Cell新发现：细胞核破裂促进癌细胞侵袭！

上海钦诚生物

2021/09/26 15:54

阅读：14

细胞核有一个重要的功能:保护细胞DNA并使其能够正常使用。但如果细胞本身受到挤压和变形，例如在迁移或增殖的情况下，它可能会变形，甚至暂时破裂。这种压缩会导致DNA损伤。对健康细胞来说，其结果是加速衰老，对于肿瘤细胞来说，会引发乳腺肿瘤细胞的侵袭性。这一发现公布在Cell杂志上

新研究表明，当细胞被压缩、细胞核暂时破裂时，DNA会与一种破坏DNA的酶——叫做TREX1——接触。TREX1的正常功能是通过降解感染细胞的病毒DNA来保护细胞，但在这些不寻常的条件下，它攻击细胞的DNA。

在健康的组织中，细胞会显示出衰老的迹象并停止分裂。然而，研究小组观察到，在乳腺肿瘤中产生的后果是不同的：TREX1造成的破坏非但不会杀死癌细胞，反而会使它们更具侵袭性。例如，当肿瘤生长过度时，细胞被压缩，然后获得破坏其环境并入侵邻近组织的能力，从而增加转移的风险。

这些结果揭示了TREX1酶在乳腺癌发展和衰老过程中的重要性。科学家们现在想要识别和测试能够阻止其活动的分子。由于TREX1在调节炎症和免疫中具有重要作用，这些抑制剂可能在治疗中有很多应用。

文章要点：

• 变形的细胞核和DNA 损伤在乳腺癌的微浸润灶富集
• TREX1 在核膜破裂事件中导致变形核中的 DNA 损伤
• TREX1 驱动正常细胞的衰老和癌细胞的侵袭性表型
• 在人类肿瘤中观察到核膜破裂事件和 DNA 损伤

文章摘要
尽管导致核膜受损的突变会导致肌肉萎缩症或加速衰老等疾病，但机械诱导的核膜破裂的后果却鲜为人知。在这里，我们表明核膜破裂诱导 DNA 损伤，促进未转化细胞的衰老并诱导人类乳腺癌细胞的侵袭性表型。我们发现内质网 (ER) 相关的核酸外切酶 TREX1 在核膜破裂后易位到细胞核中，并且是诱导 DNA 损伤所必需的。在乳腺导管内，细胞拥挤导致核膜破裂，从而产生 TREX1 依赖性 DNA 损伤，从而推动原位癌进展到浸润阶段。 DNA 损伤和核膜破裂标志物也在人类肿瘤的浸润边缘富集。我们提出，受到机械攻击的细胞核中的 DNA 损伤可以通过调节正常细胞和转化细胞的增殖和细胞外基质降解来影响拥挤组织的病理生理学。