科学家们发现，肿瘤已经找到防止免疫系统攻击它们的各种方法。就医学而言，我们可以通过癌症免疫疗法进行了反击，其中主要方法是使用检查点抑制剂，这是一种有助于免疫系统将癌细胞识别为异物的药物。 CAR-T细胞疗法是另一种方法，可以直接改造人们的T细胞，有效识别并杀死癌细胞。但是，并非所有患者都能通过这些方法治疗，研究显示这些方法仅对少数癌症类型有效，并且CAR-T细胞疗法也有重大风险。近期来自波士顿儿童医院发现了癌症免疫疗法的另外一种新武器，可以在更多的癌症类型中发挥作用。这种方法利用人体内免疫反应重新激活称为Gasdermin E的基因，这种基因在许多类型的癌症中均被抑制。?这一研究发现公布在3月11日的Nature杂志上。该研究的主要研究者细胞和分子医学计划（PCMM）的Judy Lieberman医学博士说：“ Gasdermin E是一种非常有效的抑癌基因，但在大多数肿瘤组织中，它要么不表达，要么被突变，”  “当激活肿瘤中的Gasdermin E时，它可以将免疫系统无法识别的具有免疫学意义的'冷'肿瘤转变为免疫系统可以控制的'热'肿瘤。”在这项研究中，Lieberman及其同事发现，他们测试的22种与癌症相关的突变中有20种导致降低了Gasdermin E的功能。当他们在小鼠模型中重新引入Gasdermin E时，发现能够触发pyroptosis，抑制多种肿瘤（三阴性乳腺癌，结肠直肠肿瘤和黑色素瘤）的生长。加热免疫反应研究小组还发现了在小鼠肿瘤细胞系中这个基因是如何发挥作用。通常，当包括大多数癌细胞的细胞死亡时，它是通过一种称为凋亡的过程，即安静，有序地死亡。但是，如果存在Gasdermin E并正常发挥作用时，癌细胞会通过一种高度炎性的细胞死亡形式（称为焦亡）死亡。正如Lieberman的研究小组在活小鼠中显示的那样，这种发热听起来像是一种有效的免疫警报，可以募集杀伤性T细胞来抑制肿瘤。该团队目前正在研究诱导Gasdermin E增强抗肿瘤免疫反应的治疗策略。他说：“我们的建议是，如果能够打开炎症的危险信号，那么与其他免疫疗法相比，我们可以更充分地激活淋巴细胞，这具有更大的免疫力。将肿瘤中的炎症激活与检查点抑制剂药物相结合，可能比单独使用任何一种策略都更有效。”

Nature Cell Biology杂志一篇文章显示，转移乳腺癌细胞居然不通过糖酵解来获得能量，它们优先使用的是线粒体代谢。这条线索给科学家们提供了预防癌细胞扩散的新思路。乳腺癌高居女性癌症发病率和死亡率榜首，已确诊的女性癌症之中1/4都是乳腺癌。尽管全球已经在早期癌症检测和治疗方面取得了重大进展，但在美国这样的发达国家，每年仍约有4万名妇女死于乳腺癌转移。转移，几乎是所有乳腺癌致死的头号原因。根据加州欧文大学医学院Chao Family综合癌症中心Devon A. Lawson博士介绍，这项研究的临床意义在于靶向线粒体的药物可以有效地阻止患者体内癌细胞转移和扩散。在过去，研究人员发现肿瘤的线粒体是无功能的，所以癌细胞主要利用细胞质糖酵解提供能量。这篇新文章挑战了过去的结论，并证明乳腺癌细胞在转移过程中利用了线粒体代谢。之前有关癌症转移的研究表明，一些生物学特性独特的罕见原发性肿瘤细胞能够在身体其他部位扩散。这些细胞的细胞运动和迁移特性已经得到了很好阐明。但是，控制癌细胞侵入远端组织并建立小群癌细胞集落的控制机制还不清楚。一部分原因是科学家们不能使用人体来试验转移性癌细胞的扩散，而在动物模型中，这一短阶段的检测和少量细胞分析是技术上的难点。新文章作者是Lawson实验室的博士研究生Ryan Davis，他利用单细胞RNA测序和患者来源的乳腺癌异种移植（PDX）模型建立了一种新的监测乳腺癌转移过程中少量转移细胞转录组变化的方法。经过筛查，研究人员发现转移的细胞中含有特定的RNA分子，携带这些RNA分子的病人生存率低，并且它们还会改变细胞代谢方式。未来，研究人员希望可以针对该代谢靶点改善转移乳腺癌患者生存率。

衰老是一个受到多种因素影响的过程，比如说分子损伤的累积。免疫系统通过炎症和活性氧对抗感染，但炎症和活性氧也会逐渐造成分子损伤，影响细胞功能甚至引起疾病。已知CD33rSiglec蛋白家族能够防止炎症破坏细胞，加州大学的科学家们推测，这种蛋白可能也有助于寿命延长。研究人员对14种哺乳动物进行研究，发现CD33rSIGLEC基因拷贝数与寿命长短有关。这项研究发表在eLife杂志上。研究显示，缺少一个CD33rSIGLEC基因拷贝的小鼠，活性氧水平更高，分子损伤更多，寿命也比正常小鼠短。“这一发现很有启发性。就我们所知，这是首次发现寿命与单个基因的拷贝数有关，”Ajit Varki教授说，他与副教授Pascal Gagneux共同领导了这项研究。“人与人之间也存在CD33rSIGLEC基因拷贝数的差异，研究这些基因对人类寿命的影响将会很有意思。”CD33rSIGLEC基因编码与唾液酸结合的siglec受体，唾液酸是一种能够结合到细胞上的糖分子。Siglec受体从免疫细胞的表面伸出，可以探测其他细胞的表面。当这些受体与唾液酸结合时，就会将信息传递到细胞内部，抑制免疫细胞的激活。正因如此，CD33rSiglec受体能够抑制机体中的慢性炎症和活性氧。在不同哺乳动物的基因组中，CD33rSIGLEC基因的数量也不同。研究人员分析了大象、狗、猴子、人类等14种哺乳动物的基因组，发现CD33rSIGLEC基因数与最大寿命密切相关。换句话说，基因拷贝越多的物种寿命就越长。研究人员还构建了缺少一个CD33rSIGLEC基因拷贝的小鼠模型。这种小鼠很早就出现了炎症，表现出加速衰老的迹象（灰毛、方向感差、皮肤薄），体内的活性氧水平更高，而且寿命也比正常小鼠短。“更多CD33rSIGLEC基因可能是长寿哺乳动物演化出的一种维持系统，有助于更好的管理炎症带来的氧化压力，减少长期对抗感染带来的分子损伤，延长动物的寿命，”Gagneux说。

美国威尔康奈尔医学院的研究人员首次发现，参与胚胎发育期间血管形成和肿瘤生长的一个基因，也能诱导肿瘤发展过程中的免疫抑制。这一研究结果，发表在Nature Communications杂志，为黑色素瘤和其他晚期癌症患者研制的新疗法和疫苗，开辟了一条途径。 二十多年前，研究人员发现，一个基因——称为分化抑制因子1（Id1）——通常存在于胚胎中，也存在于癌症患者中并促进肿瘤的进展。本研究揭示了Id1发挥作用的另一种方式，劫持免疫细胞发育中的正常通路、干扰整个免疫系统、开始于骨髓中。如果没有足够的免疫细胞，身体就不能对抗肿瘤，相反，癌症就能够生长、传播和发展。 文章通讯作者、威尔康奈尔医学院儿科系儿科教授、儿科心脏病学教授David Lyden 博士说：“靶定Id1，给我们提供了一种可能，可恢复总体免疫功能。当免疫系统起作用时，治疗选择就更加丰富。由于发病率和死亡率增加与晚期转移性癌症相关联，因此就迫切需要了解前转移的免疫抑制机制（像那些由Id1驱动的机制）是如何起作用的。” 研究人员发现，一个被称为转化生长因子β（TGFβ）的肿瘤分泌蛋白，可促进Id1的活化。然后，该基因引发一连串反应，改变免疫细胞的方向，转向下一条新的途径，这条通路可大量生产成熟的抑制细胞，抑制免疫系统进行有效防御的能力，并使得使肿瘤的生长和扩散有增无减。 文章第一作者、康奈尔大学Lyden实验室Fulbright癌症研究人员Marianna Papaspyridonos 指出：“通常情况下，除了免疫细胞类型，骨髓还产生树突状细胞，它们能够阻止肿瘤的生长和扩散。但是当TGF-β被肿瘤释放，并且Id1是上调的时候，树突状细胞的正常生成被中断，而另一部分的免疫细胞——可抑制免疫系统，被形成。” 这些免疫细胞，称为髓源性抑制细胞，可使肿瘤更容易滋长和蔓延。研究人员在晚期黑色素瘤患者中证实了这一发现，这些患者有增加的TGF-β血浆水平和更高的髓外周血细胞Id1水平。 靶定Id1可能提供一种三管齐下的治疗方法，这首先会减少肿瘤本身的转移潜能，然后降低肿瘤形成新血管的能力，这个过程被称为血管生成，最终恢复患者的免疫功能。 Lyden博士表示：“用这种方法，免疫细胞将肿瘤识别为外源物，并攻击它。这将提高疫苗的发展，带来更好的治疗效果，最终使患者受益。”

我们知道咳嗽有助于呼吸道疾病传播，停止引发咳嗽的因素可以大大减少疾病传播。肺结核是一种传染性很强的疾病，每年全球130万人死于肺结核。德州大学达拉斯分校高级疼痛研究中心的研究人员与犹他西南医学中心合作，精确定位了结核杆菌制造的一种诱发感染者咳嗽的分子。他们的研究结果发表在3月5日的《Cell》杂志上，世界卫生组织（World Health Organization）称，这项研究将有助于减少全球十大杀手疾病之一结核病的肆虐。行为与脑科学学院神经科学Eugene McDermott教授Ted Price博士说：“在美国结核病的致死率已经大大降低，但对一些国家仍是一个巨大的问题，我们希望能对阻止这种疾病的传播。”这篇文章出人意料的是，现有假设往往将咳嗽与感染引起的肺部炎症或刺激联系起来，实际却是对疼痛刺激作出反应的神经细胞，伤害感受器（nociceptors），才是引起与肺结核相关的咳嗽的罪魁祸首。Price说：“从来没有人证明过肺结核会产生一种直接作用于肺部感觉神经支配的刺激物。”研究人员先测试了啮齿动物，试图找到引起咳嗽或引发伤害性受体的某种结核分枝杆菌成分或产物。他们确定了一种叫做硫脂蛋白1（SL-1）的脂肪酸，这是一种疼痛反应触发物。随后他们在分离的人类伤害感受器细胞中复制了这种反应。最后，研究人员改造了一株结核分枝杆菌，使其不产生SL-1。感染的啮齿动物会出现其他肺结核症状，但不会咳嗽了。Price说，如果研究人员能够证明抑制咳嗽不会恶化肺结核患者的病情，那么通过开发一种抑制SL-1产生的药物，可以防止疾病的传播。“活动性肺结核患者即使接受了适当的治疗，也可能咳嗽数月并继续传播疾病，”文章通讯作者、西南大学内科和微生物学副教授Michael Shiloh博士说。“有朝一日，医生在给患者使用抗生素的同时，可以再使用一种止咳的药物，反过来，停止咳嗽可以防止疾病扩散。” 

 杜克大学医学院分子遗传学和微生物学副教授Debra Silver说：“一些基因被认为是导致神经发育障碍的突变‘热点’，现在DDX3X基因被添加到了这个列表中。”研究人员汇集了来自世界各地发育障碍患者的基因样本，在一个基因中发现了数十个新突变，这些突变似乎对大脑发育至关重要。加州大学旧金山研究所Elliott Sherr实验室领导的一项分析发现，107名儿童之中，一半的DDX3X突变导致功能丧失，基因完全停止了工作；另一半则导致基因功能发生改变。DDX3X基因在X染色体上，女性有2个，男性有1个。本研究样本只有3个男孩，表明该基因的异常拷贝对只有1个X拷贝的男性来说可能是最致命的。对人类患者来说，这种综合征常常导致较小的大脑和智力残疾。在发现DDX3X是儿童发育障碍的共同因素以后，Sherr团队在小鼠身上操纵基因水平，观察大脑皮层的发育改变，来观察它是如何导致疾病的。“该基因以剂量依赖的方式使神经元减少，”Sherr说。在最严重的病例中，DDX3X功能改变大脑缺失更多，在某些情况下，几个孩子的相同基因拼写错误也会导致大脑表面一种不正常的折叠模式——多微脑回。“并不是每个突变的作用都相同，”Sherr说。合作小组还测试了“错义”突变如何损害大脑。错义突变指产生有缺陷的蛋白质。在最严重的错义突变中，蛋白质的制造方式受到影响，导致神经干细胞中形成RNA-蛋白质结块，类似阿尔兹海默症中发现的蛋白质团块。说明DDX3X对发育中的神经元发生起作用。“这种基因是大脑早期发育所必需的，我们知道大脑早期发育影响一系列的发育问题，”Sherr说。研究中发现的所有突变都是“从头开始的”，这意味着它们发生在胚胎早期发育过程，而不是从父母那里遗传。

 在实验条件下，诱导急性肠道炎症的微生物会导致粘膜细胞炎症相关基因和促癌基因活性的大幅增加。大量工作表明肠道微生物与一系列疾病有关，例如肥胖、糖尿病、自闭症和抑郁症等等。但是这些研究通常只指出联系，并没有直接证据阐明肠道微生物影响人体的机制。德国癌症中心的Frank Lyko和希伯来大学的Yehudit Bergman联手解决了这个问题。他们比较了拥有正常微生物群的小鼠和在无菌条件下长大的小鼠的肠道粘膜细胞DNA，分析了DNA甲基化（一种阻止DNA结合蛋白附着、限制基因活性的表观遗传标记）。结果发现有/无肠道微生物，细胞甲基化模式差异巨大。他们找到了一组被去甲基化激活的“前哨基因”，这些基因负责健康肠道粘膜的正常再生。用攻击肠粘膜的化学物质处理小鼠诱导急性炎症，有微生物定植的小鼠肠道粘膜细胞DNA甲基化明显减少，许多在炎症和癌症中起作用的基因被激活。相比之下，无微生物的小鼠基因活性几乎没有任何变化。“这表明这种甲基化差异是由细菌引起的，而非化学物质引起的，”Frank Lyko 解释说。“我们将正常小鼠的微生物群转移给无菌小鼠后，这些小鼠的肠粘膜细胞甲基化也会降低。”进一步研究发现，这种效应取决于甲基化酶TET2和TET3：如果关闭这两种酶的基因，化学物质处理几乎不会引起基因组甲基化的任何变化。这是一个直接证据，微生物群利用表观遗传程序激活引导肠粘膜再生的基因来确保肠道的正常发育。

克利夫兰诊所的一项最新研究确定了一种肠道微生物产生的副产物——苯乙酰谷氨酰胺（PAG），与心血管疾病的发展有关，包括心脏病发作，中风和死亡。这项研究3月5日发表在《细胞》 杂志上。苯丙氨酸是一种许多食物中都含有的氨基酸，包括植物和动物来源的蛋白质，例如肉和大豆。由Lerner研究所心血管与代谢科学系主任Stanley Hazen博士领导的研究人组发现，当苯丙氨酸被肠道中的微生物分解时，会产生副产物（代谢产物），最终会在血液中出现，称为苯乙酰谷氨酰胺（PAG），这会导致心脏病。Hazen博士说：“在过去的十年中，越来越多的数据表明肠道微生物在健康中起着重要的作用，特别是与心脏病有关的疾病。” “我们发现血液中PAG的含量以多种不同方式增加了患心血管疾病的风险。”研究人员分析了三年内来自5,000例患者的样本后发现，PAGln水平升高可预测受试者将来会继续发生不良心脏病事件，例如心脏病发作和中风，也有可能患上2型糖尿病，这是心血管疾病的一种独立危险因素。动物模型和微生物移植研究表明，肠道微生物产生的PAG可以在驱动心血管疾病中发挥重要作用。研究人员还分析了患者样品中的全血，富含血小板的血浆和分离出的血小板，了解PAG如何影响细胞过程。然后，他们分析了动脉损伤的动物模型，看看PAG诱导的细胞变化如何表现为疾病。 Hazen博士及其团队发现，PAG增强了血小板反应性和凝血潜能，从而增加了血凝块的可能性，而血凝块是不良心脏事件（如心脏病发作和中风）的主要原因。“我们如此感兴趣的部分原因是因为我们发现PAG与β受体阻滞剂结合相同的受体，β受体阻滞剂是通常处方用来帮助治疗心脏病的药物。”Hazen说。对具有高PAG的动物模型施用β受体阻滞剂可逆转由PAG驱动的心血管终点事件。此外，研究人员发现，使用基因编辑技术或药物阻断PAG-受体信号传导会显著降低凝血活性。Hazen说：“我们相信这一发现表明，β受体阻滞剂的某些益处可能归因于预防PAG相关的活动。” “β受体阻滞剂已被广泛研究，并已被许多心脏病患者作为处方药，但是据我们所知，这是首次有人建议使用这种机制来解释这种疗效。”

由瑞典卡罗林斯卡研究所的研究人员领导的国际科学家团队全面概述了大脑中表达的所有蛋白质，这一开放式数据库为医学研究人员提供了前所未有的资源，加深了对神经生物学的理解，并有助于开发针对精神病和神经病的更有效的疗法和诊断方法。这一发现刚公布在3月5日Science杂志上。在结构和功能上，大脑是人体最复杂的器官。新的“Brain Atlas”基于对涵盖27个大脑区域的近1900个大脑样本的分析，将来自人脑的数据与来自猪和小鼠大脑的相应信息相结合。它是人类蛋白质图谱（HPA）发布的最新数据库，该项目由瑞典生命科学实验室（SciLifeLab），KTH皇家理工学院，卡罗林斯卡研究所，斯德哥尔摩大学和华大基因研究中心等处合作完成。KTH皇家理工学院蛋白质科学系教授Mathias Uhlén说：“正如预期的那样，哺乳动物之间具有相似的大脑蓝图，但是新的图谱还揭示了人，猪和小鼠的大脑之间的有趣差异。”小脑是大脑最明显的区域。在该区域中研究人员发现了许多表达水平升高的蛋白质，包括几种与精神疾病有关的蛋白，这些蛋白支持小脑在情绪处理中的作用。“另一个有趣的发现是，大脑的不同细胞类型与周围器官共享特殊的蛋白质，”文章一作Evelina Sj?stedt博士说，“例如，星形细胞，即'过滤'大脑中细胞外环境的细胞，与肝脏中过滤血液的细胞具有许多相同转运蛋白和代谢酶。”当研究人员比较负责神经元之间通信的神经递质系统时，可以确定物种之间的一些明显差异。这一项目负责人，Jan Mulder博士说：“神经递质系统的几种分子成分，特别是对释放的神经递质和神经肽有反应的受体，在人和小鼠中表现出不同的模式。” “这意味着在选择动物作为人类精神和神经疾病的模型时应谨慎行事。”对于某些基因/蛋白质，Brain Atlas 还提供显微图像，这些图像显示了人脑样品中蛋白质的分布以及小鼠大脑中蛋白质分布的详细，可缩放的地图。Human Protein Atlas始于2003年，旨在绘制细胞，组织和器官（蛋白质组）中所有人类蛋白质的图谱。知识资源中的所有数据都是开放访问的，学术界和工业界的科学家都可以自由地使用这些数据来探索人类蛋白质组。

——科学家们在人和动物细胞中发现了一种“诱饵”机制，能保护它们免受细菌等外来入侵者释放的潜在危险毒素的伤害。纽约大学格罗斯曼医学院的科学家们发现，接触细菌的细胞会释放出微小的，蛋白包裹的外泌体，它们像诱饵一样与细菌毒素结合，包括由超级细菌MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）产生的毒素。研究人员说，这种“吸收”毒素会中和其作用，有助于保持细胞安全。如果毒素任其自由移动，通常会结合到细胞的外膜上，从而在这些膜上形成孔洞并杀死细胞。这项研究公布在3月4日Nature杂志上，研究表明接触细菌的细胞会自行死亡，但只有存在吸收毒素的外泌体时才能存活。研究人员说，他们的最新发现表明，这种细胞防御系统在包括人类在内的哺乳动物中很常见，可能有助于解释为什么多达五分之一的美国人的身体上存在MRSA细菌，却很少人死于感染。文章通讯作者Ken Cadwell博士说：“外泌体的作用就像海绵，在一段时间内阻止毒素攻击细胞，而没有被外泌体卡住的毒素则留在细胞膜上。”“这种防御机制还为其他广泛公认的免疫防御机制（例如细菌攻击性T细胞或抗体）腾出了时间，可以直接介入并抵抗感染。”许多携带疾病的病原体，例如细菌和病毒，最初都是针对细胞的外膜，因此纽约大学的研究小组计划调查是否存在类似的“海绵”外泌体，在其他感染中采取防御措施。Victor J. Torres博士表示，该研究小组的研究结果不仅增加了哺乳动物抵抗感染的见解，而且还提出了增强免疫系统的新策略，可以通过向体内注射人造脂质体小泡以吸收毒素或通过增加外泌体的产生来增强人体的防御能力。这项研究基于之前的工作——他们发现细菌毒素在感染过程中如何与细胞结合的。一项较早的发现是一种称为ATG16L1的特定蛋白始终存在于存活时间更长或感染后存活的细胞中。但是，缺少ATG16L1的细胞都死于感染。作者说，ATG16L1是一种已知的自噬蛋白，在包裹细胞废物的分子中起关键作用，因此可以将其分解和处置。研究人员说，外泌体在细胞外的作用学习这种自噬/ATG16L1废物清除途径。在这项新研究中，研究人员通过注射从感染了相同细菌的小鼠体内提取的外泌体，使其寿命延长了两倍，作为对照组的注射MRSA的正常小鼠全部死亡。在小鼠和人类细胞的其他实验中，当外泌体的生成被化学和/或遗传阻断时，细胞全部死亡，这向研究人员证明了这些外泌体在细胞存活中所起的关键作用。

Hubrecht研究所Hans Clevers课题组的研究人员开发了一种新基因工具——CRISPR-HOT——来标记人类器官中的特定基因。他们用新方法研究肝细胞如何分裂，以及DNA含量过高的异常细胞是如何出现的。通过禁用癌基因TP53，他们发现异常肝细胞的无规则分裂更频繁，可能有助于癌症的发展。这项研究结果发表在《Nature Cell Biology》上。在实验室中生长的小器官被称为类器官。它们可以来自各种器官的一小块组织。改变类器官的基因有助于研究生物过程和疾病模型。但是，到目前为止，由于缺乏简单的基因组工程方法，创建转基因人类类器官已被证明是非常困难的。CRISPR-HOT几年前，研究人员发现CRISPR/Cas9就像一把小分子剪刀，可以精确地切割DNA的某个特定位点。这项新技术极大地简化了基因工程。“DNA的小伤口能激活细胞中两种不同的修复机制，这两种机制都可以被用来强迫细胞在伤口的部位放置一个新DNA，”Delilah Hendriks说。其中有一种被称为非同源末端连接的方法，由于貌似经常出错，所以不常被用来插入新的DNA片段。”之前的小鼠类器官研究表明，可以通过非同源末端连接插入新DNA，所以我们开始在人体器官中测试，”Benedetta Artegiani说。随后，Artegiani和Hendriks发现，通过非同源末端连接将任何DNA片段插入人体器官中，实际上比目前使用的其他方法更有效、更稳健。他们把新方法命名为CRISPR-HOT。着色的细胞随后，研究人员使用CRISPR-HOT将荧光标签插入到人类类器官的DNA中，让荧光标签附着在他们想要研究的特定基因上。首先，研究人员标记了在肠道中非常罕见的特定类型细胞：肠内分泌细胞。这些细胞负责生产激素来调节葡萄糖水平、食物摄入和胃排空。因为这些细胞非常罕见，所以过去很难研究。然而，有了CRISPR-HOT，研究人员可以轻而易举地将这些细胞“涂”成不同颜色，就很容易识别和分析它们了。其次，研究人员绘制了来自肝脏特定细胞类型的类器官——胆管细胞。使用CRISPR-HOT，他们可以看到细胞骨架中的蛋白质——角蛋白（keratins）。现在他们可以以高分辨率详细观察这些角蛋白。出人意料的是，研究人员以超结构的方式发现细胞分化时，角蛋白也会改变表达。研究人员预计CRISPR-HOT可能有助于研究细胞的命运和分化。肝细胞分裂异常在肝脏内，有许多肝细胞含有两倍以上的正常细胞DNA。目前我们还不清楚这些细胞是如何形成的，以及它们是否能够凭借这些异常数量的DNA而分裂。老年人往往含有更多的这些异常肝细胞，但尚不清楚它们是否与癌症等疾病有关。Artegiani和Hendriks利用CRISPR-HOT标记肝细胞类器官中细胞分裂机器的特定成分，研究细胞分裂过程。Artegiani说：“我们看到‘正常’肝细胞的分裂非常有序，总是按照一定方向分裂成两个子细胞。”Hendriks说：“我们还发现了一些形成异常肝细胞的分裂。我们第一次看到‘正常’的肝细胞是如何演变成异常的。”研究人员还研究了肝癌中常见的TP53基因突变对肝细胞异常分裂的影响。如果没有TP53，这些异常肝细胞分裂的频率会更高。这可能是TP53促进癌症发展的途径之一。 除了肝脏和肠道，研究人员相信CRISPR-HOT可以应用于许多类型的人体器官，可视化任何基因或细胞类型，帮助人们揭开许多与发育和疾病相关的问题。

　美国西北大学的合成生物学家从试管中培育出了无细胞核糖体，其中一些能够发挥特殊功能。　　这是一种超自然的能力，被命名为核糖体合成与进化系统（ribosome synthesis and evolution ，RISE），其主要特征是直接进化核糖体，无需生存细胞限制。可预见的应用包括解决不断上升的抗生素耐药性问题等。结果发表在2月28日的《Nature Communications》。现如今，研究人员已经利用核糖体构建蛋白质的能力开发了很多新生物制药，如胰岛素。但是教会核糖体制造对自然界来说全新的生物聚合物是很困难的，而且由于它们是细胞生命的必需元件，改造它们的限制很多。“核糖体是蛋白质的合成机器，如若合成自然界以外的蛋白质，我们必须设计和修饰核糖体使其与非天然底物协同工作，开发体外培养核糖体是其必经之路，”美国西北大学工程学院化学与生物工程教授、合成生物学中心主任Michael Jewett说。Jewett团队开发了新RISE系统以克服细胞生存能力限制。通过构建突变核糖体的DNA密码，该系统可以在数小时内制造出数十万个突变体核糖体。研究人员再用磁珠选择他们想要的功能核糖体。这个平台为理解核糖体活性位点的基础约束条件和创造革命性新生物聚合物奠定了基础。Jewett说：“我们从一个突变体库中筛选出了对克林霉素耐药的高活性核糖体，验证了RISE。我们希望其他人也能利用这个平台来选择具备某些新功能的核糖体。”此外，Jewett的团队已经开始试图了解核糖体的哪些部分是可以被改变的。他们最近在《Nucleic Acids Research》杂志上发表的一篇论文绘制了核糖体活性位点的核苷酸谱，在不破坏核糖体的前提下，总结哪些核苷酸可被改造。通过构建和测试这些活性位点（总共180个）中每一个可能的单核苷酸突变，研究人员惊讶地发现其中85%具有一定的灵活性，且可被改变。“这证明，你能够改造大部分活性位点，仍然可以得到一个功能性核糖体。这对合成生物学来说太令人兴奋了，”Jewett说。去年，他们还发表过一篇指导如何在核糖体中结合非自然的新型单体的设计规则。一系列论文为“核糖体制造业”提供了一个全面的平台。Jewett这样描述他的理想：现在的核糖体是只能做固定菜式的厨师，我想创造许许多多可以做不同饭菜的厨师。RISE系统是朝着这一愿景迈出的巨大一步。这项研究是国防部多学科大学研究计划的一部分。美国陆军作战能力发展司令部，陆军研究办公室高分子化学项目经理Dawanne Poere说：“利用和调整生物细胞机制作非生物聚合物。如果成功的话，这项工作将为合成材料引入生物功能，并有可能使先进的高性能材料具有催化、分子编码和数据存储、纳米电子学、自愈等多种功能。”

100多年以来，雌性哺乳动物出生后是否存在生殖干细胞的争议尚无定论。2004年，研究人员从出生后的小鼠卵巢中发现并分离到雌性生殖干细胞(female germline stem cells,FGSCs)，挑战了存在近半个世纪的理论：哺乳动物出生后不会对卵母细胞库进行更新，但是随后依然有争论声不断。生物通在2012年曾报道过来自上海交通大学，以及美国麻省总医院的研究人员找到了哺乳动物雌性生殖干细胞，但随后来自瑞典哥德堡大学的刘奎教授发现成年小鼠卵巢中并不存在能生成卵母细胞的雌性生殖细胞干细胞，这一研究结果支持了传统观点，也令这已存在激烈争论的研究课题的探讨更加白热化。最新的一项研究中，来自瑞典卡罗林斯卡研究所的研究人员分析了人类卵巢中的所有细胞类型，发现不存在被激烈争论的所谓的雌性生殖干细胞。这一研究结果发表在《Nature Communications》杂志上，为研究治疗非自愿无子女的患者开辟了新道路。研究人员使用单细胞分析研究了从21名患者的卵巢皮质样品中收集的24,000多个细胞。他们还分析了从卵巢髓质收集的细胞，从而能够呈现出人类卵巢的完整细胞图。该研究的目的之一就是确定生殖干细胞是否存在。临床科学，干预和技术系妇产科研究员Fredrik Lanner说：“这个问题是有争议的，因为一些研究报告说确实存在这种细胞，而其他研究则相反。”而且这种干细胞是否存在的问题，会影响与生育治疗有关的问题，因为干细胞的性质不同于其他细胞。该部门的妇产科研究员Pauliina Damdimopoulou说：“非自愿无子女和女性生育是一个巨大的研究领域。” “这一直是一个有争议的问题，涉及对实验性生育疗法的测试。”这项新研究证实了先前从动物研究中报告的发现——雌性生殖干细胞不存在。作者认为这些是所谓的血管周细胞。Damdimopoulou说，新的卵巢细胞综合图谱有助于发展治疗女性不孕症的改良方法。她说：“对正常卵巢的了解不深入阻碍了其发展。” “这项研究为奠定针对卵巢中已经存在的卵细胞治疗新方法奠定了基础。比如让卵细胞在试管中成熟，或者在实验室中培养人造卵巢等。”这项新研究的结果表明，卵巢中的主要细胞类型是卵细胞，颗粒细胞，免疫细胞，内皮细胞，血管周细胞和基质细胞。

这个春天，我们打响了新冠疫情阻击战，随着我们对这种疾病的认识逐渐加深，新技术的不断探索，目前已对该病进行了有效防控。除了疫情以外，今天，也就是每年2月的最后一天是国际罕见病日。在日常生活中，有更多的罕见病及罕见病群体面临的问题需要我们去关注。罕见病是指流行率很低、很少见的疾病，一般为慢性、严重性疾病，常危及生命。世界卫生组织将罕见病定义为患病人数占总人口的0.65‰~1‰之间的疾病或病变。国际确认的罕见病有五六千种，约占人类疾病的10%。在种类繁多的罕见病当中，约有80%是由于基因缺陷所导致的。据医学文献显示，每个人的基因当中平均约有7组到10组基因存在缺陷，一旦父母双方存在相同的缺陷基因，孩子就有可能患上罕见病。新技术带来新希望基因编辑技术是近年来热门的生物学新技术，来自Salk研究所的研究人员找到了一种方法，首次将来自X-连锁SCID患者的细胞转化为干细胞样状态，修复基因突变，并在实验室中促使修复的细胞成功产生NK细胞。这一新技术的成功指出了一种可能性，即将这些调整过的细胞植入到患者体内产生免疫系统。相关研究结果发表在Cell Stem Cell杂志上。对于患有重症联合免疫缺陷（SCID）的婴幼儿来说，一个简单的感冒或耳部感染都可能是致命的。他们出生时就具有一个不完整的免疫系统，也被称为“泡泡男孩”或“泡泡宝宝”，即使很最温和的细菌他们也不能抵御。他们通常生活在无菌的、孤立的环境以避免感染，即便这样，大多数患者都不会活过一年或两年。这是因为在SCID患者骨髓中的干细胞携带一个基因突变，可阻止他们发育出关键的免疫细胞——称为T细胞或自然杀伤（NK）细胞。治疗SCID，以前的尝试包括骨髓移植或基因治疗，或者两者结合。在始于上世纪90年代的一项有前途的临床试验中，研究人员“劫持”病毒机械进入患者的骨髓，并提供新细胞生长所需的基因。虽然这种基因治疗最初治愈了疾病，但是基因的人工添加最终在一些患者中导致了白血病。此后，也有研究人员开发出其他基因治疗方法，但这些方法通常适合于较温和形式的疾病，而且需要骨髓移植，这对危重新生儿来说是一个艰难的过程。在这篇文章中，研究人员利用新的基因编辑技术，纠正对这些iPSCs中的SCID相关遗传缺陷。为了去除突变，研究者使用一种称为TALEN的技术（类似于知名的CRISPR方法）。这组酶作为基因的分子剪刀，可让研究人员剪掉一个基因，并用其他碱基对替换构成DNA的碱基对。本文第一作者、索尔克研究所博士后Tushar Menon说：“不同于传统的基因治疗方法，我们不是把一个全新的基因注入患者，这会导致不必要的副作用。我们利用基于TALEN的基因组编辑，改变一个基因中的仅仅一个核苷酸，来纠正缺陷。这一技术真的是非常精确。”研究人员成功了。这些修复的培养皿细胞（cells-in-a-dish）确实发展出了成熟的NK细胞。接下来，该研究小组再生了其他重要的免疫成分——T细胞。到目前为止，他们已经促使iPSCs转换为T细胞的前体，但是一直未能诱导它们成熟。Verma说：“最终，我们希望这些努力将带来该领域的‘圣杯’：制备来自iPSCs的干细胞，能够产生所有类型的血细胞和免疫细胞。”能够生成修复的血液干细胞本身，可能会产生一种一次性的疗法，最终将在患者整个生命过程中补充功能性细胞。另外一项研究中，西奈山伊坎医学院的研究人员将来源于骨髓增生异常综合征（MDS）患者的成熟血细胞，重新编程回到iPSCs，以研究这种罕见血液癌症的遗传起源。在MDS中，骨髓干细胞中的基因突变可致使造血细胞的数量和质量出现不可逆的下降，进而损害血液生产。MDS患者会出现严重的贫血，在某些情况下，也会引起被称为AML（急性髓细胞白血病）的白血病。但是，哪种基因突变是引起本病的关键因素？在这项研究中，研究人员把取自血液肿瘤MDS患者的细胞转化成干细胞，以研究通常与该疾病相关的人类7号染色体缺失。本文首席研究员、西奈山伊坎医学院肿瘤科学系的Eirini Papapetrou 博士说：“用这种方法，我们能够确定，7号染色体上的一个区域是至关重要的，能够识别驻留在这里的、可引发这种疾病的候选基因。”用现有工具研究染色体缺失是很难的，因为它们含有大量的基因，使得我们很难找出导致癌症的关键因素。7号染色体缺失是MDS的细胞异常特征，几十年来都被公认为预后不良的标志。然而，这种缺失在疾病发展中的作用仍不清楚。了解特定染色体缺失在癌症中的角色，需要确定是否一个缺失会产生已观察到的后果，也需要确定哪个特定遗传因素是缺失的。研究人员利用细胞重编程和基因组工程，来剖析7号染色体的缺失。在这项研究中使用的方法，可以使我们研究人类细胞中基因改变的后果。Papapetrou博士说：“人类干细胞的基因工程，尚未用于疾病相关的基因缺失。这项工作阐明了血液癌症如何发展，也提供了一种新工具，用以研究与各种人类癌症、神经和发育疾病有关的染色体缺失。”重新编程MDS细胞，提供了一种强大的工具，来剖析这一疾病的体系结构和演化，将MDS细胞的遗传组成与这些细胞的性状联系起来。进一步在分子水平上剖析MDS干细胞，可以为MDS和其他血液癌症的起源发展，提供深刻见解。此外，这项工作也为检测和发现这些疾病的新疗法，提供一个平台。

来自哈佛大学和比利时鲁汶大学的科学家们发现，一旦发生骨折，我们血液中的脂肪酸会向干细胞发出信号，使它们发育为成骨细胞。如果附近没有血管，则干细胞最终会形成软骨。特定营养物质会直接影响干细胞发育，这一发现为干细胞研究开辟了新途径。这一研究发现公布2月26日的Nature杂志上。骨头骨折可以通过骨骼祖细胞的作用而愈合，研究指出干细胞已经进一步分化了，但仍然可以发育成不同类型的细胞。骨愈合以两种方式发生：当骨折较小时，干细胞分化为成骨细胞；而当骨折较大时，干细胞分化为软骨细胞。这一软骨随后会被硬骨替代。直到现在，科学家们还不知道干细胞是如何决定要成为骨细胞还是软骨细胞的。这项研究的第一作者Nick van Gastel解释说：“我们的假设认为血管的存在在起作用。” “尽管许多人认为，我们的骨头充满了血管，而软骨却没有。”这项关于小鼠的新研究证实了研究小组的假设：当骨折周围的血管被阻塞时，就会形成软骨。如果没有，则立即创建新骨骼。在研究的第二阶段，研究人员试图找出血管实际发送给干细胞的信号，也就是使其演化为骨骼或软骨细胞的信号。 “我们的先前研究已经表明营养物质在干细胞的生物学中发挥着作用，”领导该研究的KU鲁汶大学临床和实验内分泌科的Geert Carmeliet教授解释说。在当前的研究中，研究小组测试了不同营养素的存在如何影响干细胞的命运。他们的结果表明，血液中存在的脂肪酸会导致干细胞生长成骨细胞。如果附近没有脂肪酸，干细胞会激活SOX9基因，该基因在骨骼发育中起重要作用。这是细胞变成软骨细胞的信号。软骨细胞不需要脂肪酸就能生存并形成软骨。Carmeliet教授说：“这项研究对再生医学的研究人员很有用，因为我们对软骨形成的了解还很少。” “这项研究对骨关节炎等软骨疾病的研究也有帮助。有迹象表明，患有此类疾病的患者软骨细胞会接收更多的脂肪酸信号，并且不能产生足够的SOX9基因，这可能会对关节产生不利影响。最后，我们的研究首次表明特定的营养成分可以发出信号，告诉干细胞应该变成哪种细胞，这是干细胞研究迈出的重要一步。”此外，研究人员还希望找出不同营养物质对不同类型干细胞的影响。

我们体内微生物群落包括生存在我们体内的细菌，病毒和其他微生物，这些生物与从炎症性肠病，到运动成绩等一切事物都有不同程度的关联。但是，如此微小的生物究竟如何对人体产生如此巨大的影响呢？加州大学圣地亚哥分校的研究人员创建了有史以来第一张小鼠每个器官中所有分子的图谱，以及它们被微生物修饰的方式。令人惊讶的是，他们发现微生物控制着小鼠和人体内胆汁酸的结构。“我们听到了很多关于人类基因如何影响我们健康和行为的研究发现，因此当我们发现我们体内的分子和行为方式并不是由我们自己的基因，而是由其他生物的基因决定的时候，这令人震惊。”这一发现公布在2月26日Nature杂志上，由圣地亚哥分校斯卡格斯药学院质谱创新中心教授兼主任Pieter Dorrestein博士和Robert Quinn博士领导完成。Dorrestein说，当改变胆汁酸等分子的结构时，可以改变细胞之间的对话方式，以及在某个时间打开或关闭哪些基因。这可能会对身体功能和疾病的发展产生巨大影响。绘制分子和微生物图谱研究小组比较了无菌小鼠和具有正常微生物的小鼠。他们利用了质谱来表征每个小鼠器官中的非活性分子。他们将它们与GNPS数据库（由Dorrestein和合作者开发的质谱库）中的参考结构进行比较，识别出尽可能多的分子。他们还通过对作为细菌类型条形码的特定遗传区域进行测序，确定了哪些微生物与这些分子共存。研究人员总共对来自四只无菌小鼠和四只具有正常微生物的小鼠的29个不同器官的96个部位上768个样品进行了分析。结果在带有微生物的正常小鼠体内获得了所有分子图，也在没有微生物的整个小鼠体内发现了分子图。对比图谱发现，多达70％的小鼠肠道化学成分是由其肠道微生物组决定的。即使在远端器官，例如子宫或大脑中，带有肠道微生物的小鼠中约有20％的分子也不同。细菌修饰胆汁酸在绘制这些图谱之后，研究人员发现了一个特定的分子家族——存在微生物的个体似乎有显著差异的分子：胆汁酸。胆汁酸主要是由小鼠或人的肝脏产生的，有助于消化油脂，还可以在全身传递信息。研究小组在具有正常微生物群的小鼠中发现了以前未知的胆汁酸结构，但在无菌小鼠中却没有。众所周知，宿主肝酶会在胆汁酸中添加氨基酸，特别是甘氨酸和牛磺酸。但是，在微生物群落正常的小鼠中，研究小组发现细菌正在用其他氨基酸（苯丙氨酸，酪氨酸和亮氨酸）标记胆汁酸。Quinn说：“在170年的时间里，已经发表了超过42,000篇有关胆汁酸的研究论文。” “然而这些变化却被忽略了。”对人类健康的影响令人好奇的是人体中是否也有相同类型的微生物修饰的胆汁酸，为此研究人员使用他们创建的工具质谱搜索工具（MASST）来搜索1,004个通过质谱分析的公共样本数据集。他们还通过质谱分析了大约3,000份粪便样本，这些样本是属于加州大学圣地亚哥分校医学院的大型公民科学项目“American Gut Project”。他们的发现是：研究人员在小鼠中观察到的独特微生物修饰胆汁酸也存在于数据集中，占所有人类样品中的25.3％。这些新的胆汁酸在婴儿和炎症性肠病或囊性纤维化患者中含量更高。胆汁酸可以将信息从肠道传递到身体其他部位，这是通过称为Farnesoid X受体这种特定肠道受体。胆汁酸结合并激活受体，然后抑制负责制造更多胆汁酸的基因。受体还有助于调节肝脏中甘油三酸酯的水平和肠道中的体液，因此在肝病和肥胖症中扮演着重要的角色。目前正在开发几种药物，通过激活这种受体来治疗肝脏疾病。这项研究在实验室中生长的小鼠和人类细胞中发现微生物修饰的胆汁酸强烈刺激了受体，从而降低了肝脏中产生胆汁酸的基因表达。这项研究提出了许多关于微生物可能在驱动肝脏和其他疾病，以及影响治疗药物活性方面的作用等相关问题，例如针对受体的药物未来是否可以成为一种新治疗方向。Dorrestein说：“这项研究提供了一个清晰的例子，说明微生物如何影响人类基因的表达。” “我们仍然不知道这可能带来的下游后果，或者我们如何能够干预，才能改善人类健康。

根据世界卫生组织估计，全球每年季节性流感可导致约29万人至65万人死亡。北半球的季节性流感一般发生在当年12月至转年2—3月。换言之，这次新冠肺炎的暴发时间与季节性流感重合。因此一些专家担心此次疫情将会与流感疫情并行，引发多重感染，而且要区分两者也不容易，如果能了解流感病毒致病的原因，也许能有一些帮助。来自Whitehead研究院的研究人员揭示了流感病毒的作用机理，他们发现这种病毒能够通过首先杀死免疫系统中的细胞，打响感染宿主的第一战。这一研究成果公布在Nature杂志上。 面对一个有害的病毒，免疫系统会生成免疫系统，表达结合并消灭入侵者的抗体。这些病毒特异性的B细胞增殖，分泌抗体，虽然缓慢但最终能消灭病毒，之后这类细胞会记下中和病毒的相关信息，以消除肺部残留的病毒，防止继发感染过程中再次接触到这种病毒引起的二次感染。 在这些被称为记忆B细胞的表面上，具有高亲和性病毒特异性受体，它们能结合病毒颗粒，减少病毒传播。然而虽然有这种细胞奋战在人体的第一道防线上，但是研究证实流感病毒会利用细胞受体的特异性，进入宿主，干扰抗体的产生，并最终杀死细胞。病毒正是通过这种方式，在免疫系统建立第二波防线之前进行了有效地复制。这项最新研究就描述这种看似违反直觉的感染途径。、 “我们的这项研究将这一机制加入到了流感病毒建立感染的方式当中”，文章的作者之一，Whitehead研究院博士后研究员Joseph Ashour表示。 “这解析了这种病毒如何‘站稳脚跟’的作用机制，”另外一位作者Stephanie Dougan补充道，“病毒攻击肺部记忆细胞，从而建立感染——即使免疫系统之前曾接触过这种病毒。” 为了获得这种病毒的动力学机制，研究人员花费了大量的人力物力，其中部分原因在于所能获得的病毒特异性B细胞数量非常少，而且难以分离。因此为了克服这些挑战，Dougan与Max Popp，Roos Karssemeijer等人合作，利用一种蛋白质标记技术（由Ploegh实验室之前开发，将荧光标记添加到流感病毒上），从而确定了与荧光感胶束相互作用的流感特异性B细胞。 这一步骤是必不可少的，因为通过传统的绿色荧光蛋白（GFP），无法标记流感蛋白。之后Dougan通过体细胞核移植（SCNT ）克隆技术，将B细胞核引入到去核的小鼠卵细胞中，获得了带有病毒特异性B细胞和细胞受体的小鼠。 这些过程虽然复杂，但是产生的特殊小鼠能帮助Dougan和Ashour等人以一种全新的方式，追踪病毒与细胞的相互作用。由于他们发现的这一感染过程并不是排他性的，因此科学家们认为这一方法也适用于其他病毒。 “我们现在可以制造针对各种病原体的免疫有效模型”，Dougan说，“这实际上是研究记忆免疫细胞的一个特别有效的模型。” Ashour补充说：“这项研究有助于合理的疫苗设计，将能用于研发针对季节性流感更加有效的疫苗。而且这也为提高免疫力提出了新的见解。”

来自英国和比利时的一组研究人员近日在《Science》杂志上发表了人类胸腺的单细胞转录组图谱，对人类T细胞的发育进行了高分辨率的普查。共同通讯作者、比利时根特大学的Tom Taghon教授表示：“我们现在非常了解T细胞如何在健康组织中形成。我们能够从发育中的胸腺和肝脏中鉴定出相似的前体细胞，且我们相信这些前体对于启动胎儿的T细胞发育和建立完全有功能的胸腺器官至关重要。”胸腺是T细胞发育和T细胞受体（TCR）库形成的关键器官，可以帮助人们形成适应性免疫。胸腺中的T细胞发育在空间上是协调的，而且这一过程需要胸腺微环境中的各类细胞精心配合。为了绘制一个完整的胸腺细胞图谱，研究人员从发育期、儿童期和成年期的人类胸腺样本中分离出细胞，并进行单细胞RNA测序。在开展质量控制去除doublet后，他们从发育中的胸腺中获得了138,397个细胞，从出生后胸腺中获得了117,504个细胞。他们对细胞簇进行注释，标记为40多种不同的细胞类型或状态。为了比较人类胸腺和小鼠胸腺的结果，他们随后利用出生后4周、8周或24周的小鼠样本生成了一份完整的小鼠胸腺单细胞图谱，并将这些数据与先前发表的产前小鼠胸腺scRNA-seq数据相结合。成熟T细胞的整合分析表明，不同物种之间的细胞状态有交叉。人类的GNG4+ CD8αα+ T细胞与小鼠的上皮内淋巴细胞前体A型最为相似，不过它们之间也存在高度差异表达的基因，表明其功能存在潜在差异。研究人员还比较了不同细胞的TCR库，以分析不同类型的细胞之间是否存在TCR库的差异。他们观察到，CD8+ T细胞与其他细胞明显分离，这个趋势在所有样本中都是一致的。这与外周血中分离出的幼稚CD4+/CD8+ T细胞极为相似。作者写道：“我们从人类胸腺中鉴定出50多种不同的细胞状态。在胚胎发育以及儿童和成年时期，人类胸腺细胞的丰度和基因表达谱都在动态变化。”研究人员还鉴定出全新的人胸腺成纤维细胞和上皮细胞亚群，并对其进行定位。通过计算机模拟，他们还预测出人类T细胞发育的轨迹，从胎儿肝脏中的祖细胞到多种成熟的T细胞。利用这一轨迹，他们还构建了驱动T细胞命运决定的转录因子框架。作者总结道，他们此次绘制的人类一生的胸腺单细胞转录组图谱以及不同物种的转录组图谱对天然组织微环境下的T细胞发育进行了高分辨率的普查。“人类和小鼠胸腺之间的系统比较突出了人类特有的细胞状态和基因表达特征。我们详细的T细胞发育网络将有助于建立体外类器官培养模型，从而真实地再现体内的胸腺组织。”资深作者、纽卡斯尔大学的Muzlifah Haniffa教授还指出，胸腺细胞的图谱可帮助研究人员阐明发育中胸腺的细胞信号，揭示哪些基因打开才能将免疫前体细胞转化为特异性T细胞。“这张图谱可作为在体外改造T细胞的参考图谱，为人们提供量身定制的治疗方案，”他说

最新研究表明，鼓励心肌细胞消耗葡萄糖，而不是脂肪酸可以帮助治疗心力衰竭德州大学西南医学中心的一项新研究表明，改变心脏细胞的能量消耗，可以帮助心脏死亡时心脏再生。这一发现公布在2月20日的《自然新陈代谢》杂志上，这将为治疗各种心肌受损的疾病（包括由病毒，毒素，高血压或心脏病引起的心力衰竭）开辟全新的途径。随后的研究表明，这种再生能力的变化似乎部分是由于破坏细胞线粒体所产生的自由基所致，这种亚细胞结构为细胞提供动力。这些自由基破坏细胞的DNA，这种现象称为DNA损伤，促使它们停止分裂。UT西南医学研究人员Hesham A. Sadek解释说，当前用于心力衰竭的药物治疗包括ACE抑制剂和β受体阻滞剂，这些都集中在试图阻止心肌丢失的恶性循环上，因为劳损进一步损害了剩余的心肌，导致更多的细胞死亡。 目前尚无用于重建心肌的治疗方法。九年前，Sadek和他的同事们发现，如果哺乳动物的心脏在生命的最初几天受到心肌细胞分裂（这些细胞负责心脏的收缩力）的刺激而受损，它们就会再生。但是，这种能力在7天之后就完全丧失了，这是一个突然的转折点，这些细胞的分裂急剧减慢。Sadek解释说，心肌细胞线粒体消耗能量的方式似乎促进了自由基产生的转变。尽管线粒体在子宫内和出生时都依赖葡萄糖，但它们在出生后的几天会转换为脂肪酸，利用母乳中的这些能量密集分子。Sadek和他的同事们想知道，强迫线粒体继续消耗葡萄糖是否会阻碍DNA损伤，进而扩大心脏细胞再生的窗口。为了验证这个想法，研究人员尝试了两个不同的实验。首先，他们研究了幼鼠，它们的母亲经过基因改造产生低脂母乳，并且在断奶后以低脂食物为食。研究人员发现，这些啮齿动物维持心脏再生的能力比正常情况晚关闭了几周，它们的心肌细胞继续表达与细胞分裂相关的基因，其窗口的时间要比那些定期喂母乳的小鼠长得多。但是，这种作用并没有持续到成年期——它们的肝脏最终通过合成饮食中缺少的脂肪来弥补其不足，这大大降低了心脏的再生能力。在第二个实验中，研究人员创造了转基因动物，其中研究人员删除一种称为丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）的酶，这是心脏细胞线粒体消化脂肪酸所必需的。当研究人员提供一种药物来关闭PDK4的生产时，即使在成年期，这些动物的心肌细胞也开始消耗葡萄糖而不是脂肪酸。在研究人员模拟心脏病发作后，这些动物的心脏功能得到改善，并伴有基因表达标记，表明它们的心肌细胞仍在活跃分裂。Sadek指出，这些发现提供了原理上的证明，即可以通过控制心肌细胞线粒体消耗的能量来重新打开心脏细胞再生的窗口。他说：“最终，可能会开发出能改变心肌细胞饮食的药物，使它们再次分裂，从而逆转心力衰竭，这代表真正的治愈方法。”

过量饮酒以及肥胖会导致脂肪在肝脏中累积，引发一种名为脂肪肝（FLD）或称作为脂肪变性的疾病。脂肪肝是西方社会中最普遍的一种疾病，大约30%的成年人受累于这一疾病。更为重要的是，脂肪肝提高了肝衰竭、糖尿病和癌症的风险，当前还没有药物来治疗这种有害健康的疾病。 由西班牙国家癌症研究中心（CNIO）Erwin Wagner领导的研究小组与来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的Johan Auwerx展开协作，发现了一个新型因子：AP-1蛋白与脂肪肝的发病密切相关。这项研究发表在Cell Metabolism杂志上。 AP-1是一种亮氨酸拉链蛋白, 由Jun蛋白家族(Jun, Jun-B, Jun-D)、Fos蛋白家族(Fos, FosB, Fra-1, Fra-2)、ATF蛋白家族(ATF-α, ATF-2, ATF-3)及JDP蛋白家族(JDP-1, JDP-2)组成。亚家族单体以同源或异源二聚体的形式组成AP-1。AP-1在细胞核内,作为第三信使负责细胞核内外的信息传导,介导着正常细胞的生长、发育、分化及凋亡。起初研究人员发现在肥胖小鼠肝脏中Fra-1基因表达减少。为了了解这些蛋白质对于肝脏中脂肪代谢的功能影响，研究人员利用肝脏中AP-1表达增高或减少的转基因小鼠展开了研究。 令人感到的吃惊的是，他们发现在小鼠肝脏中其中的一些基因，如Fra-1或Fra-2表达增高可完全地阻止脂肪累积和脂肪肝。“在人类，不健康的饮食是脂肪肝的主要病因。因此我们采用一种高脂饮食来诱导小鼠形成肥胖和脂肪肝。当我们在肝脏中开启Fra-1时，所有的脂肪消失，其效应是惊人的，”第一作者Sebastian Hasenfuss说。此外，Fra-1也阻止了肥胖小鼠体内的炎症和肝损伤。有趣的是，研究人员发现AP-1组成蛋白c-Fos和JunD则对肝脏中的脂肪代谢则产生相反的效应。 由此，研究人员描述了AP-1对于脂肪代谢的潜在影响机制。不同的AP-1二聚体在转录水平上对PPARγ发挥独特的、相互拮抗的调控作用，控制了肝脏从血流中吸取脂肪。研究小组认为，不同的AP-1蛋白之间丧失平衡是脂肪肝发病的一个重要步骤。

最新Cell发布了有关十几种鼠类组织中内皮细胞令人惊讶的新知，现在研究人员可以通过开放性专业数据库获取这些知识。这项研究有助于解释为什么与其他器官相比，肺移植的排斥反应更为严重。参与这项研究的是丹麦奥尔胡斯大学生物医学系助理教授Joanna Kalucka。文章第一作者是Joanna Kalucka以及Laura de Rooij和Jermaine Goveia。他们认为将新的研究结果和随附的内皮细胞图谱可以用作改善许多涉及血管疾病的治疗方法的工具。“血管形成了大小不一的运输管道网络，这些管道在内皮细胞的支持下将氧气，营养物质和废物带入器官或从器官中带出。如果人体中所有血管彼此首尾相接，其长度将大约是地球周长的两倍半，即大约十万公里的血管。这说明了血管的重要性，也强调了绘制血管图谱的重要性。”内皮细胞是位于我们所有血管内部专门的细胞层，最新研究证实了这些细胞适应周围环境，适应器官各种功能和需求的先验知识。在这篇论文中，研究人员对小鼠脑，肺，肝，结肠，小肠，睾丸，肾脏，脾脏，心脏和不同肌肉群的血管中的内皮细胞进行了表征。结果令研究人员感到惊讶。“如果观察大脑等器官，内皮细胞会紧密排列并形成非常紧密的连续单层膜，从而使血液迅速而轻松地流动，将氧气输送至大脑，同时限制了毒素和病原体的通过。在运输方面，它相当于一条新铺设的道路，路况平缓而稳定。另一方面，在肝脏中，内皮细胞相当于一条松散铺有鹅卵石的道路。”Kalucka解释说，鹅卵石的开口和裂缝以及它们的形态是由于肝脏的代谢功能而存在的，肝脏的代谢功能涉及营养物质的运输。“为了获得最佳的肝功能，必须形成多孔血管，因为这能让营养物质通过。这就是为什么我们怀疑内皮细胞在各个器官中具有不同的分子特征，因此有了我们的研究。”研究团队坚信，内皮细胞的定位将促进新药和其他治疗方法的开发。Kalucka预测，“大杀器”的治疗，例如心血管疾病（如中风和动脉粥样硬化）以及癌症可以从此新图谱集中获得的知识中受益。肝，肺和肠也是如此，其中内皮细胞代表与免疫细胞或病原体的第一个接触点。特别是在肺中，内皮细胞配备有能够产生免疫应答的分子。这将可能会带来更大的发现，有助于解释为什么与其他器官相比，肺移植的移植排斥反应更为严重。这项研究的方法是通过单细胞RNA测序分析，记录单个内皮细胞的基因表达谱（转录组）。一些学者指出，绘制的是小鼠的内皮细胞图谱，但小鼠不是人类疾病的完美模型，这是事实。但作者也指出，为了能够开发新药，我们仍然需要动物模型来预测药物对人类的药效。

随着人口老龄化的加剧，老年人的衰弱（frailty）愈发引人关注。衰弱被认为是一种重要的老年综合征，往往是一系列慢性疾病、一次急性事件或严重疾病的后果。不过，近期的一项研究表明，坚持地中海饮食能够改变人类的肠道微生物组，并改善老年人的衰弱状态。地中海饮食是以蔬菜、水果、鱼类、豆类和橄榄油为主的饮食风格。以往的研究发现，地中海饮食能够降低某些疾病的风险，增加抗氧化活性，并带来了健康的微生物组。由于老年人的饮食常常受到限制，这伴随着微生物组的多样性偏低。于是，爱尔兰考克大学的研究人员想了解坚持地中海饮食对老年人是否有益。他们从NU-AGE试验中选取了600多名年龄介于65-79岁的个体，分析了这些老年人采用日常饮食或地中海饮食一年前后的肠道微生物组。NU-AGE试验旨在研究定制的地中海饮食对五个不同国家的老年人的影响。正如他们在《Gut》杂志上报道的那样，研究人员发现，坚持地中海饮食让人们的微生物组发生了变化。“我们发现，地中海饮食能够调节肠道微生物群的特定成分，这些成分可降低虚弱的风险，改善认知功能，并减少炎症状态，”作者在文中写道。研究人员此次分析了612名参与者的肠道微生物组，其中289名参与者采用正常饮食，而323名参与者坚持地中海饮食。他们在开始时和一年后收集参与者的粪便样本，并开展16S rRNA基因测序分析。他们发现，坚持地中海饮食有望阻止与衰老相关的肠道微生物多样性丧失。随着地中海饮食的坚持，44种细菌增加，包括抗炎细菌Faecalibacterium prausnitzii，同时45种细菌减少，包括瘤胃球菌Ruminococcus torque。研究人员指出，瘤胃球菌与II型糖尿病、结直肠癌和炎症性肠病等疾病有关。研究人员还根据试验开始时是否衰弱对队列人群进行了划分，该队列包含了五个国家（法国、意大利、荷兰、波兰和英国）的参与者。通过手握强度、记忆力测试和炎症标志物来衡量后，他们发现地中海饮食与老年人虚弱和炎症的减少相关。他们将其中一些影响追溯到特定的微生物代谢物。坚持地中海饮食后，那些产生有益的短链脂肪酸的细菌数量增加，而产生某些胆汁酸的细菌数量减少，后者与结直肠癌、胰岛素抵抗等疾病存在关联。他们进一步指出，这些结果与参与者的年龄或BMI无关。研究人员指出，调节饮食可能会影响肠道微生物组，促进更健康的衰老状态，不过，“饮食、微生物组和宿主健康之间的相互关系仍然很复杂”。

不到十年时间，CRISPR-Cas9已被世界各地用于实验动物和细胞研究，还已经在临床试验中用于治疗患者。虽然大家已经了解并接受了它的脱靶编辑等限制，但研究人员一直在努力通过改善该方法，希望将不良影响最小化。然而最近，一组研究人员发现除了现有的问题外，CRISPR还在对小鼠进行基因插入时出现大量不必要的重复。令科学家们担心的是，使用标准PCR分析无法检测到插入片段。这一研究结果于上周（2月12日）发表在Science Advances杂志上。诺丁汉大学的分子生物学家Ed Bolt（未参与该项研究）表示：“ [本文]是关于基于CRISPR-Cas9的基因编辑在[敲入]编辑方面的另一个警示性故事。”这项研究始于德国明斯特大学的免疫学研究员Johannes Roth及其同事在研究基因工程小鼠免疫细胞中S100A8基因（编码钙结合蛋白）的功能时，发现该基因未在小鼠中表达。为了设计这种有条件的基因敲除技术，该团队采用了流行的方法。这需要用构建体替换原始基因，在该构建体中，S100A8的侧翼是指导特定酶切除该基因的特定序列。一旦这些小鼠与仅在靶标组织中表达酶的其他转基因动物杂交，将导致基因在特定组织中的敲除。研究人员想知道为什么将这次敲入整合效率这么低，所以他们将其中一只与野生型动物杂交，分析得到的后代。这次，他们结合使用了标准PCR，基因测序和定量PCR。这种更全面的方法表明，总体而言，七只小鼠确实具有正确的插入。研究人员更加惊讶的是，其余的动物最多插入三个重复的构建体。这使他们怀疑，这种复制在亲本小鼠及其后代中可能很普遍，而通常用于分析此类构建体的标准PCR形式却忽略了它们。然后，研究小组检查了从与转基因动物杂交的野生型小鼠中繁殖的小鼠基因组，在转基因动物中有条件地敲除了另一个基因IL4。在这里，他们使用了一种特殊的PCR形式，通过精心设计的引物特别适合扩增重复序列。值得注意的是，他们发现近50只动物中有30只具有插入的多个拷贝构建片段，而不仅仅是一个。相比之下，当他们使用标准PCR重复进行分析时，他们只在五只动物中发现了，这证实了标准PCR不能捕获重复序列的想法。 “常规PCR方法无法识别它们，” Skryabin解释说。Southern blot杂交技术非常适合定量分析特定DNA序列的拷贝数，能够确认亲本小鼠及其后代的重复。研究人员在具有不同片段插入的十组小鼠中的九组中发现了重复。在来自野生型和转基因动物杂交的近150个后代中，有57％拥有多个副本。Skryabin和他的同事Timofey Rozhdestvensky（转基因小鼠专家）指出，如果不使用适用于检测此类重复的技术，研究人员可能无法意识到模型生物基因组中会隐藏不需要的突变。对于产生条件基因敲除小鼠模型的研究人员而言，重复实验可能导致蛋白质在所有组织中被有效敲除或产生其他不良影响，从而损害基因的功能研究。Skryabin和Rozhdestvensky说，他们的发现可能与从植物到人类细胞的整个生命王国的基因编辑有关。他们表示，重复可能以某种方式导致危险的移码突变，导致蛋白质变形或“在人类基因治疗方法中造成严重的不良影响”。作者建议研究人员在使用CRISPR进行敲入时，利用特殊形式的PCR分析，Southern印迹法或能够分析重复序列的全基因组测序新方法进行分析，了解是否正确编辑了基因组。英国Sanger研究所的基因组工程师Katharina Boroviak(未参与这项新研究)对此发现并不感到惊讶。在生成转基因小鼠模型的过程中，她也观察到了插入序列的重复。她补充说，该领域最有经验的研究人员可能已经意识到了这个问题。她认为，研究人员在进行DNA插入时所使用的技术各不相同，因此需要使用不同的分析方法来确保正确进行编辑。例如，在她的实验室中，“我们通常倾向于进行定量PCR和一整套的PCR，以确保我们能够选出正确的小鼠，而不是仅仅依靠一种PCR模式。”Boroviak说：“ 这篇论文使得尚未真正考虑过这个的较小型实验室意识到了这一点。” “每个人都在谈论CRISPR的卓越性和出色性，而且如此简单。但是，如果您开始研究细节。 。 。就会发现实际出了什么问题以及实际出错的频率，这比想像的要多。对于Bolt而言，这些发现强调了更好地了解DNA修复过程的必要性。他说，虽然表面上CRISPR-Cas9是一种简单的基因组编辑工具，但它依赖于DNA修复工作，这一过程“极其复杂”。当Cas9酶切断细胞的基因组时，它会激活基因修复机制。例如，在插入的情况下，激活了同源性指导的修复过程，由此细胞使用DNA模板填充Cas9酶形成的缺口，形成插入。专门研究基因组不稳定的Bolt说，研究人员对这一过程的工作原理并没有很好的理解，如果研究人员想找到避免该问题并提高CRISPR-Cas9的编辑准确性的方法，那么理解工作原理将是至关重要的，这正是Rozhdestvensky和Skryabin正在努力的事情。“我们需要明确的是，CRISPR-Cas9是一种用于基因删除和理解生物学的强大方法，”“但是我们距离了解如何使用CRISPR-Cas9插入DNA进行敲入还相距甚远。”

尽管我们中的大多数人都能够在一周后从流感中恢复过来，但它也可以是一种非常严重的疾病，甚至在少数病例中致命，医生们找不到原因来预计这种结局。而且此次新冠病毒也给我们带来了不少伤害，还有此前的1918年西班牙流感，超过50000000人死亡，或2002年爆发的严重急性呼吸综合征（SARS），受到各国政府和全世界广大民众的关心。世界卫生组织估计，流感每年在世界范围内导致大约3百万到5百万例严重的疾病，每年大约有250,000至500,000人死亡。肺炎是导致全球儿童死亡的主要原因，导致15%的5岁以下儿童死亡。科学家们希望尽快找到对抗这类疾病的方法，来自新加坡南洋理工大学的科学家，开发出一种抗体，可增加流感和肺炎患者的存活机会。 这种抗体在实验室测试中被证明很有效，目前正在进行实验用于人类。科学家们还利用新的抗体来开发诊断试剂，可以帮助医生准确地跟踪流感和肺炎患者的恢复进展。 这种新抗体目前正在申请专利，引起了全球范围内很大的兴趣。两个生物技术跨国企业——英国Abcam和美国的Adipogen，赢得了该抗体的许可权。两跨国企业将生产抗体出售给全球从事疫苗研究和药物开发的组织。这一结果发表在Cell Reports杂志是。 这种新抗体是由新加坡南洋理工大学副教授Andrew Tan开发，他带领新加坡的一个跨学科科学家小组。Andrew Tan 说：“虽然开发可用于人类患者治疗的抗体，需要八年的时间，我们目前正在开发一种诊断试剂，应该在三年左右的时间内就能商业化，”。 “这种试剂将帮助医生诊断肺炎的严重程度和制定治疗策略。这种试剂通过检测一种叫做ANGPTL4的特殊蛋白的浓度，这种蛋白存在于取自上呼吸道感染患者的样本中。” 新的抗体如何起作用新抗体通过阻断ANGPTL4而发挥作用，这种蛋白以高浓度存在于肺炎患者的组织样本中。 Andrew Tan 教授说：“当我们开发的抗体给予肺炎和流感小鼠（它们有很高浓度的ANGPTL4）后，这些小鼠比其他没有接受抗体的小鼠恢复速度更快。” “我们知道，ANGPTL4通常有助于调节血管泄漏。但我们首次表明，通过阻断这种蛋白，我们可以控制炎症的自然反应，反过来这又减少炎症对肺部的损害。” Andrew Tan 教授解释说：“ANGPTL4的浓度与患者有多少炎症相互关联，利用我们的诊断试剂盒，医生将能够确定一种特定的治疗方案对患者是否有用。通过观察ANGPTL4浓度降低与否，我们能够做到这一点。” 文章的作者之一、南洋理工大学医学院副教授Vincent Chow说：“这项研究揭示了靶定ANGPTL4在肺炎诊断和治疗中的潜在价值，值得在肺炎患者中进一步进行临床调查。” 肺部感染过程中会发生什么当病人患有肺部感染，如流感、SARS，炎症过程开始，作为身体自然防御的一部分。在这个阶段炎症是有益的，因为有研究证明这有助于除去引发感染的病菌（有害细菌，病毒或寄生虫）。 然而在许多情况下，当有害的病原体从身体去除之后，炎症仍然继续。持续的炎症导致肺部积液和内出血，而病人则需要更长的时间来恢复。在严重的禽流感和SARS感染中，过度的炎症可引起更多的死亡。 论文第一作者、南洋理工大学研究人员Li Liang说，他们证明，ANGPTL4可引起肺血管更加有漏洞，这使得更多的白血细胞和其他抗体能够进入肺部来抵抗感染。通过阻断ANGPTL4，血管的泄漏减少，从而减少炎症过程。

加州大学洛杉矶分校的研究人员首次开发出了一种新技术，能帮助癌症科学家分析在实验室生长的肿瘤中的数百万个不同细胞的个体行为，这一突破可能会导致新的个性化癌症治疗。这项发表在Nature Methods杂志上的研究为突变的癌细胞如何在“模仿正常情况下健康细胞表达的生长信号”提供了新的见解。文章通讯作者，加州大学洛杉矶分校癌症研究所Chris Tape博士说：“我们的新技术使我们能够同时测量癌细胞，健康细胞和来自微小肿瘤的免疫细胞的行为。”“这项新技术揭示了癌细胞突变如何模仿了健康组织微环境中细胞一般提供的生长信号。”“在健康的组织中，来自环境的信号受到严格控制，因此组织不会生长得太快。不幸的是，在癌症中，模仿微环境信号的突变会不断打开，从而使癌症得以不受控制地生长。”称为“类器官”的微型肿瘤模型与传统研究技术相比，能包含许多不同的细胞，并且更准确地代表患者的癌症，这意味着可以比以往更详细地研究癌症。但是，到目前为止，大多数用于研究微型肿瘤的方法都需要研磨所有细胞，并将其作为混合物进行分析。这限制了科学家对单个细胞的行为或肿瘤与其他已知影响癌症结果的健康和免疫细胞如何相互作用的评估。为了克服这个问题，UCL癌症研究所的研究人员开发了一种新的质谱分析平台，用于测量来自肠癌微型肿瘤的数百万个单细胞中的通讯信号。具体来说，这种新技术可制备用于在质谱仪上分析的细胞。在亚细胞水平上，重金属标签抗体与单个蛋白质（称为PTM）连接：这些PTM存在于所有不同的细胞类型（干细胞，免疫细胞等）中。每种重金属的不同重量使质谱仪能够区分不同的蛋白质，并分析它们在不同细胞类型之内，以及之间的行为和信号传导活性。在这个过程中，通过对40多种类型的PTM进行了标记，研究人员能够建立详细的“回路”，描述癌细胞的工作方式。这一技术突破意味着，科学家们首次可以使用小型肿瘤模型研究癌细胞如何与任何类型的细胞相互作用了。Tape博士说：“通过了解小型肿瘤如何在单细胞水平上发挥作用，这项新技术将使研究人员能够确定治疗个体癌症的新方法。”“未来，我们将能够在微型肿瘤上测试药物，从而了解应该如何治疗患者的个体肿瘤。“与旧方法不同，我们的新方法还可以用于研究免疫疗法，而不仅仅是化学疗法，因为它可以一次测量许多不同的细胞类型。旧方法实际上一次只能观察一种细胞类型。”

子宫内膜癌（endometrial cancer）是最常见的女性生殖系统肿瘤之一，每年有接近20万的新发病例。在我国，子宫内膜癌的发病率呈现逐年升高的趋势，目前仅次于宫颈癌，居女性生殖系统恶性肿瘤的第二位。近日，纽约大学格罗斯曼医学院等十几个机构的研究人员对子宫内膜癌开展了迄今最全面的分子研究，确定了关键基因和蛋白质对疾病的贡献。这项成果于2月13日在线发表于《Cell》杂志上，表明每位患者的治疗方法应量身定制，并提出未来药物设计的潜在靶点。研究人员认为，癌细胞中的蛋白质水平是那些影响子宫内膜癌风险的突变的功能结果。为此，他们不仅开展了基因组测序和RNA测序，还花费大量时间开展蛋白质组学分析。这项研究比较了95个子宫肿瘤和49个正常子宫样本的蛋白质水平。文章共同通讯作者、纽约大学医学院的David Feny?教授表示：“蛋白质组学研究虽然耗时且昂贵，但揭示了单凭遗传学研究无法发现的癌症风险。蛋白质组学分析鉴定出特定肿瘤中最活跃的蛋白质，有望帮助人们设计出对肿瘤最有效的治疗方法。”这项新工作是建立在“癌症基因组图谱分析（The Cancer Genome Atlas）”基础之上的。与TCGA的策略一致，它并不是研究分子生物学的单个方面，而是研究与一组特定癌细胞相关的所有分子，从DNA到RNA再到蛋白质。此外，他们还分析了蛋白质的翻译后修饰，这些修饰决定了蛋白质何时 “打开或关闭”。纽约大学朗格尼医学中心的团队在这项研究中发挥了重要作用。他们发现了一种新方法，可将高度侵袭性的子宫内膜癌与看起来相似的低侵袭性癌症区分开。研究人员表示，将这两种癌症亚型区分开，可帮助临床医生制定更好的治疗策略，并在癌症早期实现这一点。子宫内膜癌的第一种亚型，即子宫内膜样亚型，通常在疾病早期发现，约占子宫内膜癌所有病例的85%。第二种亚型，即浆液性腺癌，则凶险得多，通常造成更多患者死亡。让人更加头疼的是，子宫内膜样亚型组织内也有一个具侵袭性的肿瘤亚群，其分子标志物与浆液亚型更为相似。朗格尼医学中心的主要工作是将这两者区分开。他们发现，在更具侵袭性的子宫内膜样肿瘤和浆液性肿瘤中，一部分蛋白质被磷酸化，但观察侵袭性低的子宫内膜样肿瘤，却没有发现这一现象。此外，他们还发现，其中的一些高活性蛋白可被美国FDA批准的药物靶向。此外，之前的研究表明，某些患者的子宫内膜样肿瘤虽然侵袭性较低，但会产生遗传变异，导致β-catenin蛋白的过度产生，从而导致预后不良。研究人员发现，高水平的β-catenin与Wnt信号通路的活性增强有关，可刺激异常细胞生长。文章第一作者、纽约大学格罗斯曼医学院的Emily Kawaler表示：“多年来，科学家一直使用基因组学，这是一种高效但相对基本的癌症研究方法。如果我们增加额外的手段，如蛋白质、RNA以及蛋白质相互作用，那么我们就可以进一步了解癌症的运作方式

在家隔离若干天，虽然厨艺是提升了，可是体重也在同步提升。于是，减肥又成了全民话题。多年来，日行一万步已成为许多人的标配。每天不走一万步都不好意思打开微信运动。不过，美国的一项最新研究表明，即使每天走一万步以上，似乎也不能阻止体重的增加。杨百翰大学（Brigham Young University）运动科学系和营养学系的研究人员邀请120名大学新生参与了计步实验。参与者分为三组，每周六天，每天分别行走10,000步、12,500步或15,000步，持续24周，而研究人员则跟踪他们的热量摄入和体重。这项研究的目的是评估如果逐步超过建议的日行一万步（以25%的增量）是否能够最大程度地减少大学新生的体重和脂肪增长。它的结果发表在《Journal of Obesity》杂志上，不过可能会令你失望。研究人员发现，即使这些大学生每日行走15,000步，她们的体重仍然在增加。在研究期间，参与研究的大学生平均增加了1.5 kg。根据之前的研究，大学新生在第一学年体重通常增加1-4 kg。总共有120名女生参与了这项研究，每组40人。文章通讯作者、杨百翰大学的运动科学系教授Bruce Bailey表示：“单靠锻炼，并不是最有效的减肥方法。记录步数，这可能有助于你增加体育锻炼。不过我们的研究表明，这并不能保持体重或防止体重增加。”研究对象在为期六周的研究窗口内每天24小时佩戴计步器。在研究开始前，她们每天大约走9600步。到研究结束时，10,000步组的参与者平均每天行走11,066步，12,500步组的参与者平均每天行走13,638步，而15,000步组的参与者平均每天行走14,557步。作者表示，尽管体重不受步数增加的影响，但这对体育锻炼有积极影响，“可能还具有其他情感和健康益处”。研究人员惊喜地发现，对于12,500步组和15,000步组，大学生们的久坐时间都大大减少了。对于15,000步组，每天的久坐时间减少了77分钟。“行走步数建议的最大好处是让人们摆脱久坐的生活方式，”Bailey说。“即使它本身不能阻止体重增加，但是多走走始终是有好处的。”下一步，他们打算研究运动强度或饮食干预是否能防止大学新生的体重增加

随着全球人口老龄化，痴呆症已经是一个严重的问题。据世卫组织统计，每年有近1000万人患痴呆症。了解哪些个体的痴呆症风险较高，这一点至关重要，有助于人们采取预防措施。近日一项发表在《eLife》上的研究表明，个子较高的男性在年老时罹患痴呆症的风险较低。先前的研究表明，身高可能是痴呆症的风险因素，但是许多研究都没有考虑到可能与身高和痴呆症相关的遗传、环境及其他早期生活因素。于是，丹麦的研究人员希望探索两者的关联以及智力水平、教育程度、早期生活环境和家庭因素的影响。通讯作者、哥本哈根大学的助理教授Terese Sara H?j J?rgensen表示：“我们想了解年轻人的身高是否与痴呆症的诊断有关，同时探讨兄弟俩的智力测验分数、教育水平和潜在的环境和遗传因素是否能够解释这种关系。”J?rgensen及其同事分析了1939年至1959年之间出生的666,333名丹麦男性的数据，包括70,608名兄弟和7,388名双胞胎。他们发现，总共有10,599名男性在年老时患上痴呆症。他们调整分析后表明，对于平均身高以上的男性，身高每增加6 cm，患痴呆症的风险降低10%。当研究团队考虑到智力或教育的潜在作用时，身高与痴呆症风险之间的关联仅仅略微降低。研究人员发现，在他们研究身高不同的兄弟时，身高和痴呆症风险之间的关联同样存在，这表明遗传和家庭因素本身并不能解释为什么矮个子的男性患痴呆症的风险更大。当他们研究双胞胎的数据时也是如此，不过该组的结果尚不确定。资深作者、哥本哈根大学的教授Merete Osler解释说：“我们研究的主要优势在于，它针对教育和智力在年轻男性痴呆症风险中的潜在作用进行了调整。教育和智力这两个因素有可能帮助人们建立认知储备，使得这一群体不容易患上痴呆症。” 所谓“认知储备”，指的是大脑即兴发挥并解决日常生活中问题的能力。Osler表示：“总的来说，我们的结果表明，年轻男性的身高较高与年老后的痴呆症风险较低存在关联，即使我们对教育程度和智力水平进行调整，这种关联仍然存在。关于兄弟的分析证实了这一点，表明这种关联可能源于早期环境暴露，而与家庭因素无关。”她补充说，这项研究的一个限制在于尚不确定这些结论是否可以推广到女性。之前也有一些研究是分析身高与痴呆症的关系是否存在性别差异，但大多没有定论

科学家们发现了数百种异常大的，能杀死细菌的病毒，它们通常具有与生物体相关的功能，从而模糊了生物体与病毒之间的界线。加州大学伯克利分校的研究人员通过搜寻庞大的DNA数据库，发现了这些巨大的噬菌体，这些数据库是从近30种不同的地球环境中产生的，这些DNA来自从早产儿和孕妇的肠道到藏族温泉，海洋，湖泊和深层地下等多个地方。研究人员总共确定了351种不同的巨大噬菌体，它们的基因组比捕食单细胞细菌的病毒的平均基因组大四倍或更多倍。其中有迄今为止最大的噬菌体：其基因组长735,000个碱基对，比平均噬菌体大近15倍。这个最大的已知噬菌体基因组比许多细菌的基因组大得多。这些发现公布在Nature杂志上。文章通讯作者，加州大学伯克利分校Jill Banfield说：“我们正在探索地球的微生物群，有时会出现意想不到的事情。这些细菌病毒是生物学，复制实体的一部分，对此我们知道的很少。”具有讽刺意味的是，在这些巨大的噬菌体所环绕的DNA中，是细菌用来对抗病毒的CRISPR系统的一部分。一旦这些噬菌体将其DNA注入细菌中，病毒CRISPR系统就会增强宿主细菌的CRISPR系统，可能主要针对其他病毒。“这些噬菌体如何重新利用我们认为是细菌或古细菌的系统，使其自身从这些竞争中收益，促进这些病毒之间的战斗，这令人着迷。”新的Cas蛋白一种巨大的噬菌体还能够制造类似于Cas9的蛋白质，该蛋白质是革命性工具CRISPR-Cas9的组成部分，研究小组将这种微小的蛋白质称为Cas?，因为希腊字母?通常被用来表示噬菌体。Sachdeva说：“在这些巨大的噬菌体中，寻找基因组工程新工具的潜力很大。” “我们发现的许多基因都是未知的，它们没有假定的功能，可能是工业，医学或农业应用中新蛋白质的来源。”除了为噬菌体和细菌之间的持续战争提供新的见解之外，新发现还对人类疾病产生影响。通常，病毒在细胞之间携带基因，包括赋予抗生素抗性的基因。而且由于噬菌体会在细菌和古生菌生活的任何地方（包括人类肠道微生物组）发生，因此它们可以将破坏性基因带入定居人类的细菌中。“某些疾病是由噬菌体间接引起的，因为噬菌体会绕过与发病机理和抗生素抗性有关的基因。基因组越大，围绕这些基因的移动能力就越大，并且能够将不良基因传递给人类微生物群中细菌的可能性就越高。”

如果说冠状病毒也只是流行感冒，那么为何普通感冒会发展成现如今的致命疾病呢？一项研究发现，一种蛋白质在从季节性咳嗽到诸如甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）感染和囊性纤维化等更严重的肺部疾病中发挥重要的作用。这一研究发现增进了我们对于这一系列疾病的了解，有可能为最终能能预防诸如MRSA等感染指明了道路。这一发现公布在Nature杂志上。 这一关键蛋白叫做MUC5B。其与MUC5AC是两种具有相似分子结构的糖蛋白，它们存在于通常覆盖在鼻和肺中气道表面上的粘液中。科罗拉多大学医学院副教授及研究员Chris Evans 博士说：“我们过去知道这两种蛋白与机体生成过多粘膜的疾病有关，如囊性纤维化、哮喘、肺纤维化和慢性梗阻性肺疾病（COPD）等。我们还知道许多的哮喘或COPD患者相比健康个体肺脏中的MUC5B要少95%，因此我们想看看这两种蛋白其中是否有一个是慢性肺病的坏作用因子。”研究人员将缺失MUC5B或MUC5AC蛋白的小鼠进行了比较。结果表明，那些缺失MUC5B的小鼠生病了，缺失MUC5AC的却情况良好。研究论文还指出，缺失Muc5b的小鼠免疫系统随着时间的推移而出现功能故障。这使得小鼠更容易受到MRSA“超级病菌”等的感染。MRSA“超级病菌”是医院和社区，尤其是那些免疫系统受损的患者，如癌症患者的主要感染源。Evans说：“这一研究发现对于流鼻涕的人会产生有趣的影响。除掉他的粘液或许会让他感觉更舒服，并且可能帮助到慢性肺疾病患者。但如果你过于有效地阻断它，从长远来看实际可能是有害的。如果一种治疗除去了MUC5B，它有可能使得人们更容易遭受其他的感染。”检测的这些蛋白质还有一个奇特之处：就是它们编码于高度可变的人类基因组部分。20%的人群携带着一种DNA突变，可使得他们比正常人多生成30倍的MUC5B。Evans说，还需要更多的研究来了解具有这种突变的人们对于包括MRSA在内的感染易感性是增高或是减少。目前也还不清楚在分子水平上发生了什么，使得MUC5B能够帮助控制某些感染。“了解到MUC5B的重要作用，现在使得我们将焦点放在了蛋白质的运作机制上，并且我们希望能找到一些方法帮助罹患这些疾病的患者，”Evans说。