连续墙抓斗

一、背景介绍新冠疫情蔓延全球，急需寻找有效药物。除了瑞德西韦，氯喹与羟氯喹同时被WHO和美国总统点名加入海外抗疫候选药物单用或组合应用的多国多中心临床试验（Solidarity Clinical Trial）。美国选用氯喹/羟氯喹作为新冠治疗候选药物的原因在于这是一种上市多年的老药，因此安全性有保障。如果选用一种全新的（未上市）的药物，其安全性是未知的，也需要花费更多的时间去验证。抛开羟氯喹是否能成为治疗新冠病毒的特效药，世界卫生组织已将羟氯喹（HCQ）确定为基本医疗保健系统的必需抗疟药，但API的高制造成本阻碍了HCQ的全球普及。因此，开发具有成本效益的合成工艺来增加该药物的普及显得至关重要。如今，采用先进技术，开发低成本广谱药物和小批量孤独药是FDA一直致力推动的目标。微反应连续流技术的兴起不光给低成本药物的合成带来可能，还可以快速应对市场的需求。2018年，弗吉尼亚联邦大学化学系和化学与生命科学工程系研究小组，在Beilstein J. Org. Chem. 期刊上发表了抗疟药羟氯喹的高效连续合成报告。小编就带大家来解读，连续流技术如何来助力这场没有硝烟的病毒战！ 二、羟氯喹的逆合成分析从羟氯喹的逆合成分析中可以发现化合物(6)是关键中间体。在传统工艺中化合物(6)通常有以下两种合成路径（图2）。反应路径1a中，使用氯酮（3）进行保护-去保护反应是优化工艺的一个关键点。虽然改进路径1b去掉了此步骤，但它使用了一个复杂的过渡金属-催化剂系统 。考虑到这些问题，研究小组通过逆合成分析，发现可以通过α-乙酰基丁内酯（8）的脱羧开环一步生成（10），然后化合物（10）可以不经分离制备化合物（6）。 三、连续流合成研究研究小组首先开发并优化了一条快速连续合成化合物10的方法（表1）。该路线的收率显著高于之前报道的合成路线 。使用55％的氢碘酸，反应温度80°C，转化率可达98%，分离收率为89％。?四、Zaiput在线连续分离由于使用了过量的氢碘酸，在进行下一步反应之前，必须将过量的氢碘酸从反应流中除去。将含有粗品（10）的产物与甲基叔丁基醚（MTBE）和饱和NaHCO3在线混合，然后使用Zaiput连续流分离器进行在线分离。在有机相中，可以得到纯化后的化合物（10）。连续分离简化了后处理步骤，大大节省了人力和时间。Zaiput高效液液分离技术是由美国MIT孵化的一项新技术。以专利技术液液分离膜为基础，提供不互溶流体连续在线分离。分离器利用多孔膜与水相和有机相间润湿性的差异来分离油水两相，该设备设计有压力系统可以自动调节两相间的压力恒定，确保分离的稳定性，流线型的设计也提供了即插即用的快捷功能。 五、中间体(6)(11)的合成化合物（10）与化合物(7)反应可生成化合物（6），化合物（6）无需分离与羟胺反应，通过K2CO3的填充床生成肟（11）。从生成（11）的两步反应中可以看出，反应物的浓度对肟的形成有显著影响。使用1 M浓度的反应物，结果显示温度100°C，停留时间 20 min，转化率为85%，分离收率为78％。六、连续搅拌釜反应器（CSTR）工艺作者选择了连续搅拌釜反应器（CSTR）工艺进行化合物（11）的加氢还原合成化合物（12）。用HPLC泵输送至CSTR中，并通入氢气使其反应。作者优化了化合物（12）的各个步骤后，将各个步骤合为一个连续的反应过程。该过程将化合物（10）转化为化合物（6），再继续转化为化合物（12）（图4）。最终产物化合物（12）的收率达到68％。七、羟氯喹的连续釜式合成为了整个工艺流程的连续化，作者选择使用CSTR 研究最后一步羟氯喹的合成。作者考察了溶剂和碱对HCQ（1）收率的影响。实验总结：• 连续合成工艺大大缩短了反应时间• 减少了步骤并提高了单个反应的收率• 使用了更具成本效益的起始原料和试剂• 连续合成与连续分离技术的完美结合，促使了整个过程的连续化• 具有成本效益的合成工艺来增加该药物在未来的普及新工艺与目前传统的商业工艺相比，总收率提高了52％。连续方法采用连续流反应器、在线连续分离及连续搅拌釜反应器的组合，过程更加安全可靠。参考文献：Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 583–592. doi:10.3762/bjoc.14.45康宁在中国独家代理：Zaiput 高效液液分离器以专利技术液液分离膜为基础，提供不互溶流体连续在线分离。分离器有一个混合流体入口和两个出口，分别为有机相出口和水相出口，分离器使用过程中不需要任何准备或校准。分离器利用多孔膜与水相和有机相间润湿性的差异来分离油水两相，该设备设计有压力系统可以自动调节两相间的压力恒定，确保分离的稳定性，流线型的设计也提供了即插即用的快捷功能。产品特性:• 分离液体不依赖密度差，可分离乳液• 在连续流动过程中，分离器可实现连续在线分离• 非常低的死体积，优异的化学耐受性，可在压力下运行• 可实现实验室规模放大至工业化生产规模• 高效分离降低萃取溶剂消耗• 非常适合活性或不稳定中间体的分离

《新的不免税目录》中机械设备有997种，与《原不免税目录》相比，新增加260种，多数属于提高了设备技术规格。各行业调整的主要情况如下：　　仪器仪表行业《新目录》规定88种，比《原目录》增加55种，主要有：大型分散型工业过程控制设备(DCS)，工业无损检测设备，测距仪、平衡试验机，温度测量仪表，5种压力、物位、流量测量仪表，液量计，5种温度自动控制装置，压力、物位、流量自动控制装置，调节阀等。提高设备技术规格的主要有5种气象仪器。　　工程机械行业《新目录》规定44种，比《原目录》增加5种，即挖掘装载机、盾构机、全断面掘进机、旋挖钻机、沥青路面铣刨机。提高技术规格的有23种：压路机，内燃叉车及集装箱叉车，电瓶叉车，平地机，自行式铲运机和拖式铲运机，筒式柴油打桩机，液压打桩锤，连续墙液压抓斗，钻探机，稳定土路面拌合机，自动扶梯和自动人行道，拖式泵，履带式起重机。　　农机行业《新目录》规定11种，比《原目录》增加4种，主要是机动割草机，手扶拖拉机，喷灌设备 提高技术规格的谷物联合收割机，由170马力提高到200马力 其余部分与原规定一致。　　内燃机行业《新目录》规定9种，比《原目录》增加2种，其他均为提高技术规格，由原定的额定功率≤132.39kW，提高到≤300kW。　　石化通用行业《新目录》规定154种，比《原目录》增加46种，主要有:加氢反应器，轴流压缩机，离心式压缩机，离心式制冷机组 (输出功率≤3000kW)，螺杆式制冷机组，计量泵，往复泵，电动潜油泵，潜水电泵，气体分离设备用的精馏塔、板翅式换热器、膨胀机，柔版印刷机，凹版印刷机，凸版印刷机，以及5种分离设备，3种过滤净化设备，16种废污水处理设备和15种塑料加工机械等 提高技术规格的主要有：制氧机由≤30000m3/h提高到50000m3/h，单张纸胶印机由≤15000张/h提高到≤16000张/h，卷筒纸胶印机由≤60000张/h提高到≤65000张/h，锅炉给水泵扬程由≤2800m3/h提高到≤4200m3/h，循环水泵流量由 ≤4800m3/h提高到≤5400m3/h等。　　重型矿山行业《新目录》规定116种，比《原目录》增加24种，主要有：6种破碎、研磨设备，螺旋输送机，混匀取料机，液压支架等 提高技术规格的有：冷连轧机板宽由1.7m提高到≤2m，线材轧机由≤100m/s提高到所有规格 其余多数产品与原规定一致。　　机床工具行业《新目录》规定141种，比《原目录》增加37种，主要有数控镗铣加工中心，数控重型卧式车床，数控重型立式车床，数控重型磨床，数控龙门铣床，数控重型滚齿机，数控镗铣床，数控坐标镗床、磨床，组合机床，龙门式加工中心和部分规格的矫直(平)机、锻造用压力机等。数控机床中，提高了一批机床的技术规格并以加工精度作为衡量指标。如双柱、四柱万能液压机由≤2000t提高到≤4000t 数控折弯机由≤160t提高到所有规格 数控冲模回转头压力机由≤60t提高到所有规格 数控板带剪切机床由板厚×宽≤8mm×4000mm提高到≤12mm×4000mm，以及卧式车削加工中心、数控磨床等。非数控机床，《新目录》作了重大调整，规定所有非数控机床进口都不予免税，包括非数控的金属切削机床、金属成形加工机床等。一批木工机械、铸造机械、量具量仪也提高了技术规格，扩大了不免税范围。　　文化办公设备行业《新目录》规定51种，比《原目录》增加32种，主要有：数码相机、放映机、幻灯机、缩微阅读机、9种光学元件以及14种照相机及零附件。4种照片放大机及缩片机和4种彩色扩印设备都由部分产品扩大到全部产品。复印设备(包括多功能一体机)也由部分产品扩大到全部产品和零部件。　　电工电器行业《新目录》规定155种，比《原目录》增加48种。　　包装食品机械行业《新目录》规定18种，比《原目录》增加7种，主要有：瓶子或其他容器的洗涤、干燥设备以及杀菌设备，玻璃瓶灌装设备，贴标机，易拉罐灌装设备，固体、液体充填包装机等。提高设备技术规格的有：三片罐生产设备，聚脂瓶饮料灌装设备，瓦楞板生产设备，模切机等。　　汽车行业《新目录》规定210种，与《原目录》相同。

光腔衰荡光谱法连续自动监测系统运行和质控技术指南 解读2022年9月29日，中国环境监测总站印发环境空气温室气体及其示踪物（CO2、CH4、N2O和CO）光腔衰荡光谱法连续自动监测系统运行和质控技术指南（第一版），江苏海兰达尔环境科技有限公司对其内容进行了解读（文件原文见公众号文章末尾链接）。