灌装称

近日，由新型冠状病毒引起的肺炎疾病在武汉地区形成了一定规模的爆发，全国各地都已经引起了高度的重视。那么这个冠状病毒到底是什么以及为什么称它为新型？冠状病毒在系统分类上属冠状病毒科（Coronaviridae）冠状病毒属（Coronavirus）。冠状病毒属的病毒是具外套膜（envelope）的正链单股RNA病毒，直径约80～120nm，其遗传物质是所有RNA病毒中最大的，只感染人、鼠、猪、猫、犬、禽类脊椎动物。冠状病毒的一个变种是引起非典型肺炎的病原体，属于RNA病毒。冠状病毒最先是1937年从鸡身上分离出来，病毒颗粒的直径60～200nm，平均直径为100nm，呈球形或椭圆形，具有多形性。病毒有包膜，包膜上存在棘突，整个病毒像日冕，不同的冠状病毒的棘突有明显的差异。在冠状病毒感染细胞内有时可以见到管状的包涵体。冠状病毒的伪彩色结构图那么要想了解此次病毒的真面目就需要用电镜进行观察。近日国家病原微生物资源库发布了由中国疾病预防控制中心病毒预防控制所成功分离的我国第一株病毒（新型冠状病毒武汉株01）的电镜照片。图中黑色箭头所示的位置就是所说的病毒，可以看出，病毒的大小约为100纳米，同时可以看出，病毒形态成圆形，在病毒的表面围绕着一圈突刺蛋白（Spike protein），像一个皇冠。正因为有此形态，此类病毒被划分为冠状病毒（目前病毒的分类经常是根据病毒的型态进行分类的）。新型冠状病毒武汉株01的电镜照片那么得到以上的病毒的电镜照片需要经过那些操作呢？首先因为这个是一张透射电镜（TEM）的照片，拍摄此类透射电镜照片的步骤是：（1）从感染新型冠状病毒的病人的人气道上皮细胞培养液中离心，取上清液得到含有病毒的液体；（2）用2%多聚甲醛灭活；（3）用2.5%戊二醛固定在支持膜上（类似于载玻片），用一系列乙醇脱水处理；（3）包埋在超薄树脂中，制作成切片；（4）透射电镜进行观察。那么为什么称这次的病毒为新型冠状病毒呢？这是因为此次发现的病毒与之前发现的冠状病毒在RNA序列上有一些不同（此次武汉发现的新型冠状病毒已经被命名为 2019-nCoV）。目前发现该病毒有30473个碱基对。 这些碱基对的确定可以帮助开发快速分子检测方法，如PCR（polymerase chain reaction）方法。我们知道新型冠状病毒是RNA病毒，它的蛋白结构还没有确定出来，确定它的蛋白结构需要用到冷冻电镜技术，这种技术需要将生物样品冷冻在-180℃左右的液氮环境中，在毫秒时间内把样品内部的水分冷冻成玻璃态，从而保存了样品的天然形貌，使得科研人员能够观测到蛋白质的细微结构。随着技术的突破，现在的分辨率已经达到了原子级别，通过冷冻电镜从各个方向上照射样品，获取其三维结构。例如下图，为2019年10月18日饶子和灯研究团队发表在Science期刊的非洲猪瘟病毒的三维蛋白结构。非洲猪瘟病毒的三维蛋白结构[1]虽然现在还没有完全解析出新型冠状病毒的三维蛋白结构。但是，饶子和等团队已经发布了新型冠状病毒3CL水解酶高分辨晶体结构。希望能够为科技工作者、特别是从事药物研发的科技人员提供有用的支持，尽快研制出更好的抗新型肺炎的药物。新型冠状病毒3CL水解酶高分辨晶体结构最后，在全国预防新型冠状病毒的攻坚战期间，建议民众保持良好的卫生习惯，勤洗手、注意饮食休息，保持室内清洁与通风，避免去人多聚集的公共场所，如果必须外出，请佩戴N95口罩或者外科医用口罩进行防护。祝愿各位能够早日战胜此次新型冠状病毒引起的肺炎疾病的战役。[1] Architecture of African Swine Fever Virus and implications for viral assembly

灌装系统中蠕动泵对灌装精度的影响因素分析装量的精度控制是灌装机的重要指标之一，在进行灌装机PQ（性能验证）时应确认灌装机的精度，以确认该分装线的运行状态符合《药品生产质量管理规范(2010年修订)》（简称GMP）要求及生产需要，保证装量符合要求。无菌灌装不仅仅要满足严格的卫生要求，而且也要以很高的定量控制精度完成液体灌装，达到规定的灌装准确度。灌装机的精度除了与灌装机自身的规格型号、质量、性能以外，还与外界干扰因素有关。✦ 文章以西林瓶灌装系统为例对灌装精度的影响因素进行分析探讨，灌装过程是伺服电机驱动蠕动泵转子转动，泵出的药液通过软管连接固定针架上的灌装针再经针管流至药瓶中。一般情况下蠕动泵的灌装精度相对稳定，但药液袋中的气泡增多及液位变化、蠕动泵工作管路长时间工作疲劳、药液灌装机的运行速度，机械臂的摆动带来出液管的摆动等不确定因素会导致蠕动泵在运行一段时间后出现灌装量下降的情况。01系统误差（1） 灌装系统设置。由灌装系统控制整个灌装流程，在灌装前要进行配方修正和下载，可以设定目标装量、警戒值和纠正值，同时在配方里还包括泵速度、回吸、灌装针距西林瓶底距离以及脱离距离等参数，这些参数对产品的灌装过程、产品的质量有很重要的意义。在生产过程中要使药液准确灌注到到小瓶中，因此涉及到泵的加速度与减速度，灌装针的运动轨迹。灌装针与小瓶虽然都在运动，但是在水平方向上两者保持相对静止状态，在竖直方向上存在相对运动。泵运动的过程包括加速度阶段—匀速阶段—减速度阶段，在加速度阶段液体的速度也从0开始加速喷出，如果此阶段灌装针针头与瓶底距离比较远，液体收到向下泵给的力加上自身的重力，当药液与瓶底接触时，产生反作用力，会导致药液飞溅，甚至药液可能飞出小瓶、粘在灌装针上。当开始灌装的时候针头开始向上移动，边移动的过程边灌装。如果针头相对瓶底不向上运动，药液会淹没针头，药液粘到针头上导致灌装量不合格。即将灌装结束时泵进行减速度，达到灌装量后，泵停止。速度和精度在很大程度上取决于灌装系统的分析和操作。灌装速度过快情况下软管管路压力过大，导致滴液。（2）在线称重系统设置。在线称重是无菌灌装设备在位过程控制IPC的重要手段之一，有了在线称重的灌装设备，就可实现实时反馈控制，即将称量结果与产品灌装控制联系，即时纠正灌装偏差在线称重控制系统的硬件主要包括IPC称重、无线通讯模块、服务器、高精度秤、电平转换模块等，称重模块应定期确认和校准，其本身性能的好坏将对称量结果起着至关重要的影响[1]。通常蠕动泵的灌装精度较稳定，当超出允许精度范围时，控制器及时对灌装泵的位移曲线进行在线修正，实现对灌装量的在线调整，保证灌装量的精确，减小误差。此时在线称重系统的修正程序设置就是重要因素，如果程序修正参数执行效果良好，经过调整可使蠕动泵的运行行程和转动角度稳定在合理范围内，即可以实现泵的精准灌装。这样才能保证每一批次药品的精准灌装[2]。（3）软管配置。通常蠕动泵的灌装灌装管路选用2.4mm壁厚，因为要尽量保证药液生产速度快，批量的稳定性，减小软管磨损导致的装量衰减。2.4mm壁厚的软管回弹性更好更稳定，但也只能维持尽量长时间灌精度在要求范围之内，并不能避免长时间灌装导致软管磨损，回弹性变差造成的精度飘移，仍然需求定期校验。软管内径合理的选型可减少对蠕动泵的转动角度，转动圈数及回吸等影响。（4）灌装针大小及形状。灌装针内径选择。针的内径与剂量管路的内径匹配，避免针内径过小导致阻力增大，流量较小，在软管末端和针管相接的部位出现膨胀，灌装间歇过程中，由于膨胀部分自然复位灰把药液挤出针头造成液体滴漏；同时也要避免过大的针头内径，导致末端药液自然滴落。灌装针形状选择。在实际生产中，经常选择常用的平口针和梅花针，平口针的优势在于其制造简单，并且回吸效果不错，不足之处就是平口针冲击力大，会导致在灌装过程中发生溅液梅花针的优势在于灌装压力小，能够有效防止液体的飞溅，而不足之处在于针口的加工比较困难，如果开口不均匀又会造成液体的滴液挂液现象，导致末端药液自然滴落影响灌装精度。（5）蠕动泵选型。蠕动泵是整个联动线灌装的核心部件，一款合适的蠕动泵对灌装精度有着很大的影响。考虑到生产的产能，隔离器的空间大小，灌装线的二次改造，体积小，速度快，灌装范围广，精度高是蠕动泵的核心竞争力。同时满足这些条件比较困难，目前市面上的直线泵，无泵灌装系统等虽然在精度上可以满足要求，但是也有一些弊端，1、体积比较大，改造困难，在隔离器内不能完美配合联动线；2、速度比较慢，达不到产能要求；3、价格昂贵。根据这些影响因素，叠泵（双泵双电机，可实现同步异步等）和同相位泵完美解决这些难点，成为了目前灌装行业的首选，在生物药、化药、疫苗、诊断试剂等领域应用广泛。叠泵在原来的基础上空间体积减少一半，同相位泵更是在微装量的灌装速度可以达到惊人的70+瓶/min。02随机误差(1)管路长短和软管形变。在西林瓶灌装线中一个完整的灌装管路包括：灌装袋（缓冲罐）、灌装管路、灌装针、蠕动泵等结构组成液体灌装是将液体经过管道，按一定的流速或流量流入西林瓶内的过程。在安装管路系统时针架以及硅胶管长度过长的时候摆臂会带动软管来回摆动导致晃动过大从而影响灌装针的轻微晃动导致滴液。其次和灌装针连接的软管形状变化，随着软管使用次数和时间增加，软管受挤压后周长增加、壁厚变薄、内径变大导致流量增加，从而导致灌装精度偏高[3]。(2)液位及压力变化。储液罐、分液器、灌装泵及针架的安装位置，缓冲瓶的安装位置相对于灌装泵的安装位置高度差过大，灌装泵受到药液的压力太大容易导致灌针滴液。入口压力的变化。如随着灌装入口液面的降低则入口压力降低，流量会下降。由伯肖（Poiseulle）公式可得出：Q=ΔPπd4 /（128μL） （1）式中：Q—容积流量，m3／s；ΔP—压力差，Pa；d—管道内径，m；L—管道长度，m；μ—动力粘性系数，Pas。在生产开始到生产结束的过程中，液体的种类、管路的直径和管路长度无法改变，在灌装过程中储液罐的液位会随之降低，从而入口压力也会降低，流量也会随之下降。平均流速同样下降，从而导致灌装量偏小影响灌装精确度。(3)液体特性。液体的黏度在液体特性中是影响灌装精确度的主要因素。由公式流体黏度v=μρ （2）式中：μ—动力粘性系数，Pas；ρ—液体的密度，kg/m3。公式①＋②结合可得Q=ΔPπd4ρ/（128μL）即在生产开始到生产结束的过程中，液体的密度和管路的直径以及管路长度无法改变，液体的黏度会影响动力黏度系数，从而影响管路系统的流量导致流速发生改变导致灌装量的差异进而影响灌装精确度。并且液体黏度也会影响液体的流动性。(4)干预因素1 连接管路。在日常生产中，缓冲瓶、分液器、蠕动泵及针架的安装位置会产生一定影响。储液罐的位置相对于蠕动泵的安装位置高度差过大，蠕动泵受到药液的压力太大容易导致灌针滴液。操作人员在灌装开始前对灌装泵、灌装针以及软管接口进行组装连接时产生松动也会产生气泡或滴漏，并且在对灌装管路排空气的时候，操作人员未能排净管路中的全部空气，管路中出现少量气泡，在灌装过程中也会导致灌装量的差异进而影响灌装精确度。2 运行故障。以西林瓶灌装系统为例：在线称重系统采用机械手将灌装前后两种状态下的药瓶加载到高精度IPC称重各称一次，控制器通过比较判断每支药瓶灌装净重是否超限，灌装重量不符合标准的药瓶，随传输轨道到下一工位时控制器触发剔废口予以剔除[4]。在日常生产的过程中，如果灌装机在进瓶工位、称重工位会出现运转故障，比如进瓶工位和称重皮重工位发生炸瓶故障，西林瓶玻璃碎渣会飞溅到IPC称重工位，操作人员清理不干净不彻底会影响后续称重进而影响灌装精确度。如果在液体灌注后进行毛重称重的时候出现炸瓶故障，液体和玻璃渣都会可能飞溅到IPC称重工位，操作人员清理不彻底会影响后续称重，直接影响灌装精确度。3 压差波动。层流隔离器内部的风压过大或过小也会影响在线称重的称量值[5]。随着中国GMP、中国药典等相关行业法规的升版，对于无菌生产要求的提高，隔离技术在灌装线上变得必不可少。风速设计应该能保证形成稳定连续的单向流，使得敞口的无菌产品得到首过空气（first air）的保护，在生产过程中产生的颗粒能足够被经过高效过滤器过滤的A级条件的单向流带走。在无菌灌装工艺中，通常在线称重系统安装在A级别环境中，在层流风机保护罩内。当风机开启后，风压平衡环境会发生变化，开启风机频率偏大对风压环境破坏冲击，隔离器层流压差波动变得越大，对秤在线称重的数值影响越大，使在线称重重量值偏高，导致在灌装曲线分析时控制器对灌装泵的位移曲线进行在线修正出现误差，对灌装量的在线调整造成影响从而导致灌装精确度受影响。4 静电产生的吸力。静电的大小也会影响在线称重系统的称量值。西林瓶刚经过清洗和高温除热原灭菌工艺，干燥瓶玻璃身如果经过“摩擦”，以及保护罩层流风垂直向下吹扫，容易在表面产生电荷，产生的电荷可为正极或负极，从而带来吸引或排斥的作用，从而可能导致称重显示值大于或小于实际重量。灌装间的湿度和灌装机运行包括在线称重的元器件和模具的旋转都会产生静电现象。当发生静电现象的时候，静电会对经过在线称重模块称量工位时的小瓶产生一个吸力，当产生的静电越大时吸力就会越大，使在线称重模块称量的重量偏离实际重量越多，导致在灌装曲线分析时控制器对灌装泵的位移曲线进行在线修正出现误差，对灌装量的在线调整造成影响从而导致灌装精确度。5 振动的影响。振动对高精度称重的影响是不言而喻的，带有机械运动的设备更难避免自身的震动。尤其是在西林瓶灌装线胶塞锅和压塞工位在在线称重的周围。同时考虑灌装伺服电机本身的刚性不足，导致灌装后期柱塞泵有轻微的晃动会对称重结果产生不利影响，从而对质量控制产生不利影响。为了保证灌装设备称重准确，应当尽可能隔绝或改善可预判的振动源。(5)回吸设置在配方中回吸设置也是影响灌装精度的重要原因，以西林瓶灌装线蠕动泵为例，在正转时会将液体吸入软管，挤压真空，再将其排出，而反转时则是相反的。使得灌装液体时及时回吸,可以实现对锁液回吸效果的调整，避免分装结束时挂滴。根据不同的药品工艺，增加不同的回吸量配方，在不同的情况下调用不同的回吸量和不同的回吸时间配方。回吸量和灌装泵的减速度有着密切关系，回吸量和灌装泵的减速度成正比关系，泵的减速度越小回吸量越小，但是对回吸量设置不能过大或者过小，过大的话会产生少量气泡并且影响下一次灌装，过小的话起不到较好的回吸效果。发生故障后停机的时候对产品的影响，停机的时间如果过于长久，会导致液体干燥，在针头附近形成干燥层，从而影响灌装精度，设置回吸的优点就是避免这种情况发生。03结 论现如今灌装机系统中控制软管长度、层流隔离器风速在0.36～0.54m/s、添加除静电装置等影响灌装精度的可控因素均较有完善控制措施，但是仍需要考虑许多因素，良好的设备应从设计和制造角度尽可能地降低自身和外来因素影响的风险，同时不应忽视正确地操作和稳定的环境条件，也将大大有助于确保系统实现其预期的准确性。现如今液体灌装机行业将持续推进精细化发展，提高灌装机的精度，提高灌装机的稳定性，提高灌装机的可靠性。

蠕动泵灌装机是一种利用蠕动泵技术实现液体灌装的高效设备。它具备精准控制、高效稳定、适应性强等优点，在化工、医药、食品等行业中广泛应用。本文将深入介绍蠕动泵灌装机的工作原理、结构组成以及应用场景，为读者全面揭示其优势和行业前景。蠕动泵灌装机的工作原理是利用蠕动泵的特性，通过橡胶管的蠕动挤压，将液体精确地输送到灌装容器中。其核心部件是蠕动泵，蠕动泵通过转子与橡胶管产生摩擦，使管道内的液体通过推进式运输，实现了准确的液体计量控制。相比于传统的灌装设备，蠕动泵灌装机具有更高的运输精度和响应速度，能够满足各种精细化灌装需求。蠕动泵灌装机的结构组成包括蠕动泵，电机驱动装置，橡胶管道，灌装喷头等。蠕动泵通过电机驱动装置带动转子旋转，使橡胶管不断蠕动，实现液体的输送。橡胶管道起到了连接蠕动泵和灌装容器的作用，而灌装喷头则是控制液体流动和停止的关键部件。这种结构紧凑、简单，运行稳定可靠，维护成本低。蠕动泵灌装机的应用场景非常广泛。首先，在化工行业，蠕动泵灌装机能够实现高精度化学液体的灌装，满足不同化学品的包装和生产需求。其次，在医药行业，蠕动泵灌装机能够精确灌装各类药品，确保药品的剂量准确，有效提高生产效率和药品质量。再次，在食品行业，蠕动泵灌装机被广泛应用于液体食品的灌装，如果汁、调味品等。其精确的灌装控制能够确保食品的安全与口感。蠕动泵灌装机作为一种高效、精准的液体灌装设备，其有着广阔的市场前景。随着工业的发展和技术的进步，越来越多的行业对液体灌装的要求越来越高，同时也对灌装效率和质量提出更高要求。蠕动泵灌装机凭借其独特的工作原理和优势，越来越受到行业的关注和认可。未来，蠕动泵灌装机有望在更多领域得到应用，为行业的发展做出更大的贡献。综上所述，蠕动泵灌装机以其高效、精准的液体灌装能力受到了广泛的应用。通过深入介绍其工作原理、结构组成以及应用场景，本文为读者呈现了蠕动泵灌装机的全貌。随着技术的不断进步和需求的增长，相信蠕动泵灌装机将在未来展现更加广阔的发展前景。