化学生物学试剂

p　　12月6日，国家自然科学基金委员会(以下简称基金委)审议批准同意“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”重大研究计划(以下简称该计划)结束。该计划是基金委在“十一五”期间启动的第一批重大研究计划，也是基金委启动的化学生物学领域的第一个重大研究计划。自2007年2月启动以来，共资助项目160项，其中培育项目132项，重点项目14项，集成项目9项，战略研究项目5项，资助费用2亿元，全部资助项目已于2015年底结题。/pp　　信号转导是生命的最基本活动，是本世纪的研究前沿与热点领域。开展基于分子探针的信号转导过程研究，一方面可以更深刻地认识生命的本质和规律，另一方面可以为精准调控和利用这些过程提供物质(探针分子和药物)和技术(检测和诊断方法)储备。该计划既推动了化学和生物医学领域的深度交叉与融合，又面向国家重大发展战略需求，与《国家中长期科学和技术发展规划纲要》中涉及的生物医学等内容形成有机互补，充分发挥了化学与生命科学等多学科综合交叉的优势。/pp　　计划实施期间，研究人员以化学小分子探针及相应的新方法、新技术为主要研究手段，针对生命体系信号转导中的重要过程，开展化学生物学研究，揭示信号转导的调控规律，为重大疾病的诊断和防治提供新的标记物、新的药物作用靶点和新的先导结构，为创新药物的发现奠定基础，取得了如下主要学术成果：/pp　　一是创新性地发展了一系列多种探测信号转导过程的化学方法，实现了在分子水平、细胞水平和活体动物水平上获取生物学信息的新技术突破 特别是发展了针对生物大分子的合成、特异标记与操纵方法，使生物大分子的化学合成、修饰和生物正交调控能力获得了极大的提高。如北京大学陈鹏课题组将非天然氨基酸定点插入技术与生物正交的“化学脱笼”技术相结合，提出了一种理性设计小分子酶激活剂的全新策略：先通过非天然氨基酸技术将激酶的关键赖氨酸残基(保守位点)保护起来，使其丧失活性 再通过开发生物正交断键反应将保护脱去，使其从抑制状态中恢复活性。这一突破把“蛋白质激活的理性设计”从概念验证提升到了拓展应用阶段，具有重要的意义。该技术已经成功应用于重要的激酶如MEK-1、FAK及原癌基因Src激酶的特异激活，为研究与激酶相关疾病的分子基础提供了有效工具。/pp　　二是系统性地获取了300多种针对细胞信号转导过程的新型分子探针，并以此为工具，围绕细胞命运调控的重要节点和细胞信号转导过程的关键分子事件，深入研究了其调控规律，揭示了相关分子机制，充分展现了化学探针在揭示生物学通路和作用机制研究中的巨大潜力。如上海交通大学陈国强课题组和中国科学院昆明植物研究所孙汉董课题组合作，对近500个新天然小分子化合物的抗白血病效应进行筛选，发现了adenanthin(腺花素)和pharicin B等在白血病细胞中调控基因表达和细胞分化的分子探针 进而基于腺花素分子探针发现了其靶向的过氧化还原酶Prx-I/II，揭示了腺花素靶向Prx-I/II诱导AML细胞分化的信号通路。在此基础上，他们以PRX-I为靶标发现了新的诱导AML细胞分化的新化合物。上述研究为开展靶向Prx I和Prx II的抗肿瘤药物研发奠定了重要基础。/pp　　三是将信号转导过程研究与靶标发现相结合，将靶标发现与功能确证和化合物筛选相融合，基于化学生物学的药物发现新模式，发现了一批重要的药物先导化合物。如中国科学院上海药物研究所蓝乐夫、杨财广、蒋华良和华东理工大学李剑等课题组在研究致病菌信号转导调控致病力的生物学途径和分子机制的基础上，发现了小分子化合物可通过“非抗生素”效应减弱致病力，控制耐药菌感染。他们基于转肽酶SrtA晶体结构设计筛选策略，结合结构优化，获得具有广谱活性的小分子抑制剂，具有在细菌上靶向性干预SrtA的生物学功能。进而基于金黄色色素的表型筛选策略获得窄谱抑制剂萘替芬，发现并确证其作用靶标是CrtN。上述小分子抑制剂不杀菌或者抑制细菌生长，但是均可以有效治疗耐药金黄色葡萄球菌感染的实验小鼠。这些成果为旨在缓解抗生素耐药的“非抗生素”策略抗菌感染新药研究验证了概念，提供了新靶标和先导化合物。/pp　　在该计划资助下，研究人员发表研究论文2400余篇，其中Nature、Cell、Nature Chemical Biology、PNAS、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Blood、Cell Stem Cell、Cancer Cell等有重要有影响的化学生物学、化学、生物学和医学杂志370余篇，全部论文他引总计超过5万次，单篇引用超过50次的论文230余篇 获国内专利授权149项，国际专利授权9项。研究团队在计划执行期间，培养了千余名研究生和博士后，3名项目承担专家当选中国科学院院士，13名项目承担人获得国家杰出青年基金资助，2支研究团队获得基金委化学生物学创新研究群体资助，极大地推动了我国化学生物学专门人才队伍建设。/pp　　评估专家组认为，十年来，我国的化学生物学学科在该计划的执行中实现了从小到大、从散到整、由浅入深、由弱到强的提升，目前已经形成了较完整的化学生物学学科体系，实现了跨越式发展，进入化学生物学研究领域国际先进行列。/pp　　该计划指导专家组提出，未来我国化学生物学领域应继续发挥学科交叉优势，围绕生物大分子的动态修饰与化学干预等前沿问题开展研究，发展新技术、新方法，推动化学生物学的研究从静态走向动态，从体外走向体内、从定性走向定量、从简单体系走向复杂体系。/pp style="text-align: center"img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201612/insimg/f30973f5-3057-4d64-a911-456d674efa37.jpg" title="XBb0-fxypunk6594961.jpg"//pp style="text-align: center "图1 基于“化学脱笼”的酶激活策略/pp style="text-align: center"img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201612/insimg/87964cb5-926e-4719-be2d-1992b8027834.jpg" title="9lVj-fxypiqy2776867.jpg"//pp style="text-align: center "图2 基于腺花素探针发现白血病分化新机制/pp style="text-align: center"img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201612/insimg/9ed96f0d-230f-4e9a-8a44-18a3aaa28fed.jpg" title="OsmO-fxypunk6594964.jpg"//pp style="text-align: center "图3 抗细菌致病力靶标发现与确证/ppbr//p

12月2日，南开大学药物化学生物学国家重点实验室举行了隆重的揭牌仪式。科技部基础司基地处处长周文能、天津市科委副主任贾堤、中国科学院大连化学物理研究所张玉奎院士，南开大学校长龚克，副校长许京军出席仪式。周文能和龚克一起为重点实验室揭牌。科技处负责人、药物化学生物学国家重点实验室相关教师参加仪式。　　揭牌仪式上，龚克向科技部、天津市科委、中国科学院等有关部门长期以来对教育事业的支持表示感谢。他说，南开大学具有长期积累的化学、药学、生物学基础，药物化学生物学国家重点实验室的成立是国家生物医药产业长期发展的战略需要，重点实验室要进一步明确方向和目标，面向科学前沿和国家发展需求，奠定学术领域的世界前沿地位，要进一步汇聚资源，建立协同创新体系，形成创新要素聚集的战略高地，要进一步创新机制，形成有利于协同创新的可持续发展能力，使之成为国家创新体系建设的重要节点。　　龚克表示，南开大学作为药物化学生物学国家重点实验室的依托单位，对于重点实验室的建设高度重视，也提供了大力的支持。今后学校在各方面将继续加大对重点实验室的建设，使之成为国家科技创新的前沿，为国家的发展做出应有的贡献。　　周文能表示，希望重点实验室瞄准世界一流、面向科学前沿，努力成为我国生物医药领域科学研究和人才培养的学术高地，成为聚集和转化国内外科技创新成果的重要基地，成为服务我国经济社会发展全国具有重要影响力的创新平台。　　贾堤对药物化学生物学国家重点实验室的成立表示了祝贺，并希望重点实验室力争在促进学科交叉融合、推动学科群协同发展、培养拔尖创新人才、聚集高层次领军人才、提升社会服务能力等方面，取得新的成绩，做出更大的贡献。　　张玉奎院士对定量蛋白质组学进展进行了详细的汇报。　　国家重点实验室建设顾问李德森老师对实验室建设规划方案、新校区国家重点实验室大楼总体规划等各方面进行了汇报。　　药物化学生物学国家重点实验室副主任沈月全对实验室建设及人才培养、基础和平台建设、实验室开放交流与文化氛围、管理运行机制等方面进行了详细的工作汇报，并针对实验室建设工作听取了各方领导及老师的意见。　　随后，药物化学生物学国家重点实验室召开了教授讨论座谈会，龚克、许京军等认真听取了老师们的意见和建议。　　揭牌仪式后，参会的各位嘉宾老师进行了合影。　　附：药物化学生物学重点实验室简介　　南开大学药物化学生物学国家重点实验室以“开放、流动、联合、竞争”的运行机制为理念，认真贯彻科学研究与人才培养相结合的方针。现已形成“药物靶标的疾病分子机制研究”、“药物设计的结构基础”、“药物分子合成与筛选”、“药物分子生物分析”和“药物分子的传输”五个研究方向，在信号传导、糖的化学生物学、天然产物导向的先导合成与设计、模式生物、生物分析、药物传输等多个化学生物学研究领域确立取得丰硕成果、学术队伍结构合理水平较高、科研经费充沛，已具备在本实验室培养高水平人才和承担国家重大科研任务的能力。并已在南开大学新校区规划成立2万平米的实验室大楼(投入约1.2亿元)，以保证实验室的发展及人才引进的需求。

12月22日，药物化学生物学国家重点实验室仪器设备应用推广会在津南校区综合实验楼报告厅举办，旨在进一步提升科研仪器平台的使用效益，为科研教学提供优质、高效及专业的技术服务。本次会议以“小设备大智慧”为主题，聚焦科研中使用频率较高的中小型设备，以实验原理为起点，以科研目的为导向，让同学们以小见大、以简驭繁，从而开拓思路，充分发挥科研设备“见微知著”之效。此次推广会重点推介的仪器设备及技术包括倒置荧光显微镜、冰冻切片机、纳米粒度分析仪和离心浓缩仪。药物化学生物学国家重点实验室公共仪器平台相关负责老师分别以“倒置荧光显微镜的原理与应用介绍”“冰冻切片技术”“动态光散射纳米粒度及电位分析技术与应用”“离心浓缩仪在蛋白质组学样品前处理中的应用”为主题进行报告交流。“南开实验技术大讲堂”是实验室设备处主办的仪器及技术交流系列活动，旨在搭建常态化交流学习平台，推动仪器开放共享。药物化学生物学国家重点实验室大型仪器平台已连续举办多次丰富多样的大型科研仪器设备使用宣讲活动。本次联合举办推广会是增进师生交流、提升科研素质、促进仪器开放共享的重要举措。