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帕金森病(Parkinson disease, PD)是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病,患者人数逐年增加。目前尚缺少有效防止药物。中医认为PD为“颤证”,其病机重在肝肾不足。临床上多通过从肝论治、调补肝肾以期达到治疗目的。杜仲是补肝肾、强筋骨的代表药物,杜仲方以杜仲为君药,以及干姜、石斛和地黄四味药组成,在PD防治中具有潜在开发价值。
课题研究首先利用PD小鼠模型证实了杜仲方防治PD的药效作用,并在此基础上利用细胞萃取结合质谱分析技术对其部分药效成分进行了研究。利用药物亲和反应靶点稳定性(DARTS)技术对其部分药效靶点进行了初步研究,以期阐明杜仲方防治PD药效物质及作用机制,为PD防治提供新的策略。
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针对中药成分复杂、药效物质难以阐明、产业发展受限等难题,率先提出中医智慧启迪下中药药效物质研究新思路,创建了中医治则治法指导下阐明中药药效物质的新模式,形成了围绕慢性疾病运用“衷中参西”方法揭示中药药效物质的新体系,并在树脂、灵芝、昆虫三大类特色中药成分摸底研究方面取得突破性进展。他针对“一带一路”上的重要南药(药用树脂)开展了系统研究,对摸清树脂类中药次生代谢成分和生物活性具有重要意义;他开辟了著名中药灵芝杂萜的系统研究,打破了人们对灵芝有效成分的传统认识,引领国际上同类研究;他针对虫类中药的研究瓶颈,创建了昆虫非肽小分子内源性活性成分的定向研究方法,发现的成分约占全世界同领域迄今总数的半壁江山,弥补了本领域长期以来的空缺,颠覆了人们对虫类药有效成分总是蛋白的传统观点,处于国际上领跑地位,具有奠基作用和深远历史意义。
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围绕动脉粥样硬化“炎症-损伤-反应”学说,从炎症和炎症消散的角度考察了参莲方对炎症平衡的影响,参莲方可以抑制AS家兔模型血清中炎性介质TNF-α、C反应蛋白(CRP)和IL-8的表达,减少AS斑块组织中粘附因子ICAM-1、VCAM-1和CD18以及趋化因子MCP-1等的表达,同时以促炎症消散为研究核心,从5-LO(5-脂氧合酶)代谢通路观察了参莲方对ApoE-/-小鼠瘀毒证(AS)模型炎症微环境的调控、重塑作用及机理。
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灵芝作为传统名贵中药,古今多单独使用,用以补五脏、益肾气和安神,被历代中医药学家所推崇,中医常用来治疗各种慢性疾病(包括慢性肾病和神经退行性疾病等)。我们采用中药化学与现代分子生物学手段,针对多种名贵中药灵芝进行了芳香杂萜定向获取,并进了肾保护和神经保护活性筛选,发现多个功效关联成分。同时我们针对芳香杂萜的结构多样性进行了整理和归纳,也为后续生物合成、合成生物学以及优化高表达此类有效成分的菌株奠定了重要基础。
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畲药红豆树为豆科红豆属常绿或落叶乔木,具有活血化瘀、理气通经等功效,民间常用于防治糖尿病、冠心病、风湿性关节炎等疾病。目前红豆树的现代研究主要集中在资源开发、成分分离方面,很少涉及药效物质、质量评价等方面,不利于其后续深度开发利用。本研究在前期成分分离基础上,有机整合LC-MS、生物学、化学计量学等技术手段,对红豆树主要活性成分进行定性解析、质量评价、谱效关联、活性验证及初步分子机制研究,以期为红豆树畲药应用科学内涵阐明及后续开发利用奠定基础。
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随着各种串联高分辨质谱的发展,基于液相色谱-高分辨质谱(LC-HRMS)的中药体内分析研究方法被不断的开发出来。在过去的几年中,我们尝试研发了多种基于LC-HRMS技术研究动物和人体内中药复杂成分ADME的分析策略和方法,并将这些方法应用于中药产品的DMPK评价和药效物质发掘研究。本报告将中药ADME的分析方法策略及其在支持中药活性物质筛选中的应用进行介绍。重点讨论如何基于LC-HRMS技术,结合多种数据后处理技术,实现中药成分的非靶向识别和鉴定,阐明中药在人体和动物的代谢清除过程中的关键成分,讨论如何利用中药ADME数据来探寻中药药效物质基础。
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报告人通过细胞膜共价固定化技术,增强了载体材料与细胞膜之间的作用力,可以大幅度降低细胞膜脱落量、延长膜涂层的使用寿命,同时维持细胞膜的生物活性。该技术可以有效地提高细胞膜仿生技术的稳定性和识别效率,同时拓宽了细胞膜与微纳米粒子平台整合的途径与方法。
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新型生物色谱固定相制备及应用研究
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丝氨酸水解酶是一类以丝氨酸为催化中心的超家族酶系,其成员在人体内分布有240余种。国内外新近研究证实丝氨酸水解酶与多种疾病的发生发展密切相关,丝氨酸水解酶抑制剂有望用于肥胖、2型糖尿病、肿瘤及阿茨海默病等疾病的治疗。但目前大多数人体的丝氨酸水解酶还缺少强效且特异的抑制剂。报告人团队前期基于丝氨酸水解酶的底物偏好性,结合荧光检测在分析通量和检测灵敏度上的优势,设计研发了多种丝氨酸水解酶的特异性光学底物,并借助光学底物开展了源于中药的丝氨酸水解酶抑制剂的高效发现、构效关系和抑制机制研究。此次报告将着重汇报源于天然的人羧酸酯酶(一类重要的丝氨酸水解酶)抑制剂的研发进展。
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药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)是临床最常见的严重药品不良反应之一,也是药品研发失败、撤市或黑框警告的首要原因。由于缺少特异性指标,DILI的诊断、分型和预后一直是临床难题。本研究利用代谢组学技术,建立了DILI代谢组学特征谱,筛选发现了系列可帮助DILI诊断、分型和预后的生物标志物,为理解DILI的发生机制和通路提供了新视角。