恩诺沙星

喹诺酮类(4-quinolones)抗生素，又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是人工合成的含4-喹诺酮基本结构的抗菌药，主要作用于革兰阴性菌的抗菌药物，对革兰阳性菌的作用较弱（某些品种对金黄色葡萄球菌有较好的抗菌作用）。抗生素分析一直是CAPCELL PAK系列色谱柱擅长的领域，随着DAISOPAK系列色谱柱的上市，用户希望能更加全面的了解DP色谱柱的分离特点。借诺氟沙星的对比实验结果，切实对比一下CP MGII和DP ODS-P色谱柱在诺氟沙星分析上的分离效果。按照20版药典诺氟沙星含量测定和有关物质项下方法，分别使用CP C18 MGII和DP ODS-P色谱柱对系统适用性溶液进行了分析。CAPCELL PAK C18 MGII 色谱柱分析结果使用CAPCELL PAK C18 MGII S5 4.6mm i.d.×250mm色谱柱含量测定分析结果如图1所示。系统适用性溶液分析结果中，调整流速为1.3 mL/min后，诺氟沙星保留时间9.4 min，理论塔板数13238，与依诺沙星分离度4.91，与环丙沙星分离度3.85，均能够满足药典主峰保留时间约为9 min，且分离度大于2的要求。图1 含量测定分析结果(MGII)图上所示数字从下到上为分离度、保留时间、理论塔板数【色谱条件】色谱柱：CAPCELL PAK C18 MGII S5 4.6×250流动相：0.025 mol/L磷酸溶液（用三乙胺调节pH值至3.0±0.1）/ 乙腈 = 87 / 13流动速：1.3 mL/min温动度：35 °C检动测：PDA 278 nm浓动度： 系统适用性溶液：每1 mL中含诺氟沙星25 µ g、环丙沙星和依诺沙星各5 µ g （流动相）进样量：20 µ L有关物质分析结果如图2-图4所示，系统适用性溶液色谱图（278 nm）中，诺氟沙星峰的保留时间为9.3 min，与依诺沙星和环丙沙星分离度分别为3.81和3.49，能够满足药典主峰保留时间约为9 min，且分离度大于2的要求。图2 有关物质分析结果(278 nm)图3 局部放大图(278 nm)图上所示数字从下到上为分离度、保留时间、理论塔板数图4 有关物质分析结果(262 nm)【色谱条件】色谱柱：CAPCELL PAK C18 MGII S5 4.6×250流动相：A: 0.025 mol/L磷酸溶液（用三乙胺调节pH值至3.0±0.1）/ 乙腈 = 87 / 13 ；B: 乙腈流动相：B% 0%(0 min)-0%(10 min)-50%(20 min)-50%(30 min)-0%(32 min)-0%(42 min)流动速：1.3 mL/min温动度：35 °C检动测：PDA 278、262 nm浓动度： 系统适用性溶液：每1 mL中含诺氟沙星0.15 mg、环丙沙星和依诺沙星各3 µ g进样量：20 µ LDAISOPAK SP-100-5-ODS-P 色谱柱分析结果由于ODS-P系列色谱柱保留更强，为满足药典中主峰保留时间约为9 min的要求，选用了柱长150 mm的色谱柱，且与CP C18 MGII相比选用了更低的流速。使用DAISOPAK SP-100-5-ODS-P S5 4.6mm i.d.×150mm色谱柱含量测定分析结果如图5所示。系统适用性溶液分析结果中，诺氟沙星保留时间9.4 min，理论塔板数9963，与依诺沙星分离度4.24，与环丙沙星分离度3.81，均能够满足药典主峰保留时间约为9 min，且分离度大于2的要求。图5 含量测定分析结果图上所示数字从下到上为分离度、保留时间、理论塔板数【色谱条件】色谱柱：DAISOPAK SP-100-5-ODS-P S5 4.6×150流动相：0.025 mol/L磷酸溶液（用三乙胺调节pH值至3.0±0.1）/ 乙腈 = 87 /13流动速：1.0 mL/min温动度：35 °C检动测：PDA 278 nm浓动度： 系统适用性溶液：每1 mL中含诺氟沙星25 µ g、环丙沙星和依诺沙星各5 µ g进样量：20 µ L有关物质分析结果如图6-图8所示，系统适用性溶液色谱图（278 nm）中，诺氟沙星峰的保留时间为9.2 min，与依诺沙星和环丙沙星分离度分别为2.64和3.17，能够满足药典主峰保留时间约为9 min，且分离度大于2的要求。图6 有关物质分析结果(278 nm)图7 局部放大图(278 nm)图上所示数字从下到上为分离度、保留时间、理论塔板数图8 有关物质分析结果(262 nm)【色谱条件】色谱柱：DAISOPAK SP-100-5-ODS-P S5 4.6×150流动相：A: 0.025 mol/L磷酸溶液（用三乙胺调节pH值至3.0±0.1）/ 乙腈 = 87 / 13 ；B: 乙腈流动相：B% 0%(0 min)-0%(10 min)-50%(20 min)-50%(30 min)-0%(32 min)-0%(42 min)流动速：1.0 mL/min温动度：35 °C检动测：PDA 278、262 nm浓动度： 系统适用性溶液：每1 mL中含诺氟沙星0.15 mg、环丙沙星和依诺沙星各3 µ g进样量：20 µ L结论使用CAPCELL PAK C18 MGII以及DAISOPAK SP-100-5-ODS-P色谱柱均可在药典条件下，实现诺氟沙星有关物质以及含量测定分析，理论塔板数高，峰型良好，分离度符合药典要求。相较CAPCELL PAK C18 MGII色谱柱，SP-100-5-ODS-P色谱柱的保留能力更强，在相同流动相下可使用更短的色谱柱和更低的流速达到相同的保留强度，但随着柱长的降低，理论塔板数和分离度同步略有降低。2020年版《中华人民共和国药典》诺氟沙星含量测定和有关物质项下方法推荐用柱F92533 CP C18 MGII S5 4.6×250DP957047 SP-100-5-ODS-P 4.6×150

诺氟沙星(Norfloxacin)是第三代喹诺酮类药物，具有抗菌谱广、作用强的特点,尤其对革兰阴性菌有较强的作用，在临床治疗上广为使用。中国药典规定和收录了对诺氟沙星[1]、诺氟沙星软膏[2]、诺氟沙星乳膏[3]、诺氟沙星胶囊[4]、诺氟沙星滴眼液[5]以及诺氟沙星片[6]的检测方法，需要进行含量测定以及有关物质检查。药典方法要求使用C18柱和25mM磷酸溶液（用三乙胺调节pH至3.0左右）-乙腈的流动相，系统适应性要求诺氟沙星/环丙沙星与诺氟沙星/依诺沙星的分离度都应该大于2.0。 药厂QC工作者发现，该检测条件对于色谱柱的要求比较高，表现为：不易得到峰形对称性良好的色谱峰因为峰拖尾问题，诺氟沙星与依诺沙星之间的分离度不够理想柱寿命不理想，通常只有约500针甚或更少的柱使用寿命，沙星类药物峰就呈现严重拖尾，而不再适用于该药物的质检项目 沃特世某药厂用户购买沃特世XBridge C18柱（5um, 4.6x250mm, PN 186003117）用于诺氟沙星质检工作，到目前为止，使用7个月，累计进样针数600针，峰形与分离度的表现仍然良好如初，用户非常满意，与我们分享使用心得与目前的谱图数据如下： XBridge色谱柱，是基于沃特世第二代杂化颗粒专利技术BEH（亚乙基桥杂化颗粒）的HPLC柱系列，具有极强的耐受性与广泛的通用性，包括：多达6种固定相（C18，RP18，C8，Phenyl，HILIC，Amide），充分满足各种色谱方法需求与ACQUITY UPLC BEH柱完全对应，可确保未来方法向UPLC技术的无忧升级极强的高pH耐受性，是迄今为止所有硅胶颗粒与杂化颗粒产品中的最优者耐压能力强，柱效高，具有和超纯硅胶相当的柱效共有2.5um, 3.5um, 5um和10um四种粒径，柱规格覆盖从1.0mmid微径柱到50mmid制备柱，确保适应各种分析和制备需求 关于XBridge更多产品信息与应用资料，欢迎进入沃特世网站或联系我们获取：http://www.waters.com/XBridge [1] &ndash [5] 中国药典2010年版二部868- 870页[6] 国家食品药品监督管理局国家药品标准 WS1-(X-040)-2003Z-2011，2011年12月23日公布于国家药典委员会官方网站

p　　2019年1月，J.P.摩根医疗大会如期在旧金山召开。在这个被称为“生物医药的超级碗”的大会上，数额巨大的生物医药技术交易在觥筹交错和数次握手交谈间就能达成。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/4bd7d575-7836-4e8e-8f08-16a90efda7b5.jpg" title="1.jpg" alt="1.jpg" width="522" height="312" style="width: 522px height: 312px "//pp style="text-align: center "span style="color: rgb(127, 127, 127) "图片源于网络/span/pp　　BMS和Lily先后公布的两起重大交易使得会议氛围高涨。在会议举行的第一天，除了刚刚宣布被并购的新基药业，诺华、辉瑞、吉利德、默沙东等巨头药企的高层们分享了他们对并购交易的态度和2019发展战略。/pp style="text-align: center "span style="font-size: 18px color: rgb(227, 108, 9) "strongBMS收购新基的三个理由/strong/span/pp　　BMS对新基药业的收购点燃了JP摩根的第一枚炸弹，这场交易金额高达740亿美元。/pp　　BMS为什么要收购新基药业?总所周知，BMS未来盈利增长的主要增长点主要依赖单一药物相关 Opdivo。BMS一直是肿瘤免疫治疗的领导者，但这个领域也不乏默沙东等有力的竞争者。/pp　　事实上，Opdivo在2018年3个季度的销售额为49亿美元，约占该公司总收入的30%。这个比例在未来几年内预计还将上升。此外，Opdivo本身近年来在临床试验中遭遇多次失败，分析师已经降低了对药物的高峰销售预测。该公司需要实现多样化，但他们目前只有TKY2和NKTR-214等几种化合物可选择。/pp　　再看Celgene，其轰动一时的血癌药物Revlimid表现不错，2018年销售额估计超过90亿美元，分析人士认为2022 年销售额将超过150亿美元。不过，届时Revlimid将失去专利权。/pp　　除了Revlimid，Pomalyst的年销售额也达到了20亿美元的药物。更重要的是，Celgene的晚期产品的研发管道非常有竞争力，比如免疫治疗和炎症治疗产品ozanimod，以及血液学产品中的luspatercept、liso-cel(JCAR017、bb2121和fedratinib。该公司预计其新药的潜在销售峰值将超过150亿美元。/pp　　当然，更重要的内容在于前景光明的CAR-T疗法。2018年新基以90亿美元收购了CAR-T疗法领先企业Juno Therapeutics。CAR-T细胞疗法比其他癌症疗法具有更高的疗效，在未来几年内可能成为一个巨大的市场，并且在得到监管机构的批准后，BMS将通过bb2121获得市场准入权。/pp　　总的来说，新基药业将帮助BMS在Opdivo和 Eliquis之外获得更多的组合。合并后的实体将拥有9种年销售各超过10亿美元的药物，其管道未来销售额最多可能达到150亿美元。/pp style="text-align: center "span style="font-size: 18px "strongspan style="color: rgb(227, 108, 9) "相比逐利，诺华更愿意追逐疗效/span/strong/span/pp　　Novartis CEO Vas Narasimhan在接受外媒采访时称，他们正在将业务重心调整到新一代的疗法和具有潜力的治疗方案中。/pp　　Narasimhan此前是诺华的首席医学官，他曾表示，人们最终衡量一家公司是否有价值的标准会是这家公司是否能够最终生产出真正有治疗效果的产品，而非慢性治疗或者缓解产品。/pp　　他在JP摩根大会上表示，诺华或许必须开始从盈利性药物的路线中转移。这些药物的确有利可图，它们偏慢病管理类而非彻底治愈这些疾病，使用频次高。在目前的药物研发逻辑中，慢病用药往往是(商业上)成功的。/pp　　Narasimhan还在2018年2月的一次采访中透露，诺华正在着手准备基因疗法和细胞疗法，他们将寻求正在能够治愈患者的解决方案。“我相信这些技术可以解决很多问题。”他如是说道，“这是社会所希望的。”这令人想到了诺华的CAR-T产品，但目前支付是一个大的挑战。“我们相信我们能找到支付方法，最终这些挑战是可以解决的。”他对此表示。/pp　　总部位于瑞士的诺华市值高达2160亿美元，他们一直在进行组合投资，出售非核心资产，如仿制药业务。据悉，仿制药业务板块即将成为其子公司Alcon，主要关注眼科疾病。/pp　　诺华最近的一次收购发生在2018年的10月，他们以21亿美元收购了专注于开发治疗癌症的靶向药物公司Endocyte 。而另一次癌症治疗相关的重要交易发生在2017年，诺华以39亿美元收购法国放射药物领军企业Advanced Accelerator Applications(以下简称AAA)。/pp　　“这些收购都旨在技术平台。”Narasimhan指出。诺华正在向细胞治疗、基因治疗业务转移。收购AAA后，诺华又获得了一个新的技术平台，叫做放射性配体治疗。相比之下，Endocyte看起来比较普通。但Narasimhan表示：“对诺华来讲，他们的经验很难在实践中复制。”/pp　　“我们希望能够研发一款真正颠覆性的药物，将其与放射性粒子联合起来。这种放射性粒子受到严格的控制，我们把它带到肿瘤的位置，然后将肿瘤消灭掉。”Narasimhan：“我认为他对许多实体瘤都有效果。”这种方法对神经内分泌肿瘤非常有效，诺华认为还可以用来治疗前列腺肿瘤。/pp　　礼来通过收购成功跻身肿瘤圈，但Narasimhan仍非常有信心。他表示放射性配体解决方案的获得并不容易：“需要核材料和复杂的供应链，这些都需要长时间的经营。通过两次收购，我们获得了这种能力。”/pp　　诺华在第三季财报上提到，管理层提高了全年的销售预测，并强调了该公司的银屑病药物Cosentyx及其心力衰竭药物Entersto的强劲表现。/pp style="text-align: center "span style="font-size: 18px "strongspan style="color: rgb(227, 108, 9) "辉瑞：会做交易，但不会分散注意力/span/strong/span/pp　　2018年，辉瑞经历了一次换帅，原CEO Ian Read卸任，将接力棒交给了公司内部富有经验的高管Albert Bourla,后者被认为继承了多年来最强大的制药公司。辉瑞拥有15个具有重磅炸弹潜力的品种，它也面临着挑战，特别是已经或将失去排他性的药物的持续负面影响。/pp　　Bourla在JP摩根大会上表示，2010年Ian Read接任时，辉瑞正面临业界史上最大规模的挑战和失去排他性危机。2010年辉瑞收入为620亿美元，5年后这个数字下降到了500亿美元。于此同时，研究部门在千禧年的第一个十年生产力都不是那么强大，使得其效益并不足以抵消负面。因此，辉瑞的年复合增长率大幅下跌。/pp　　而在2018年Bourla接手时，情况则恰恰相反。Bourla称他们将面临最后一次失去排他性危机。在接下来的6个月内，将是Lyrica的排他性危机时期。/pp　　“Lyrica会影响辉瑞今年的销售增长。因为与2018年相比，Lyrica会有半年的时间失去独占权 同样的影响会出现在2020年。”Bourla指出。/pp　　但他也强调，在千禧年的第二个十年里，辉瑞在研发方面有了非常好的生产力，目前辉瑞的研发管线堪比史上最佳形态。他认为两者的结合能够使得辉瑞成为强大的顶级成长型公司。/pp　　“我并不低估整个行业所面临的价格压力等逆境挑战。但我认为，在价格压力较大的新环境中，能够提供突破性药物的公司仍将蓬勃发展。”他如是说道。/pp　　考虑到这一年，辉瑞未来几年的战略将是顶线增长。他强调，在这个具有资本回报率的行业中，顶线增长只能意味着底线的增长，即杠杆作用。/pp　　辉瑞在过去几年一直在积极的参与业务发展，这期间展开了几次大笔交易，包括Hospira和Medivation的收购。2016年，在美国财政部消除交易的税收优惠后，辉瑞还试图吞并Allergan。/pp　　不过，在过去的两年中，公司尚未公布任何重大收购消息。Bourla表示，辉瑞将继续关注投资机会。“我们确实有能力，因为我们的资产负债表几乎可以完成这个行业中任何人们可以想到的交易。”Bourla在会议上说。/pp　　然而，他补充说，他不想分心。相反，辉瑞将专注于将II期和III期临床产品纳入其管道，目标是公司目前关注的治疗领域。/pp　　吉利德：专注于并购，生物技术公司是目标/pp　　在经历艰难的一年后，吉利德2019年提出了大计划。他们的HIV产品Biktarvy首次亮相，新的商业主管Laura Hamill 称之为史上“最成功的”艾滋病治疗产品。当然，公司仍然对丙型肝炎产品寄予厚望，尽管公司在这一市场遭受了财富重创。/pp　　2017年吉利德收购了CAR-T药物领先公司Kite Pharma，他们一跃成为细胞治疗的行业领军者。但由于支付体系尚未完善，Yescarta的销量并没有达到预期。但吉利德依然打算通过投资的方式继续加码细胞疗法。/pp　　“我们专注于并购，”吉利德CEO Robin L.Washington在JP摩根大会上表示。Washington指出，该公司还可以偿还部分债务并权衡股票回购，但生物技术公司将成为焦点。/pp style="text-align: center "span style="font-size: 18px "strongspan style="color: rgb(227, 108, 9) "默沙东：正试图寻找标的/span/strong/span/pp　　2018年默沙东收获颇丰，他们在肿瘤、动物健康、医院端、疫苗领域都取得了相当不错的成绩。/pp　　默沙东CEO Ken Frazier指出，从医疗环境的发展变来看，拥有差异化的产品越来越重要。他们相信，现有的产品组合和管线，使得默沙东正处于最佳发展时期。/pp　　Keytruda是默克有史以来最成功的商业产品。从第三季度来看，该产品销售利润中40%来自美国以外的市场。/pp　　2018年9月，欧盟批准了默沙东的189试验。在那不久前，407试验也在日本得到了批准。默沙东看到了美国以外的巨大市场。仅仅189试验，就让他们在欧盟地区的市场容量翻了3倍。2019年默沙东开始进军中国的黑色素瘤市场，市场也相当可观。/pp　　海外市场的市场准入和实质商业增长存在滞后，即便Keytruda也不能例外。Frazier认为这是必须经历的程序。“在德国这些国家会必将快，但有的国家会久一点，12个月16个月、甚至18个月。这一切都取决于市场。”他表示，“但我们的数据是非常漂亮的，所以我们也希望能够简化程序。”/pp　　大药企的收购和兼并是常态，默沙东亦不例外。Frazier表示默沙东在试图完成一些交易，但目前还没有找到合适的卖家，资产竞争比较激烈：“我认为随着估值的下降可能会带来更多可能性。”/p