜访生产厂家，一起讨论改进方案，充分发挥他们在光学系统设计和生产上的经验，指导华为如何调整镜片形状和间隔，如何考虑周边系统对光学部分的影响。/pp　　在大家夜以继日的努力下，良率在不断提升，终于在预定的截止日前，达到了量产的标准。/pp　　试产时的每一批次镜头，都要拍摄大量样张做评测。有一次，徕卡专家针对一批和某TOP品牌手机的对比样张，给出了热情洋溢的评测结果，认为镜头的素质已经达到业界一流的水准。/pp　　P9/P9 Plus的镜头是真正徕卡品质的镜头，属于SUMMARIT系列(光圈2.2-2.5)。大家可以试一下，用手机对着一个强光源拍照，可以发现很少鬼影和炫光，光晕柔和，稍加调整，就可以拍出不错的“吃光”作品。/pcenterstrongimg style="width: 450px height: 484px " title="" alt="" src="http://imgs.tom.com/tech/201804/CONTENT659702138EB74B76.jpg" height="484" hspace="0" border="0" vspace="0" width="450"//strong/centerpstrong　　如何拍出有“徕卡味儿”的照片?/strong/pp　　华为负责图像质量的专家发现，虽然双方在客观评估图像质量的测试仪器和平台是一样的，但徕卡使用的测试标准要高很多。/pp　　比如，用来测试色彩还原的色卡，华为一般要求准确还原几十个色块就不错了，徕卡的标准是140个色块的准确还原。/pp　　要达到徕卡的标准，对手机的器件、ISP算法以及后处理都提出了更高的要求。/pp　　图像质量的测试包括颜色、对焦、纹理、噪声、畸变、动态等很多个维度，这是一个系统工程。/pp　　同时，对图像的评测分为客观和主观两个部分。客观的指标是可量化可重复的，主观的评测主要是针对有代表性的场景。/pp　　华为研发多媒体部有一个专门的图像评测团队，光是有代表性的固定场景就有100多种，还有随机的场景。/pp　　图像测评团队每天不仅要拍大量的样片，还会接收大量的Beta测试图片，分析问题。/pp　　评测团队的几位同事，几乎不分昼夜地工作，不管华为在美国还是欧洲传回有问题的样片，他们都能第一时间答复，澄清问题，反馈解决方案。/pp　　2016年1月到2月间，李昌竹每天都拿着P9样机拍照，在每次升级后都能感觉到照片质量的进步，在一步步向着“徕卡味儿”靠拢。/pcenterimg style="width: 450px height: 484px " title="" alt="" src="http://imgs.tom.com/tech/201804/CONTENT4A033BCDE57A4ED0.jpg" height="484" hspace="0" border="0" vspace="0" width="450"//centerp　　strong徕卡加持P9的诞生/strong/pp　　2016年4月3日，英国伦敦，华为向来自全球的数百家媒体超过1500名记者发布了P9/P9 Plus，和徕卡联合研发的双镜头拍照系统，成为发布会最大的亮点和关注点。/pp　　发布会上，华为邀请了4位国际顶级摄影师，向观众展示了他们用P9拍摄的照片，并分享了使用P9拍照的心得。/pp　　4月15日，在上海，华为向中国的消费者发布了P9产品，徕卡的高层以及CEO都参加了发布会并致辞。/pp　　P9的双镜头中有一颗是纯黑白感光器件，不仅承担着双目深度图计算、细节捕捉、辅助降噪等功能，而且还可以作为单独的摄像头，拍摄纯黑白照片。/pp　　徕卡一百多年黑白影像的调校功力，不仅用在了徕卡M Monochrome上，也用在了P9身上。/pp　　另外，P9通过双镜头以及激光测距，能够获得图像的深度图，这就使得通过算法调整焦点和景深成为可能。虽然是算法模拟，但其细腻柔和的焦外虚化效果，很好地烘托了被摄主体。/pp　　P9的操作和UI(用户界面)也是华为和徕卡的设计师一起设计，很多操控菜单和徕卡M系列是一样的，字体也和徕卡一样，甚至按快门的声音都是按照徕卡M相机来调校的。/pp　　李昌竹指出，华为与徕卡真正突破的，不仅仅是技术，而是从手机拍照到手机摄影的升华，是从影像捕捉到情感表达的跨越。华为和徕卡的合作带给用户的是，有温度的影像故事，有情感的自我表达，有情怀的人文互动。为用户提供高品质的产品，和用户在情感上达到共鸣，始终是华为追求的目标和境界。/pcenterimg style="width: 450px height: 484px " title="" alt="" src="http://imgs.tom.com/tech/201804/CONTENT89B9A9CFA06D438D.jpg" height="484" hspace="0" border="0" vspace="0" width="450"//center