原料药

导读：随着环保意识的不断增强，中国原料药厂家迫于周边环保的压力不断迁移，从市中心搬到郊区，从非化工园区搬到化工集中区，从东部沿海发达地区搬到西部欠发达地区。而欧美的一些百年药企却可以一直立足于城市并与周围居民和平相处。这巨大的反差背后，究竟存在什么样的必然和奥秘？在这里，我想通过自己这些年的亲身经历与大家分享一些想法。—— 国家千人计划专家 江必旺博士图片摘自《中国环境报》中外药厂命运迥异今年暑假拜访了纳微的一家老客户-一家具有百年历史的欧洲制药公司。让我吃惊的是这家原料药生产厂房就设立在欧洲的一个市中心，厂房紧连密集的居民区。走进这家欧洲药企的厂房时，根本感觉不到这是生产原料药的厂房，不仅闻不到一般药厂周围特有的味，也听不到厂房机器的噪音。走在厂区，使人不得不惊叹欧洲药企在控制排污和防生产噪音的能力，这也是欧洲药企不需要搬迁而能在市中心长期生存的原因。回国创业这些年，我有机会拜访过中国药厂不下百家，既有国内最知名的，也有小作坊式的。但是其中绝大多数都是可以闭上眼睛通过鼻子闻就判断出来是否到了药厂，排放问题可见一斑。近年来不断有中国的原料药厂被勒令停产或退市进郊的新闻，如齐鲁制药内蒙古厂因为异味扰民的问题被呼和浩特环保局要求整改，其临邑县厂区即使停产期间仍有类似臭鸡蛋的味道。甚至一些老牌的著名药企也难逃这一结局。如2016年冬天，石家庄推出史上最严的利剑斩污行动而引发的雾霾停产事件，在全国引起强烈反响，诸多大型药厂如华北制药、石药被勒令停产，而这些老牌药企都曾经开创了中国生产抗生素的历史，为改变中国缺医少药的局面做出重要贡献，却在环保意识日渐增强的今天，无法继续昨日的辉煌而面临被整改甚至被淘汰的无奈命运。随着人民生活水平提高，对赖以生存的环境要求越来越高，而抗生素和原料药生产厂家在生产过程中产生的废气，废液和废渣排放也越来越引起重视。药物是治病必须的，药物生产是必不可少的，而好山好水好空气好环境也是大家追求的。欧洲应该是全世界对环保最重视的地方，为什么这家具有百年历史的药企生产厂房就设在市中心，它是如何在百年历史发展中可以不断扩大产能却可以与环保意识和维权意识最强的周围市民和平相处。今年取暖季，京津冀及周边地区的“2+26”城市凡是涉及VOC排放的原料药生产企业全面停产。中国的著名药企如华北制药，这个曾经为中国医药发展做出巨大贡献的老牌企业，今年12月因违反《大气污染防治法》被列入立案处罚。是什么造成中欧两国药企截然不同的命运呢？经营方式与环保意识的不同导致药企在环保投入方面的巨大差异欧美日是发达国家，制药工艺技术先进，政府对环保监管比较严格，国民环保意识比较高，药企对环保投入大。另外由于欧美日往往以质量和技术优势去获得市场，利润比较高，有能力也有资源去解决环保问题，从而形成“生产-环保-扩大再生产”的良性循环。而中国是个发展中国家，虽然中国制药在过去30年获得前所未有的快速发展成为世界最大的原料药生产国，如中国生产的抗生素原料药占全世界90%以上。但中国是原料药生产大国却不是强国，其制药生产工艺水平尤其是生物制药水平与欧美日等发达国家相比有较大差距。因此中国的药企大量聚集在生产中低端原料药，虽然规模巨大但附加值比较低。大多数中低端原料药由于技术壁垒低，药厂数量众多，竞争模式往往是依赖规模和成本优势，因此造成“生产—低价竞争--产能过剩”的恶性循环。药企由于缺乏足够利润，无法保证进行工艺改进以提高产品质量并降低排放，再加上早期政府对环保监管力度相对较弱，国民对环保意识也不强，造成企业对环保投入不重视，得过且过。近年来随着中国经济快速发展，人民生活水平提升及对环保意识越来越高，药厂面临的环保压力越来越大，药企作为污染排放大户频繁被停产和搬迁也就不足为怪了。区域经济发展不平衡导致环保监管力度和市场准入机制的巨大差异在欧美日等发达国家，一个企业在城市里由于污染排放的问题不能生产，搬到边远地区同样不可能生产，而且政府的监管无处不在，因此企业要生存就不得不重视环保问题。在中国，区域经济发展严重不平衡，不同地区政府对环保的监管的标准不一致。因此，一方面政府为了缓解环保压力，往往要求高污染、高排放、高能耗的企业搬迁到远离市区之地。另一方面药企为了减轻环保督察压力，也只能选择搬到环保监管力度小，成本低的地方去，以获得市场的竞争优势和企业的存续经营。这种选择导致了劣币驱逐良币的效应，即重视环保的企业由于投入大成本高反而在市场上没有竞争优势被淘汰掉，而不重视环保的企业由于有成本优势反而能发展起来。而且从根本上看，生产厂房的搬迁只是暂时规避政府监管问题，没有从根本上解决排污的问题，甚至可能污染更大面积的土地和河流。一旦该地区环保要求高了，只能再次易地迁移，或者为了蓝天保卫战，限产甚至停产，陷入无法摆脱的死循环。对制药工艺技术重视程度和应用新技术的能力不同导致污染排放的巨大差异发达国家是先进制药工艺的发源地，拥有众多的技术人才，因此发达国家药企掌握了较先进的制药工艺，生产自动化程度高，污染排放少。另外发达国家药企普遍对新技术、新产品、新科技比较敏感和重视，特别是对制药新技术的甄别判断能力和接受应用能力也较强，因此在工艺改良和技术革新方面，舍得投入人力、物力、财力。而中国的药企大多生产的是仿制药，生产工艺也大多是模仿发达国家药企，缺乏自主核心技术和充足的研发人员，对新技术的敏感度和判断力也相对不足，使用的工艺多少年一贯制，相对落后或过时，对生产过程中产生的污染物排放缺乏有效的治理措施和提升手段，导致各种污染无法满足环保越来越严格的要求和排放标准。发达国家对先进制药生产设备和材料的长期垄断造成的巨大差异发达国家不仅拥有先进制药工艺而且还垄断了关键制药生产设备和材料。生物制药过程可分为上游的发酵和下游的分离纯化。下游的分离纯化是关系药品的纯度和质量、生产成本，及污染排放量的重要环节。而下游使用的关键生产设备和材料如层析系统、膜过滤系统及相关耗材膜和层析介质，长期以来基本被发达国家垄断。这些关键设备和耗材卖到中国的价格通常不低，给中国制药公司造成巨大的成本压力。而且供货周期长，有的设备和材料甚至还限制出口到中国。因此，迫于成本的压力及安全供应问题，中国制药企业往往选择国内低端生产设备和耗材，这样虽然可以降低生产成本，但由于纯化效率低，综合成本反而会增高，生产过程中使用的有机溶剂及纯水都会大幅度提升，废水和废气体排放量也大幅度增加。如何破解中国原料药生产企业的环保怪圈？一方面是政府及民众对环保的要求和重视程度越来越高，一方面是人们对生命健康的追求越来越强烈，作为保障人民身体健康和生命的药物，如何找到绿色发展之路，如何破解生产过程中的污染排放问题，是当今政府及药企必须面对的现实问题。政府是鼓励药企继续采取易地搬迁的消极方式去规避短期压力问题，还是像欧洲制药公司一样采取不断改进生产工艺技术的主动作为，通过有效降低排放与当地居民和谐相处，值得我们深思。先进的生产工艺对减少排放的作用到底有多大？下面就以抗生素生产为案例进行简要说明。抗生素是人们非常熟悉也是人类最早使用的生物药，使用非常普及，因此其产量是目前所有生物制药规模最大，也是污染排放最大的品种之一。像所有生物制药过程一样，抗生素的生产大多数是通过微生物的培养液中提取，其生产分为上游发酵和下游分离纯化过程。上游的发酵技术主要是提高单位体积培养液的目标抗生素含量，是一个生长的过程，“多多益善”。通过多年的研究上游微生物培养技术获得大幅度提升，现有发酵产率比原来要高十几倍，因此上游发酵成本也相应降低十几倍。而随之其后的下游分离纯化过程，则是需要经济、高效地从发酵的复杂组分中，通过浓缩、分离和纯化，将目标生物药分子提取出来，同时也伴随着大量废水、废物的“泥沙俱下”。因此，下游分离纯化技术是否科学、先进，是制约生物制药同时实现提高产量、降低成本、减少排放的核心，也是技术瓶颈！扼住污染排放的源头。下游分离纯化不仅关系到药品纯度和质量，也关系到生产成本和废物的排放。这个阶段需要使用大量的有机溶剂和纯水，废水排放量大，因此，要想从源头上降低抗生素厂家的废物排放，就一定要把下游的分离纯化技术作为重中之重。传统技术的环保弊端亟待解决。国内传统抗生素分离纯化技术大多还是采用50年代的落后技术，采用简陋柱子装填大孔树脂来分离。这种大孔树脂分离效率低、分辨率差，需要很高的柱床（2-3米柱高）才能达到分离要求的介质材料，这种技术需要大量的水和有机溶剂，造成一是含有机溶剂废水排放大。二是由于使用大量挥发性有机溶剂不可避免造成有机废气排放大。三是由于分离效率差，部分目标产物与杂质不能有效分开而只能作为废弃物输送到废水处理厂处理，这些废弃物含有大量抗生素，如果处理不当会对河流生态造成二次污染。生产厂家的认知亟待加强。近年来生物制药分离纯化技术、设备及材料发展取得巨大进步，使得药物的分离纯化效率与环保问题都得到大幅度的提升。但可惜的是，这些宝贵的进步往往只用在高端的生物制药如多肽，胰岛素，蛋白抗体药物等，并没有大量用于低端的抗生素生产。这里面一方面是成本问题，另一方面是抗生素生产厂家对高效分离纯化技术认知不够，再加上利润率相对比较低，不愿意投资新的分离纯化技术，从而造成使整个抗生素厂家变成一个大的污染源，这也是当今所有抗生素厂家都面临巨大环保压力问题的必然。如果不通过分离纯化技术改进从源头上解决大量排放的问题，势必陷入搬迁、停产等环保怪圈而无法自拔。抓住先进技术的核心。现代高效分离纯化技术的发展，其最核心最主要的是使用精细的分离纯化介质和先进的色谱柱系统，使原料药和交换溶剂的比例大为下降。一是分离纯化介质精细化程度越来越高。介质的粒径越小，颗粒越均匀，分离交换的效率越高，溶剂和水的使用量越小，产品回收率越高，目标产品纯度越高，也就是说颗粒大小与分离效率成反比，颗粒越小，分离效率越高。早期的大孔分离树脂一般粒径大小在500微米，而现在的精细分离填料一般都在100微米以下，因此精细色谱填料的分离效率是大孔树脂的好几倍。二是现代色谱柱系统自动化程度越来越高，色谱柱系统的密闭性更强，而且可以耐高压，使得整个分离纯化过程可以在封闭体系里进行，大大提高整个分离纯化的生产效率，溶剂的使用量也更少，并最大限度地降低挥发性溶剂在空气中的排放。打破国外垄断，实现高效精细分离纯化技术的国产化是破解中国药企环保污染难题的金钥匙高效精细分离纯化介质被广泛地用于高端生物制药如抗体，胰岛素，多肽药物等，但精细分离纯化介质其制备技术难度大，被世界上少数几家公司垄断，国内高效分离纯化介质长期以来基本完全依赖进口，国外产品在国内销售不但价格昂贵，且供货周期长，因此即使是中国高端生物制药企业也因为购买国外进口色谱填料而承受巨大的成本压力。对于生产利润较低的中低端生物制药企业就更是“望洋兴叹”。中国要实现下游分离纯化技术的广泛应用，必须实现高效分离纯化介质的国产化。纳微科技肩负使命，矢志不渝，历经十年研发攻关，开发出国际领先的高效生物分离纯化介质精准制备技术，可以精确控制介质的粒径大小、分布、孔道结构、表面功能基团等，不仅填补了国内高性能单分散聚合物色谱填料领域的空白，而且突破了单分散硅胶色谱填料的规模化制备世界难题，为整个色谱技术的“中国心”制造创出一条中国之路。纳微高性能色谱填料成功产业化，终结了中国制药企业长期依靠进口的被动局面，而且这种新型精细色谱填料的使用，可以有效降低生物制药分离纯化过程中废物排放，大大提升药品的纯度和质量，不但为中国高端的生物制药提供高性价比和高性能的色谱填料以替换进口，同时性能好，大幅度降低生产成本，而且使低端生物制药应用先进分离纯化技术减少污染排放成为可能。采用高效精细分离纯化技术带来的多重利好。纳微先进的技术和高性能产品很快就得到欧美生物制药厂家的认可，非常保守且对中国技术和产品有偏见的欧洲制药公司在测试完纳微精细色谱填料后，主动放弃了使用十多年的世界500强的日本公司生产的色谱填料。为了充分发挥纳微精细填料的性能，欧洲制药公司还投资几千万人民币专门配备了全自动化封闭色谱柱系统。最后的结果也出乎意外，客户只用3000升的纳微高性能填料就完全替换日本13000升的填料，填料节省率达到70%以上，不仅大幅度减小填料的使用量，同时把水、溶剂的使用量及污染排放降低一半以上，产品回收率也随之提高近10个点，生产效率明显提升，成本大幅降低，不到半年就把投资新设备和填料的成本收回来。特别值得一提的是，药品回收率提升意味着原先只能随废弃物一起丢弃的抗生素，由于技术改进可以回收重新变成药品，增加产量，降低成本，同时也降低污染排放。这家欧洲制药公司采用了纳微先进的精细分离纯化介质后，药品质量提高，废物排放减少，生产成本降低，市场竞争力提升，企业效益更上层楼，可谓一举数得！成功打开欧洲市场，令我感慨万分！不单单是为纳微产品首次打破国外垄断在国际市场产生影响而欣喜，更是为欧洲这样发达国家制药公司对新技术的敏锐眼光和快速反应而感叹，这家欧洲制药公司接受新技术能力强，环保意识强，且具有拥抱新技术的胸怀，即使这个新技术来源于中国且在中国还没有广泛推广使用，当然此举也为他们带来诸多利好：在解决环保压力的同时大幅提升药品质量，从而有效提升药企在市场的竞争力，达到企业、百姓、环境、市场多赢的良好局面。向科技要生产力中国药企才能走出环保怪圈实现绿色发展“既要金山银山，更要绿水青山”。十九大指出，建立现代经济体系，建设美丽中国。中国真正解决低端药物生产带来污染问题的关键，不是依靠搬迁厂房，不是依靠限产压产，更不能是因噎废食的停产停工，而是要树立向科技要生产力的现代发展理念，依靠技术进步，实现绿色发展。当前，采用先进的精细分离纯化技术，提高效率，降低成本，减少排放，是从源头解决生物制药企业污染排放的智慧方案。纳微产品的出现，结束了中国无法生产高性能分离纯化介质的历史，结束了长期以来进口被国外垄断的历史，开创了中国自主知识产权高科技产品助力民族工业发展的先河，有望从根源上终结传统制药企业高污染、高排放的“黑名单”历史，推动产业的升级换代，实现新旧动能有效转换。在国际市场上，纳微科技的产品由于本身的高科技含量与高应用性能，获得国际企业的高度认可，市场占有率和使用率连年攀升，技术推广顺利，市场前景广阔。但遗憾的是，由于受到国内企业对新技术的接纳意识薄弱，以及制药行业偏向保守，再加上生产抗生素厂家利润比较低，不愿意或没有能力投入新设备新工艺等因素的影响，使得纳微虽然能研发、生产出国际顶尖的产品却没有能够最大程度的造福于国内的制药企业，这是纳微作为民族工业企业最痛心的事情，也是纳微决心要下最大力气做最大的努力，必须做而且必须做好的事情。因为，让中国企业可以象欧洲药企一样，即使厂房在市中心也可以与市民和平相处，是纳微的使命！致谢：诚挚感谢北大同班同学江庆红在信息收集，调研及文章的整理，修改及编辑过程中做了大量的工作。国家千人计划 江必旺博士简介毕业于北京大学化学系, 获 State University of New York at Binghamton 博士学位，曾在University of California at Berkeley 从事博士后研究,担任Rohm and Haas的Senior Scientist. 2006年回国在北京大学深圳研究生院创建纳微米材料研究中心, 该中心分别入选深圳市重点实验室和广东省重点实验室。2007年创建了苏州纳微科技有限公司（www.nanomicrotech.com），专门从事先进纳微米球材料的产业化。开创了世界领先的单分散色谱填料的精准制备技术并成功产业化，成为全球唯一一家可规模化生产单分散硅胶色谱填料的公司，并成功地出口欧美日韩等先进制药公司，打破中国长期单向进口高性能色谱填料的局面。为了提升中国生物制药分离纯化整体技术水平，发起成立医药分离纯化产业联盟，连续4年举办全国性医药分离纯化技术论坛。被评为科技部创业创新人才、苏州市十佳魅力科技人物、江苏省创业创新人才 荣获中国侨界创新贡献奖、江苏省五一劳动奖章等。已发表文章30多篇，申请国内外发明专利40多项。

原料药是药品的基础原料，处于医药产业链的上游，影响药品的质量、制约药品的产能。我国是原料药生产与出口大国，但同时也存在产业结构不尽合理、产业布局不尽完善、绿色生产水平不高等问题。近期原料药需求的增加可能来自于带量采购促进、临床急需或短缺药品需求、疫情影响出口增加等因素影响。 2021年11月以来，多个部门发布了有关原料药的工作文件或通知，体现了国家对原料药行业的重视，规范原料药绿色可持续生产。 特别是国家发改委、工信部联合印发了《关于推动原料药产业高质量发展的实施方案》，明确了加快技术创新与应用、推动绿色生产标准、推动建设原料药机种生产基地等工作。 岛津分析技术从三个方面支持原料药绿色可持续生产：一、原料药的生产工艺控制和质量标准会用到很多分析技术： 二、原料药绿色生产和环境保护原料药企业看过来，发改委征求清洁生产评价意见 三、危险废弃物处置2021版国家名录发布，岛津助力医药危险废物检测 本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

p　　11月24日，国家食药监总局官网发布公告称，根据相关法规条例，经国家食品药品监督管理总局组织再评价，认为氯美扎酮和苯乙双胍两种原料药在我国使用风险大于效益，要求停止生产销售该药品及其制剂，已上市销售的药品由生产企业负责召回。/pp　　根据《中华人民共和国药品管理法》第四十二条和《中华人民共和国药品管理法实施条例》四十一条规定，经国家食品药品监督管理总局组织再评价，认为氯美扎酮可造成中枢及外周神经系统、皮肤及其附件、胃肠系统损害，特别是严重的皮肤不良反应发生率较高，临床价值有限，在我国使用风险大于效益。/pp　　国家食品药品监督管理总局决定停止氯美扎酮原料药及其制剂在我国的生产、销售和使用，撤销药品批准证明文件。已上市销售的氯美扎酮原料药及其制剂由生产企业负责召回，召回工作应于2016年12月31日前完成，召回产品在企业所在地食品药品监督管理部门监督下销毁。/pp　　根据《中华人民共和国药品管理法》第四十二条和《中华人民共和国药品管理法实施条例》四十一条规定，经国家食品药品监督管理总局组织再评价，认为苯乙双胍可导致乳酸酸中毒，发生率较高，临床价值有限，在我国使用风险大于效益，决定停止苯乙双胍原料药及其制剂在我国的生产、销售和使用，撤销药品批准证明文件。/pp　　已上市销售的苯乙双胍原料药及其制剂由生产企业负责召回，召回工作应于2016年12月31日前完成，召回产品在企业所在地食品药品监督管理部门监督下销毁。/ppbr//p