仪器性能

分析仪器的验证作为仪器使用前的一个重要环节，其目的在于通过书面形式，证明整个测量过程能够达到预期效果，即能够获得稳定、可靠和准确的分析数据。制药生产关系到人们的生命健康，其数据的真实准确至关重要。分析仪器是进行药品质量检验工作的必要设备，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百四十条明确提出，应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。分析仪器属于检验设备，属于上述（四）的范畴，而PQ（Performance Qualification）的含义即性能确认。性能确认不仅在《药品生产质量管理规范》中有明确规定，在美国药典 USP 1225分析方法验证、ICH分析方法验证的通则里也有相关要求。分析仪器的性能确认包括哪些项目？这些项目的具体含义分别是什么？本文以药企常用的分析仪器“总有机碳TOC分析仪”为例，对性能确认作出科学诠释，旨在减少仪器故障的发生率，避免不合格情况的出现，将风险降到最低。检验方法验证检验方法验证（即检验仪器的确认）是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的实验来验证所采用的分析方法是否符合检测项目的要求。检验方法验证的基本内容包括方案的起草、审批以及检验仪器的确认。其中，方案的起草与审批，企业需根据自身情况进行撰写。至于检验仪器的确认，则包括多个检测项目。验证参数释义《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中明确指出，检验方法验证的检测项目包括精密度、定量限/检测限、准确度、线性/范围、专属性、样品溶液稳定性以及系统适应性。以下是这些验证参数的具体含义。精密度精密度指在一定的受控条件下重复测定均一样品所得测定值的一致程度，它反映了测量系统存在的随机误差大小。比如，用不同品牌的总有机碳分析仪对同一个水样进行测定，仪器的精密度越高，测量数据就越集中，倘若测量数据均集中在真值附近，则测量结果就越理想。举例而言，同样配置500 ppb（1 ppm=1 mg C/l，1 ppb=1μg C/l）的标准蔗糖溶液，表1的两组数据中，数据A的精密度较好。表1：两组数据的精密度对比数据A（单位：ppb）数据B（单位：ppb）498476491462508536511521499509准确度准确度指在一定实验条件下多次测定的平均值与真值相符合的程度，用来表示误差的大小。精密度和准确度的区别就如同士兵打靶，如果子弹头分布很松散，则表明射击精密度低；如果子弹头密集在一起，则表明射击精密度高。在射击精密度高的情况下，聚集在枪靶中心的子弹头越多，则准确度越高。图2表示精密度高，准确度低；图3则表示精密度低，准确度高。图2 精密度高，准确度低图3 精密度低，准确度高定量限/检测限定量限（Limit of Quantification，LOQ），指可定量测定样品中待测组分的最低浓度或最低量。此处所指的最低浓度，应满足上述精密度和准确度的要求。比如在满足1%精密度和±2%准确度的前提下，测量最低浓度为4 ppb的水样。如果低于这个值，测量结果将不再准确。检测限（Limit of Detection，LOD），指能够被识别和检测的最低浓度。当仪器处于稳定状态时，仪器本身存在着噪声会导致测量读数出现漂移和波动。此值通常是仪器噪声水平标准偏差的3倍，检测限表示检测器对测定物质敏感程度的指标，其值越低，则说明检测器性能越好。线性/范围在给定范围内，所提供的样品与测试结果之间存在线性关系。通常，两点确定一条直线，对于最后的测试数据要求，应列出回归方程、相关系数、残差平方和以及线性图（或其他数学模型）。回归系数以1为基准，距离1越近则表示线性越好。专属性专属性指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在的情况下，采用的方法能准确测定出被测物的特性，反映的是对被测物质准确而专属的测定能力，是用于复杂样品分析时相互干扰程度的度量。比如，对于总有机碳分析仪而言，不论样品化学结构或分子组成如何，都能准确地测量出其中的有机碳化合物。以此建立专属性验证标样组，所使用的品种如下：● 1瓶试剂水（空白溶液）；● 1瓶500 ppb的TOC标样（甲醇）；● 1瓶500 ppb的TOC标样（烟酰胺）；● 1瓶500 ppb的TOC标样（邻苯二甲酸氢钾，简称KHP）。甲醇的分子式为CH3OH，由甲基和羟基组成，一个分子中仅含有一个碳原子，具有醇的化学性质，容易挥发和流失。即便只有一个碳原子，总有机碳分析仪仍能探测到它的存在，说明其专属性是合格的。烟酰胺含有一个氮的杂原子，同样适用于含碳物质的测试。通过专属性测试，也能够测量出其中含有的物质。KHP是一种呈无色单斜结晶或白色结晶性粉末状的化学物质，其特点是具有一个苯环，较难氧化，化学性质稳定，便于保存。可使用KHP进行检测，进而反映仪器的氧化能力。样品溶液稳定性样品溶液稳定性也称鲁棒性，是指仪器在受到扰动或者不确定的情况下，仍然可以维持某些性能的特性。英文名字为Robustness，即健壮和强壮。标样组设有以下几个品种：● 1瓶试剂水（空白溶液）；● 1瓶500 ppb的TOC标样（USP 蔗糖）；● 1瓶500 ppb的TOC标样（USP 1,4-苯醌）。根据美国药典 USP 1225分析方法验证的要求，所使用的试验方法必须是稳定的。举例而言，TOC既与温度无关，也与pH值无关，即使改变温度或 pH值，也不会影响样品溶液的稳定性。系统适用性可通过两种最极端的物质，即一个在自然环境中最容易氧化的物质“蔗糖”和另外一种在自然环境中最不容易氧化的物质“1,4-苯醌”进行测试。各自配置500 ppb浓度的蔗糖溶液、500 ppb浓度的 1,4-苯醌溶液，以及空白溶液放置到总有机碳分析仪中进行测定，测定的响应值分别记为Rs、Rss以及Rw，通过测定三种溶液，确定总有机碳分析仪的适用性。响应效率（Re）按下列公式计算：Re=100[(Rss-Rw)/(Rs-Rw)]如果85%Re115%，则确定该分析仪适用。药企可以根据自身生产的产品对风险进行评估。建议同步进行系统适用性测试（SST），以记录整个测量系统的性能（即人员、工艺、仪器和标样）。系统适用性标样的可接受回收率范围在85%～115%。如果能够通过系统适用性测试，则表明总有机碳分析仪的氧化性能良好。结语药企质量部和工程部人员不应只满足于对照药典和药品GMP指南中有关规定的字面理解，而应该从根本上掌握性能验证与各个测定项目的真正含义。在此基础上，使用合格的分析仪器来满足药品质量检测的需要。原文刊登于《流程工业 制药业》杂志2021年第12期，作者：Sievers分析仪 王欣◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

关于开展国内外科学仪器性能比较调查的通知 各科学仪器生产厂商： 　　为深入贯彻落实国家中长期科技发展规划和“十二五”科技发展规划，充分了解国内外科学仪器的创新成果与市场应用情况，中国分析测试协会仪器评议工作组受国家科技部委托，拟定于近日组织开展“国内外科学仪器性能比较调查”活动，调查活动相关事宜如下： 　　调查范围包括光谱、质谱等十余类专业组的近百种科学仪器以及以应用为目标，由“基本单元”衍生的新型性能测试仪器（范围详见附件2）。 　　调查内容包括仪器公司的研发优势与生产产品的创新性；公司主打产品的整机性能、部件性能以及功能配置指标（各种仪器所包含的部件性能及功能配置指标可参考附件3填写，仪器说明书内容详细的也可直接提交说明书)）；公司近五年拟推出的新产品及产品升级计划；公司近十年的简要规划。 　　调查方式以调查问卷为主，中国分析测试协会仪器评议工作组负责调查问卷的发放与收集工作，而后，组织相关专业组技术专家汇总资料，编写调研报告，必要时，专家组将组织专家对重点厂家进行专访。 　　进度安排： 　　第一阶段：2011年11月15-12月05日 问卷调研 　　第二阶段：2011年12月05-12月15日 汇总资料、厂家专访 　　第三阶段：2011年12月15-12月25日 专家编写调查报告 　　请各仪器生产厂家认真填写调查表（附件1），于指定截止日期前提到中国分析测试协会仪器评议工作组秘书处。秘书处联系方式如下： 　　联 系 人：朱生慧、唐凌天 　　电 话：010-62188310、62185309 　　传 真：010-62181163 　　E-mail：eqvalue@analysis.org.cn 　　网站：http://www.eqvalue.com.cn 　　通信地址：北京市海淀区学院南路76号14信箱，100081 　　附件1：附件1国内外科学仪器性能比较调查表.doc 　　附件2：各专业仪器评议工作组名录及评议仪器范围 　　1) 光谱专业组 　　评议范围：原子及分子光谱分析仪器及其分析技术 　　原子发射光谱、原子吸收光谱、原子荧光光谱、X-射线、荧光光谱；分子红外光谱、分子拉曼光谱、分子荧光光谱、紫外可见光光谱 　　2) 质谱专业组 　　评议范围：液质联用、气质联用、无机同位素质谱、MALDI 质谱、傅立叶质谱、磁质谱、二次离子质谱、其它质谱仪。 　　3) 微观结构专业组 　　评议范围：微束分析、表面分析、X-衍射及光学显微镜等微观结构分析仪器 　　4) 环境专业组 　　评议范围：环境样品前处理设备；空气、废气自动监测；水、废水自动监测；建材、室内空气监测。 　　5) 色谱专业组 　　评议范围：气相色谱、液相色谱 　　6) 物性及力学分析专业组 　　评议范围：物性设备和力学设备 　　7) 无损检测专业组 　　评议范围：超声、涡流、射线、磁粉、漏磁等无损检测仪器 　　8)气体分析专业组 　　评议范围：金属中气体分析、工业过程气体分析 　　9) 波谱专业组 　　评议范围：核磁共振、顺磁共振 　　10) 生化专业组 　　评议范围：基础生化、临床生化 　　11) 实验室设备专业组 　　评议范围：实验室采样和辅助性设备、样品前处理设备 　　附件3：附件3各种仪器所包含的部件性能及功能配置指标.rar 中国分析测试协会 2011年11月

日前，中国计量科学研究院(以下简称"中国计量院")赴漠河，在-30℃以下的低温下，利用国家野外大长度极低温综合检测装置为相关产品进行性能试验。此次试验的对象包括多家国产知名仪器厂商的全站仪、GNSS接收机、智慧工地全景成像测量设备及中国计量院自研的野外便携式环境参数测量设备等。极低温环境对电子仪器性能有重要影响。科研人员通过极低温环境在线功能与性能试验，排查仪器是否受冷缩、冻结凝霜等因素影响，发现其潜在缺陷是考察被测仪器在极低温条件下各项功能与性能是否安全可靠的关键环节。试验结果是仪器被大众用户认可与否的重要依据。据悉，自2013年以来，中国计量院与黑龙江省计量科学研究院利用漠河极低温（最低温度在-52.3℃以下，全年低于-40℃的天数大于60天）、高纬度和优良的天文观测条件，联合研制了集长度、天文方位、坐标等参数于一体的国家野外大长度极低温综合检测场，包括5040m大长度野外标准基线、天文方位测量装置、北极跟踪基准站等。此项工作提升了我国大长度仪器（测距仪、全站仪、陀螺经纬仪、GNSS接收机等）的极低温性能的检测能力，为企业、研究院所提供了进行野外极低温试验与大尺寸参数在线验证的共享平台。