缓控释药物

化学药物口服缓控释制剂药学研究技

[b][size=10.5pt][font=微软雅黑]药物载体控释系统：[/font][/size][size=10.5pt][font=微软雅黑]控制药物释放[/font][/size][/b][size=10.5pt][font=微软雅黑]是八十年代发展起来的一种新技术，是药物学发展的一个新领域。[/font][/size][b][size=10.5pt][font=微软雅黑]药物控制释放体系是将药物包埋于某种聚合物辅料中，由于不同辅料和制备工艺限制药物的溶出和扩散速度，通过聚合物的溶蚀和水解将药物缓慢、持续稳定地释放出并发挥作用。[/font][/size][/b][size=10.5pt][font=微软雅黑]设计药物缓释制剂的目的：[/font][/size][size=10.5pt][font=微软雅黑] 一是尽可能地延长药物的作用时间或达到所期望长的作用时间；[/font][/size][size=10.5pt][font=微软雅黑] 二是减小给药后即刻出现的局部组织或血药浓度过高和潜在的毒性。[/font][/size][size=10.5pt][font=微软雅黑]低分子量的药物由于相对分子质量小，易从人体中排泄出去，为了维持一定的血药浓度，往往采用多次给药的方法，这样易使药物在体内的浓度出现“峰谷”现象，当药物浓度处于“峰值”有可能引起毒副作用，处于“波谷”时有又可能低于有效浓度，从而影响疗效。[/font][/size][size=10.5pt][font=微软雅黑]因此，要使药物具有疗效，必须使血液中的药物浓度即血药浓度达到一定标准-最低有效浓度。正常的用药剂量应能使血药浓度维持在最低浓度与中毒极限浓度之间。[/font][/size]

来源：卡乐康中国 作者：孙霞，刘晓华 口服固体制剂曾是许多药物的首选给药途径。时至今日，口服剂型仍然是新老缓控释产品应用最广泛的剂型。经过多年的发展，口服缓控释给药系统的技术方法已经形成如下两大类： 延缓药物释放系统。可以通过使用阻滞药物释放的高分子材料形成骨架片芯，或者将含药的片（丸）芯进行膜控释包衣来实现。 延迟药物释放系统。一般通过肠溶包衣来实现。 缓控释片剂和多颗粒系统（如载药小丸、颗粒、迷你药片和药物晶体等）的研制、开发和生产技术已经比较成熟。近二十年来，口服缓控释技术已经从以产品生产为中心发展到以临床疗效为中心，这不仅用于已上市的药物，更用于新研发的药物单体。使得缓控释系统具有更多的优势，包括减少给药次数以提高患者的顺应性，更好地提高临床疗效以减少副作用，以及提高生物利用度。缓控释制剂的成型技术还考虑了生物学、物理化学以及机械学的内容，这种合理的制剂设计减少了药物在体内“突释”的危险。 除了药理学以及临床方面的优势，缓控释制剂还可以为制药企业带来经济利益，这可以通过知识产权，品牌差异和提升来实现，此外向其他公司转让技术也可能带来巨大的商业利润。 虽然已经有很多缓控释技术方面的报道，但是商业化的应用却很少，究其原因，主要是用于阻滞药物释放的高分子材料价格过高，或者是生产要求太过专业。因此最成功的口服缓控释系统应该具有如下特征，即所使用的高分子材料随处可得，并可以实现大规模生产。 美国药典中对缓控释系统的定义为：“改变药物释放的时间、过程和/或位置来达到使用更方便的目的以及传统制剂不能达到的治疗效果。”通过这句话可以看出，缓控释还包括改变药物释放的位置。成功的缓控释制剂的设计需要全面理解药物释放的机理；药物的大小、形状、分子结构直至构效关系都对药物释放有很大影响。 与传统片剂相比，多颗粒给药系统受食物的影响更小，因此是缓控释产品的首选剂型[1]。缓控释多颗粒系统最理想的制备方法是薄膜包衣，而对于缓控释系统的包衣，衣膜必须有优良的渗透性能。 乙基纤维素是缓控释包衣中应用最广泛的水不溶性材料，它无嗅、无味、可形成强韧的衣膜。最初乙基纤维素只能用于有机溶剂系统，但是现在乙基纤维素的水分散体（如苏丽丝）在药厂中已经广泛使用，并已成为缓控释包衣的首选材料。 有论文研究了药物从乙基纤维素包衣小丸中释放的影响因素。已被证实的影响因素主要有药物的溶解性、包衣设备、包衣过程和丸芯特征。 Sadeghi和Rajabi-Siahboomi[2]报道了三种包衣小丸的释放情况，三种包衣材料分别是羟丙甲基纤维素（HPMC）E15，已经商业化的乙基纤维素水分散体苏丽丝以及两者的混合物。对于这三种材料包衣的小丸，随着包衣增重的增加，释放都有所减少。他们还比较了双氯芬酸钠和盐酸甲氧普胺从不同增重的HPMC包衣小丸中的释放情况，研究结果表明双氯芬酸钠的释放比盐酸甲氧普胺慢，这是因为双氯芬酸钠的水溶性较低。但是，双氯芬酸钠从苏丽丝包衣小丸中的释放比盐酸甲氧普胺快。 当药物的释放机理主要是已溶解的药物通过膜或者是膜上充满水的孔道转运时，药物的水溶性对于包衣小丸的制备是非常重要的。一般来说，水溶性大的药物比水溶性小的药物的释放速度快。当包衣小丸与溶出介质接触时，药物的水溶性也是影响小丸内渗透压的主要因素。溶出介质和小丸内渗透压的差异对于药物从小丸中的释放有很大影响。 另一个重要的缓控释技术就是通过抵抗胃酸的包衣实现延迟释放。在这里，无论是多颗粒系统还是片剂，都要在其制剂表面包上一层薄膜衣，用于防止药物对胃的损伤或者是保持药物在胃酸环境下的稳定。肠溶包衣主要依赖于含有羧酸类功能团的高分子聚合物，它们在胃酸的低pH环境中不易电离，但是当制剂进入小肠，它们就开始电离。当pH超过溶解点，聚合物就开始离解，药物就被释放出来。 过去，肠溶包衣系统需要使用非水溶剂；而现在，大部分新的肠溶包衣研究项目都是基于水性肠溶高分子聚合物系统。水性系统的优点有： 原料成本低； 无需溶剂回收和防爆设备，研发和生产的工作环境更加安全； 有利于环保； 节约时间，同时提供可靠肠溶效果； 加速研发和放大过程。 对于缓控释制剂骨架片，使用最为广泛的聚合物是纤维素脂类，如羟丙甲基纤维素（HPMC）。当骨架片中的HPMC暴露在水性介质中时，它们迅速水化，分子链松开形成一层粘性凝胶状物质，通常最终会在药片表面形成凝胶层。如果不能形成均匀的凝胶，药物就会快速释放。这是因为凝胶层的物理化学性质决定了骨架片对水的摄入量以及药物从骨架中释放的速度。 虽然，当骨架片含药的表面与溶出介质接触时，凝胶外层的水溶性药物有突释的危险，但是药物主要还是通过凝胶层扩散释放，或者是随着凝胶层慢慢溶蚀而释放。水溶性药物的主要释放机理是扩散，而水不溶性药物的主要释药机理是骨架的溶蚀。但通常这两种机理是同时作用的。 药物和水、聚合物、辅料之间的相互作用是影响其释放的主要因素。此外，处方的变化也会影响药物从骨架中的释放，例如药物与聚合物的用量，聚合物的种类，药物/聚合物/辅料的比例，聚合物和药物粒径的大小。因此，制备骨架片时考察这些处方变量是非常重要的。 HPMC聚合物的水化不受消化道pH值的影响。它们在胃酸条件下很快形成凝胶层。但是溶出介质的pH值影响药物的释放速度。这些影响主要是因为pH值影响了药物的溶解性能，进而影响了药物从HPMC骨架中释放。 已经取得的技术进步（更关注应用形式的统一而非材料本身）表明，很多法规约束阻碍了药剂工作者的研发，特别是新材料的使用。缓控释给药系统发展的趋势可能包括使用新的策略来定义药物释放特征，应用新材料，采用几何设计技术和材料科学技术以达到特殊的释放特性。 同时，为了获得商业上的成功，缓控释系统必须具有知识产权（如专利保护），具有竞争力的价格以保证投资回报，此外还符合药品相关法规。 参考文献 [1] C J Kenyon，G Hooper，D Tierney，J Butler，J Devane和I R Wilding。 食物对奈普生新型缓释制剂在消化道中转运和吸收的影响。Journal of Controlled Release，34（1995）：31-36 [2] F Sadeghi，J L Ford，M H Rubinstein和A R Rajabi-Siahboomi。含有HPMC的苏丽丝包衣小丸中药物释放的研究。Drug Dev. Ind. Pharm.