过滤除菌器

Lovibond德国罗威邦水质分析 PTV1000 自来水原水快速过滤出水浊度监测应用在水源为地表水或受地表水影响的自来水厂中，浊度监测对于保证消毒效率非常重要。Lovibond 新一代 智能在线浊度仪 PTV 1000 在原水快速过滤出水浊度监测中表现出色。荷兰一家自来水厂在长期试验中证实了这一点。原文作者Dr. Heribert Hohmann，Process Technology大部分欧洲国家相关法规（德国，DVGW 技术规则）规定自来水浊度不得超过 0.2 或 0.3 NTU。水的浑浊度会大大削弱消毒效果，包括臭氧消毒。因此过滤系统（快速过滤）通常安装在水处理过程中各个消毒阶段的上游，以减少颗粒负载。在这种过滤阶段，浊度的监测通常是连续的，因为快速过滤器通常十分稳定可靠，出水浊度值远低于 0.1 NTU。Lovibond PTV 1000 智能在线浊度仪非常适合此项超低量程测量任务。PTV 系列的开发团队利用在技术理念、产品设计、光学和应用工程方面 20 多年的经验，开发出创新系统，让用户从日常浊度监测的所有不适中解脱出来。PTV 系列智能在线浊度仪带有特殊除气泡装置（专利保护），清洁维护频率低，水样流速低，并使用 T-CALplus 校准包（Formazin），确保校准液无气泡，快速校验仪器，且用户无需接触化学物质。对于 Lovibond 来说，自然资源的节约和保护与测试结果安全性、可靠性同样重要：PTV 系列智能在线浊度仪的极低耗水特性独1无二。在线浊度仪应用广泛，种类很多。有些仪器适用于监测原水或较高浊度水，尽管技术参数写明测量下限是 0 NTU（理论上不存在），在测试 1 NTU 以下浊度时拟合度不太理想。不过，只要测量值仍然低于饮用水条例 (1 NTU) 要求的浊度范围内，这种弱点通常被认为是可以容忍的。PTV 1000 可准确测定远低于 0.5 NTU 的浊度范围，安全、可靠、实时。Lovibond 在荷兰的合作伙伴在 Gouda 附近的水厂安装了一台 PTV 1000 智能在线浊度仪，将 PTV 1000 的测量结果与实验室测量结果和已安装的其他制造商的浊度计进行了比较。从安装操作、维护和稳定性方面进行了评估。PTV1000 进水压力低，在大气压 (24/7) 下保持进水阀开启，并控制为低流速 60-80 ml/min，此时出水将从排水阀每隔 20-30 秒排出。由于供水时的水压波动较大，为 PTV 1000 安装了一个额外的稳压器，保证进水流量以及测量的浊度值保持非常恒定。该装置通过现有的 0/4-20 mA 模拟接口连接到控制室以显示趋势曲线。可以通过触摸屏或应用程序配置和监控 PTV 1000。 实际测试表明 PTV 1000 具有以下优点 ：耗水量极低 - 每月可节省 7 吨水！可靠且极稳定的测量结果仪表结构简单，维修时可轻松拆卸测量模块免维护/低维护，3 个月测试期间无需清洁使用手机或平板电脑上的应用程序轻松读取和更改设置高性价比测量准确性和稳定性在测试期间，测量值与实验室测量值进行了比较，结果非常吻合，偏差始终在先前定义的公差范围内。 水厂检测值旧图：波动的测量值PTV1000 检测值图：非常稳定的测量值上图显示了使用 PTV 1000 前后的典型测量过程。两图基线都是 0.02 NTU，旧图非常明显地显示了浊度测量干扰（测量值的波动，例如由于气泡、压力波动、冷凝、污染等）。PTV 1000 的测量图排除信号干扰，同时显示信号动态，对测量值的评估更清晰明了。除了快速过滤器出水浊度检测，PTV 系列智能在线浊度仪还可用于自来水厂内水处理过程。下图显示了 2020 年春季/初夏在德国测量的渗滤液监测的典型过程。PTV1000 德国自来水厂渗滤液监测图

一、背景介绍 固体NMR借助魔角旋转（Magic-angle spinning, MAS）技术削弱或消除偶极耦合等各向异性相互作用，实现了固体NMR谱的高分辨。但是，与偶极耦合相关的结构及动力学等信息也会在MAS下丢失。施加特定的射频脉冲照射，干扰MAS对偶极耦合的平均作用，主动地恢复偶极耦合，这一方法被称为偶极重耦。偶极重耦是固体NMR建立相关谱、测量距离和分析动力学的核心。偶极重耦方法的种类和形式多样。根据其有效的频率范围，偶极重耦方法可被大致分为宽带（Broadband）、频带选择（Band-selective）和频率选择（Frequency-selective）等三类（图1）。不同的重耦方法适用于不同研究目标，例如，对于13C标记的蛋白质，宽带方法可用于建立13C-13C全相关，频带选择方法用于建立脂肪碳的13C-13C相关，而频率选择方法则主要用于建立特定残基或基团的13C-13C相关。图1. 重耦方法按重耦效率与频率偏置（offset）的关联可分为宽带（Broadband）、频带选择（Band-selective）和频率选择（Frequency-selective）重耦。从左至右分别为SPC-521、PR5和SPR-51在10 kHz转速下的模拟图，红色表示重耦效率高。二、研究内容中科院精密测量科学与技术创新研究院的杨俊课题组发展了一类全新的具有频率选择性的同核偶极重耦方法SPR-Nn（Selective Phase-optimized Recoupling）（图2）。SPR方法在理论上可实现任意自旋间的选择性同核重耦，弥补了旋转共振（Rotational Resonance）只能实现化学位移差为m*νR（m为整数）的核自旋间的选择性重耦的缺陷。图2. SPR-Nn脉冲方法。在SPR-Nn中，n个转动周期包含了N个脉冲对，射频场强度ν1 = (P/π)*(N/n)*νR（νR为魔角旋转频率，τR为转动周期，N和n为正整数）。在SPR实验中，发射机中心放置在两个核的共振峰的中间即可实现重耦，建立两核的相关。相对于常用的方法（图3A），SPR仅通过改变13C发射机的中心频率，就可以非常简便地在13C全标记样品中有选择地建立13Cα-13Cβ相关、13Cβ-13Cγ相关或者13Cγ-13Cδ相关（图3B-D）。图3. U-15N, 13C标记formyl-Met-Leu-Phe三肽的2D 13C-13C相关谱，分别用DARR（A）和SPR-51（B-D）重耦方法获得。SPR-51的13C发射机中心频率分别设置在46.5（B）、28.9（C）和19.3（D）ppm。SPR主要用于选择性增强或过滤出感兴趣的核磁信号。在150 kHz超高转速下，SPR-54和SPR-56可用于选择性地增强全质子化样品中的1H-1H相关信号。相对于常用的RFDR宽带方法，SPR方法能够将特定的1H-1H相关信号增强2-6倍，有助于距离或结构分析（图4A）。在~ 10 kHz中低转速下，SPR-51与双量子滤波技术的结合可实现13C-13C相关谱的编辑，从复杂的膜蛋白中过滤出丙氨酸（Alanine）、丝氨酸（Serine）或苏氨酸（Threonine）的信号，从而简化谱图分析（图4B）。基于平均哈密顿的理论分析表明：SPR重耦的频率选择性主要来源于两个自旋的偶极双量子项和化学位移和项的作用。通过改变SPR中脉冲p的长度，作者实现了可控的频率选择性（即任意改变重耦的频率带宽），并完成了系统的理论描述及实验验证。图4. 基于SPR 1H-1H重耦（A）和13C-13C重耦（B）的脉冲序列及2D相关谱。SPR分别实现了对U-15N, 13C标记formyl-Met-Leu-Phe三肽中1HN-1HN相关的选择性增强（A），实现了对AqpZ膜蛋白中的丙氨酸（Alanine）、丝氨酸（Serine）或苏氨酸（Threonine）信号的选择性观测（B）。SPR是一个系统的研究。张正逢等首先建立了SPR方法，并展示了其在150 kHz超高转速下1H-1H相关实验中的良好效果，相关工作于2020年发表在Journal of Physical Chemistry Letters上，论文标题是“Selectively Enhanced 1H-1H Correlations in Proton-Detected Solid State NMR under Ultrafast MAS Conditions”。随后，张正逢和博士研究生肖航等完成了SPR在谱编辑中的应用，在理论上发现了脉冲p对SPR重耦的频率选择性的调控作用，相关工作于2021年分别发表在Journal of Biomolecular NMR和Journal of Chemical Physics上。杨俊研究员和张正逢副研究员是3项研究工作的通讯作者。这些研究得到了国家自然科学基金项目、国家重点研发计划项目和中国科学院的资助。三、相关文献1. Z.F. Zhang*, A. Oss, M.L. Org, A. Samoson, M.Y. Li, H. Tan, Y.C. Su, J. Yang*, Selectively Enhanced H-1-H-1 Correlations in Proton-Detected Solid-State NMR under Ultrafast MAS Conditions, J. Phys. Chem. Lett., 11 (2020) 8077-8083. (https://dx.doi.org/10.1021/acs.jpclett.0c02412)2. H. Xiao, Z.F. Zhang*, Y.X. Zhao, J. Yang*, Spectral editing of alanine, serine, and threonine in uniformly labeled proteins based on frequency-selective homonuclear recoupling in solid-state NMR, J. Biomol. NMR, 75 (2021) 193-202. (https://doi.org/10.1007/s10858-021-00367-9)3. H. Xiao, Z.F. Zhang*, J. Yang*, Theory of frequency-selective homonuclear dipolar recoupling in solid-state NMR, J. Chem. Phys., 155 (2021) 174105. (https://doi.org/10.1063/5.0065396)

跟着刘老师一起解读指南(二）对过滤器供应商进行管理时要注意哪些要素？“ 《指南》提到“药品生产企业在选择除菌过滤器供应商时，应审核供应商提供的验证文件和质量证书，确保选择的过滤器是除菌级过滤器。药品生产企业应将除菌过滤器厂家作为供应商进行管理，例如进行文件审计或工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。”那么对过滤器供应商进行管理为什么如此重要？在管理时需要注意哪些要素呢？”药品生产企业为了控制生产风险，会对供应商进行风险评估，根据评估的结果来决定供应商的管理策略。除菌过滤是生产工艺中的重要环节，因此对除菌过滤器的供应商进行科学合理的管理是保障药品生产质量和安全的重要环节。接下来我们从三个方面介绍对过滤器供应商进行管理时的重点考虑要素。1.过滤器供应商管理总述药品生产企业对除菌过滤器供应商的管理通常会进行文件审计、工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议和签订等。文件审计可以包括质量管理系统ISO证书、工厂质量管理的自我评估文件、除菌过滤器的验证指南、除菌过滤器的质量证书等文件的评估。工厂现场审计可以包括工厂质量管理系统、生产验证、仓储管理和供应商管理等内容。质量协议签订保障了使用者的权利，明确了供应商的质量职责。质量协议的范围可以包括产品的生产过程控制、变更控制、质量记录、质量证书、产品投诉和召回处理流程、产品保修/责任范围等。产品变更控制协议的签订，可以及时获取供应商的产品变更信息，评估变更带来的风险以及采取相应的措施。变更通知协议中可以约定变更通知的时间，变更的范围。2.除菌过滤器生产过程介绍除菌过滤膜的生产是整个过滤器装置生产中的重要环节。最常见的过滤膜生产是采用浸没铸造工艺，也有一些膜采用热致相分离工艺和膜拉伸工艺。下面是浸没铸造工艺的介绍。除菌过滤膜是通过浸没铸造方式将高分子聚合物铺在薄膜上。高分子聚合物铸模液需要进行混合、脱气和过滤，去除颗粒和气泡。然后通过精确控制的凹槽铺展到浇铸滚筒上的薄膜表面。薄膜通过滚筒的滚动进入浸没液的池中，使浇铸液中的有机溶剂扩散出去。聚合物则经过成核、生长和聚集形成的孔径结构。对于复合结构的膜，通常是两种铸模液先后铺入薄膜上形成复合结构的膜。形成的膜随后将被清洗去除残留的有机溶剂，并且进行表面化学修饰。其中浇铸液的成分、浸没液成分、浇铸的厚度、浇铸的速度、浸入池的温度和流速等是整个铸模生产过程的关键控制参数。图: 聚合物膜的铸造流程除菌过滤膜准备后，将进入过滤器装置的生产。根据不同的滤芯形式和尺寸，对膜进行切割和折叠，然后将过滤器的各个配件用热熔和或者有机溶剂熔和的方式进行组装。组装后的除菌过滤器用水冲洗润湿后进行完整性测试，测试通过的过滤器将被烘干、贴标签和包装。在生产过程中，每根过滤器的信息将会被记录用于追溯。对于无菌包装的除菌过滤器将会被送往进行辐照。辐照的剂量是经过验证的，通常是25-40KGy。辐照后的无菌过滤器要达到10^-6的无菌保证水平（SAL）。出厂前检验过滤器生产商必须进行相关的验证并结合批次放行之前的质量检验来保证除菌过滤器的性能。除菌过滤器的包装里通常都附带质量证书来保证每个放行的过滤器的生产、检测和放行都遵循验证中得到的参数标准。药品生产企业应该审核供应商提供的验证指南和质量证书来确保选择的过滤器就是除菌过滤器。同时了解各个检测项目，选择高质量的除菌过滤器提高除菌过滤的保障。另外一方面药品生产企业在使用除菌过滤器时不要超过过滤器验证的条件。除菌过滤器的质量标准和验证项目通常包含生产质量标准、动物来源申明、微生物截留测试、完整性测试、USP生物安全测试（毒性测试和内毒素测试）、流速测试、水压测试、多次灭菌测试、洁净度测试（可提取物测试、颗粒释放测试和纤维脱落测试）等。其中过滤器的批次放行检验通常是抽样检验，检验项目可能包括：细菌截留测试、USP细菌内毒素测试、完整性测试、水压测试、流速测试和可提取物测试。3.过滤器生产主要缺陷和影响除菌过滤器是除菌过滤无菌保证的关键，它的生产工艺和过程直接决定它的细菌截留性能和完整性。药品生产企业通过了解供应商的潜在生产缺陷，做好使用前物料质量检测工作，避免带来生产过程中的损失。滤膜生产过程中的很多因素都会影响到膜孔径结构的形成，从而影响膜的细菌截留能力。比如滤膜铸造时温度和湿度的控制、浇铸薄膜层的拉伸速度、浸没液的流动速度等，这些参数都需要研究并且精确控制。如果这些参数在生产过程中，有微小波动，都会导致膜的孔径和厚度不均匀，甚至孔径变大。由于膜的细菌截留检测是抽样检测，这些波动引起的膜的质量问题可能将不会被检测发现，导致无菌产品出现污染。这些参数的控制问题也会引起不同批次间膜的差异，并在过滤时表现不稳定。除菌过滤器生产中，也有可能存在缺陷导致过滤器完整性测试失败。如膜在折叠过程中可能会出现折叠处开裂，而导致膜不完整。膜和过滤器后盖热熔时，高的热熔温度可能会导致膜的边缘出现质量问题。另外过滤器各个组件热熔时，粘合接缝处可能会有微细孔道或者气泡，导致过滤器不完整。如果生产商不对过滤器进行完整性测试，就有可能导致现场使用前就存在完整性测试失败。除菌过滤器生产中原料的控制和环境的控制都会影响过滤器的质量。如膜生产或者过滤器装置生产中用到的水质如果没有良好控制，可能会影响过滤器的性能。例如过滤器内毒素检测失败的一个常见原因就是生产过程中的水质问题。而过滤器生产环境洁净度如颗粒、粉尘以及不同原料的交叉污染如果不能有效控制，也都会影响到过滤器成品的洁净度，并对产品料液造成污染。